华氏巨球蛋白血症诊治新进展
华氏巨球蛋白血症 病情说明指导书
华氏巨球蛋白血症病情说明指导书一、华氏巨球蛋白血症概述华氏巨球蛋白血症（waldenström's macroglobulinemia，WM）是一种惰性 B 细胞淋巴瘤，属非霍奇金性淋巴瘤范畴，表现为大量浆细胞样淋巴细胞聚集，并分泌克隆性免疫球蛋白 M（IgM），常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏。
本病多见于老年人，患者可有乏力、盗汗、消瘦、紫癜、淋巴结肿大、肝脾肿大等全身多系统表现。
本病的病因与发生机制尚不完全清楚，可能与遗传因素改变导致 B 淋巴细胞增殖失控有关。
针对华氏巨球蛋白血症常采取以化疗结合免疫调节疗法为主的治疗方案，辅以对症治疗和抗感染治疗。
英文名称：waldenström's macroglobulinemia，WM其它名称：Waldenstrom 病，巨球蛋白血症相关中医疾病：暂无资料。
ICD 疾病编码：暂无编码。
疾病分类：暂无资料。
是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。
遗传性：可能与遗传有关发病部位：全身,血液组织,淋巴组织常见症状：乏力、消瘦、发热、皮肤黏膜出血主要病因：具体病因及发病机制尚不完全清楚，可能与染色体突变、基因突变等因素导致 B 淋巴细胞增殖失控有关检查项目：体格检查、血常规、血沉检查、凝血四项、外周血涂片、血清免疫球蛋白测定、血清 M 蛋白测定、血清黏度、电子计算机断层扫描（CT）、骨髓活检、骨髓细胞免疫分型检测、骨髓细胞遗传学及基因分析重要提醒：注意监测心率、血压、体温等生命体征和一般情况，出现意识丧失、呼吸困难等情况请及时送医就诊。
临床分类：暂无资料。
二、华氏巨球蛋白血症的发病特点三、华氏巨球蛋白血症的病因病因总述：华氏巨球蛋白血症的发病可能于遗传因素有关，致使骨髓中淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞大量聚集，并分泌单克隆 IgM，血浆 IgM 水平异常增高，引发全身多系统受损。
MYD88 L265P基因突变在华氏巨球蛋白血症中的意义研究进展
ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＭＹＤ８８Ｌ２６５ＰｍｕｔａｔｉｏｎｉｎＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ
ＣＨＵＷｅｎｈｕｉ，ＹＵＷｅｎｚｈｅｎｇ （ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＢｉｎｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
安 徽 医 药 ＡｎｈｕｉＭｅｄｉｃａｌａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ ２０１８Ｍａｙ，２２（５）
·８０３·
ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐ基因突变在华氏巨球蛋白血症中的意义研究进展
初文慧，于文征 （滨州医学院附属医院血液内科，山东 滨州 ２５６６０３）
摘要：ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐ基因突变是指染色体 ３ｐ２２．２上的单个核苷酸的改变，该突变可以导致 ＮＦκＢ信号传导通路的异常活化， 从而促进细胞恶性增殖。全基因组测序技术已经证实该突变广泛存在于华氏巨球蛋白血症（ＷＭ）中，对 ＷＭ的诊断、鉴别诊 断、预后判断及治疗方面均有重要意义。酪氨酸激酶（ＢＴＫ）抑制剂依鲁替尼的出现为 ＷＭ的靶向治疗提供了选择。 关键词：华氏巨球蛋白血症；淋巴浆细胞淋巴瘤；ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐ；依鲁替尼 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－６４６９．２０１８．０５．００３
通信作者：于文征，女，主任医师，硕士生导师，研究方向：淋巴瘤， Ｅｍａｉｌ：ｂｚｙｗｚ２００９＠１６３．ｃｏｍ
介素１受体 （ＩＬ１Ｒ）胞 内 区 有 高 度 的 同 源 性，故 称 为 Ｔｏｌｌ／ＩＬ１Ｒ同源结构域（ＴＩＲ），依赖 ＴＩＲ结构域 的嗜同性作用与下游衔接蛋白的 ＴＩＲ域相结合，进 行信号的传导［４］。ＭＹＤ８８最初发现于分化的髓样 细胞中，由 ２９６个氨基酸残基组成，具有 ２个特殊的 结构域，Ｃ端为 ＴＩＲ结构域，可以与 ＴＬＲ和 ＩＬ１Ｒ的 ＴＩＲ域相结合，Ｎ端 为 死 亡 结 构 域 （ＤＤ），可 以 招 募 并活化 ＩＬ１Ｒ相关蛋白激酶（ＩＲＡＫ）等具有死亡结 构域的信号分子，介导信号传导［４］。
《华氏巨球蛋白血症》课件
并发症控制
积极预防和治疗并发症，如感染、贫血和出血等。
社会支持与教育普及
社会支持
建立患者互助组织和提供心理支持，帮助患者树立信心和积极配合治疗。
教育普及
开展健康教育活动，提高公众对华氏巨球蛋白血症的认知和预防意识。
05
华氏巨球蛋白血症研究 进展
新药研发与临床试验
新药研发
针对华氏巨球蛋白血症的特异性靶点， 全球各大制药公司及生物技术公司正在 积极开展新药的研发工作。其中，一些 创新药物已经进入临床试验阶段，旨在 为患者提供更有效、更安全的治疗选择 。
转化医学
转化医学旨在将基础研究成果转化为 临床应用。在华氏巨球蛋白血症领域 ，转化医学研究有助于将实验室发现 转化为实际治疗方法，促流
国际合作
全球范围内，学术机构、研究团队和制药企业之间的合作日益加强，共同致力于华氏巨球蛋白血症的研究和治疗 进展。这种国际合作有助于整合资源、共享研究成果，加速华氏巨球蛋白血症领域的突破性进展。
指标，如血红蛋白、血小板等。
预防感染
02
保持室内空气流通，避免接触感染源，注意个人卫生，以降低
感染的风险。
适量运动
03
在医生的指导下进行适量的运动，如散步、太极等，以增强体
质和免疫力。
饮食调理
均衡营养
保证摄入足够的蛋白质、脂肪、碳水化合物、维 生素和矿物质，以满足身体的需求。
控制盐分摄入
减少盐分的摄入，以降低高血压和水肿的风险。
病因与发病机制
病因
目前尚不完全清楚，可能与遗传、环境等多种因素有关。
发病机制
体内淋巴细胞异常增殖，导致巨球蛋白分泌增多，进而引起 一系列病理生理改变。
临床表现与诊断标准
淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)
∙标准与讨论∙淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组、中国抗淋巴瘤联盟DOI ：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.09.001基金项目：国家科技支撑计划（2014BAI09B12）通信作者：邱录贵，中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院，Email ：qiulg@ ；周道斌，中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院，Email ：zhoudb@The consensus of the diagnosis and treatment of lymphoplasmacytic lymphoma/Walderström mac-roglobulinemia in China （2016version ）Hematol-ogy Oncology Committee of China Anti-Cancer Association;Leukemia &Lymphoma Group Society of Hematology at Chinese Medical Association;Union for China Lymphoma InvestigatorsCorresponding author:Qiu Lugui,Institute of Hematology and Blood Disease Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Tianjin 300020,China.Email:qiulg@;Zhou Daobin,Department of Hematology,Peking Union Medical College Hospital,Beijing 100730,China.Email:zhoudb@ 淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macro-globulinemia ，LPL/WM ）是一种少见的惰性成熟B 细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。
华氏巨球蛋白血症淋巴浆细胞淋巴瘤临床分析
华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤临床分析朱秋萍林婷打郑智茵葛杭萍2(1.浙江中医药大学，浙江杭州310053；2.浙江中医药大学附属第一医院，浙江杭州310006)【摘要】目的观察华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤(WM/LPL)的临床特征、治疗和预后%方法选择2011年9月-2019年12月浙江省中医大学附属第一医的WM/LPL患者25例，总其临床表现、实验室查、治疗方案和预后%结果25例中22例(88%)分泌单克隆IgM；20例行流式免疫学，17例(85%)免疫分型为CD19(+)、CD20(+)、CD5(-)、CD10(-)、CD23(-)；18例行MYD88L265P基因检测,13例(72.2%)阳性％新药方案化疗15例，总有效率86.7%,传统疗8例，总有效率37.5%，另2例于院外治疗，未随访；23例中位无进展生存期为27个月％结论WM/LPL临床表现无特异性，新药化疗方案可提高其治疗的总有效率％【关键词】华氏巨球蛋白血症；淋巴浆细胞淋巴瘤；MYD88L265P基因；单克隆IgM；免疫分型；化疗方案华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤(WM/ LPL)是临床罕见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，可见小B淋巴细胞、淋巴浆细胞和浆细胞浸润骨髓和其他器官，多见于老年男性，发病年龄63-73岁，男女比例2:1叫90%~95%的LPL为WM,即浆细胞样淋巴细胞侵犯骨髓并伴有血清单克隆IgM F2H%临床表现多样，以“贫血相关症状、高黏滞血症、肝脾淋巴结肿大”较为常见％近年来，国外虽有相关研究,但国内鲜有报道％为进一步提高对WM/LPL的认识，现对本院收治的25例WM/LPL患者的临床特征、治疗及预后进行探讨％1临床资料选择2011年9月-2019年12月本院收治的25例WM/LPL患者。
诊断参照《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》冈的评价标准：(1)血清中检测到单克隆的IgM(不计数量)％(2)骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯(不计数量)％(3)免疫表型:CD19(+)、CD20(+)、sIgM(+)、CD22(+)、CD25(+)、CD27(+)、FMC7(+)、CD5(+/-)、CD10(-)、CD23(-)、CD103(-)%10%~20%的患者可部分表达CD5、CD10或CD23,此时不能仅凭免疫表型排除WM%(4)除外其他已知类型的淋巴瘤%本组25例中，男19例，女6例，中位年龄62岁。
华氏巨球蛋白血症进展(全文)
华氏巨球蛋白血症进展（全文）2021 EHA 关于华氏巨球蛋白血症的两篇poster，均1989-2018年30年间荷兰淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）患者治疗和生存结局的相关研究。
EHA EP796研究背景LPL/WM是一种罕见的淋巴组织的恶性肿瘤。
尽管在过去的几十年中，在治疗方面取得了一些进展，但这些进展对患者生存的影响尚不清楚。
目前也缺乏LPL/WM基于人群的相关研究。
本研究旨在评估荷兰30年期间LPL/WM患者的一线治疗情况以及相对生存率的变化趋势。
研究方法研究入组了1989-2018年间确诊的，并在2020年接受了生存率随访的所有LPL/WM患者，数据来源于荷兰癌症登记处（NCR）。
主要治疗方案的相关数据，即未接受抗肿瘤治疗（即观察与等待）和接受抗肿瘤治疗（例如化疗）情况也源自荷兰癌症登记处。
利妥昔单抗相关的使用信息仅限于2007年以后确诊的患者。
研究将患者分为4个时期（1989-1995年、1996-2002年、2003-2010年和2011-2018年）和3个年龄组（<65岁、66-75岁和>75岁）。
对有症状患者的抗肿瘤治疗方案进行了汇总，并按诊断年份、三个年龄组和IPSS 风险组进行分层。
计算相对生存率（RS）以估算疾病特异性生存率。
研究结果本研究共纳入6232例LPL/WM患者（中位年龄70岁；61%为男性）。
由于观察与等待的治疗策略更广泛应用，确诊时使用抗肿瘤药物治疗比例逐渐减少。
2011-2018年间，三个年龄组接受一线抗肿瘤治疗的患者比例分别为41%、38%和40%。
2007年以后的数据显示，随着免疫化疗比例的增加，单独使用化疗的患者比例逐渐减少。
2014-2018年期间诊断的患者中60%存在症状。
960名存在症状患者的主要治疗方案数据显示，DRC方案是所有年龄组中最常使用的治疗方案，它的使用率自2014年至2018年从14%增至39%。
2014年至2018年期间，R-CP方案或RCVP方案的使用率有所减少。
华氏巨球蛋白血症疗效评估标准
华氏巨球蛋白血症疗效评估标准华氏巨球蛋白血症疗效评估标准一、引言华氏巨球蛋白血症是一种罕见的遗传性疾病，患者通常会出现贫血、骨髓增生不良、脾大等症状。
目前，对于该病的治疗主要是通过干细胞移植、抗氧化剂和激素等药物治疗。
然而，当前对于华氏巨球蛋白血症疗效的评估标准还比较缺乏，本文将围绕华氏巨球蛋白血症的疗效评估标准展开讨论。
二、疗效评估标准的重要性1. 了解疗效，指导治疗：在治疗过程中，了解疗效可以帮助医生及时调整治疗方案，提高治疗效果。
2. 评估治疗效果：疗效评估标准可以帮助医生客观地评估治疗效果，提供参考依据。
3. 促进新疗法研究：疗效评估标准的建立可以为新疗法的研究提供指导，推动疾病治疗的进步。
三、目前的疗效评估标准存在的问题1. 缺乏统一标准：目前对于华氏巨球蛋白血症的疗效评估标准尚未统一，不同医院、不同研究机构采用的评估标准存在差异。
2. 评估指标不明确：目前的疗效评估标准中，评估指标缺乏具体的临床表现、实验室检查等项目，难以客观地评估治疗效果。
四、建立华氏巨球蛋白血症疗效评估标准的重要性1. 促进临床治疗：建立疗效评估标准可以帮助医生更好地了解患者的病情变化，指导临床治疗。
2. 统一治疗方案：建立统一的疗效评估标准可以帮助医生制定一致的治疗方案，提高治疗效果。
3. 促进疾病研究：建立疗效评估标准可以为相关疾病的研究提供指导，促进疾病治疗的进步。
五、建立华氏巨球蛋白血症疗效评估标准的建议1. 制定统一标准：相关医学机构和研究机构应该共同制定统一的疗效评估标准，包括临床表现、实验室检查等指标。
2. 建立多维度评估指标：疗效评估标准应该建立多维度的评估指标，包括患者的临床表现、病情变化、实验室检查等项目。
3. 定期评估：医生应该定期对患者的疗效进行评估，及时调整治疗方案，提高治疗效果。
六、结语通过建立统一的疗效评估标准，可以帮助医生更好地了解患者的病情变化，指导临床治疗，促进疾病的治疗和研究。
2020 ASH华氏巨球蛋白血症最新进展解读
2020 ASH华氏巨球蛋白血症最新进展解读各位同道，大家好，欢迎观看淋巴瘤微课。
我是来自天津医科大学总医院的付蓉医生。
今天与大家分享今年ASH会议上报告的，关于华氏巨球蛋白血症（WM）最新进展摘要。
摘要1141：高龄（≥75岁）华氏巨球蛋白血症患者的临床特征和治疗结局研究背景华氏巨球蛋白血症（WM）多发于老年人。
合并症和器官功能衰退导致的身体虚弱增加了老年WM患者疾病管理的难度。
年龄大于65岁是WM的不利预后因素之一，但目前缺乏针对年龄较大的WM患者的研究数据。
该研究评估了高龄（确诊时≥75岁）对WM患者临床特征和治疗结局的影响。
研究方法该研究纳入了梅奥诊所1996年1月至2018年12月评估的活动期WM患者，对比了≥75岁的患者和较年轻的患者（年龄<75岁）的临床特征和实验室指标，同时对患者中位随访时间和总生存（OS）进行了评估。
由于年龄较大是患者非相关原因死亡的混杂因素，因此该研究还评估了原因特异性生存（CSS）。
通过比较高龄患者OS和美国普通人群的OS，评估WM对生存的影响。
研究结果研究纳入了949例患者，中位随访时间为8.4年，中位诊断年龄为65岁。
年龄≥75岁的177例患者中，173例（98%）在WM活动期接受了抗WM治疗。
≥75岁的活动期WM患者在1996年至2018年期间比例有所增加。
≥75岁患者的CSS为10.9年，<75岁患者的CSS 为14.7年（HR：2.1，p＜0.0001）。
≥75岁WM患者的中位OS 为5.9年，美国普通人群的中位OS为8.3年，存在统计学差异。
结论与年龄较小的WM患者相比，年龄≥75岁的患者OS较短，显示了高龄对WM患者的影响。
此外，虽然WM为惰性恶性肿瘤，但与美国普通人群的对比数据显示，WM对高龄患者的OS存在不利影响。
摘要2937：伊布替尼治疗利妥昔单抗难治性WM的长期随访，即iNNOVATE开放标签研究的最新结果研究背景伊布替尼是一款每日口服使用的BTK抑制剂，被美国和欧盟批准单药或联合利妥昔单抗治疗WM。
华氏巨球蛋白血症并乳糜性胸腔积液报告一例
鼻衄 ２年 ， 乏力 半年 ， 咳嗽、 气促 ３个 多月 余 ” 于
２ ０ １ ２年 １月 ３ １日住 院。患 者 ２年前 无 明显 诱 因 出 现头 痛 ， 无视 物 旋转 ， 无恶心 、 呕吐 ， 并 间断鼻 衄 ， 每 次 鼻 出血量 较 多 ， 无 皮 肤 出血 点 、 瘀斑 ， 无 便血 、 血
描未 见 明显 异常 。 四肢 肌 电图示双 下肢慢 性神 经损 伤 。入 院后 予 以抗 炎 、 止 咳、 化痰 、 输成分血 （ 浓 缩
红细胞 ３ ． ５ Ｕ） 及 营养 支持 等对症 处 理 ， 并 行 抽胸 腔 积 液减 压 （ 共 ４次 ， 约２ ０ ０ ０ ｍ Ｌ） ， 多次 送 标 本 查 常 规生 化 示 外 观 为 淡 红 色 ， 浑浊， 比重 １ ． ０ １ ５ ， ｐ Ｈ
尿， 先后多次 就诊 当地 医院 ， 予 以止 血 对 症 处 理 。
Ｃ １ ２ 、 小便常规 、 大便 常规 均 无 明显 异 常 。肺 部 Ｃ Ｔ
示 支气 管疾 患并肺 部感 染 （ 较前 有 所 吸收 ） ； 双侧 胸 腔积液 （ 左侧 为 主 ， 右侧 胸 腔积 液 较前 减 少 ） 。骨 扫
７ ． ５ ０ ， 以单 核 细胞为 主 ， 蛋 白定性 阳性 （ 卅） ， 总蛋 白
４ １ ． ５ ０— ４ ８ ． ６ Ｏ Ｌ， 白蛋 白 ２ ２ ． ７～ ２ ６ ． ２ ｇ ／ Ｌ ， 细胞 总
数多在 １ ５ ５ ０ ０ ０ ～２ １ ０ ０ ０ ０ ×１ ０ 。 ／ Ｌ ， 甘 油 三 酯 在
华 氏 巨 球 蛋 白 血 症
（Ｗａ ｌ ｄ ｅ ｎ ｓ ｔ ｒ ｏ ｍ
学示 骨髓有 核 细 胞 增 生 不 良； 肺部 Ｃ Ｔ示 支 气 管 疾 患并 感染 ， 双侧胸 腔积 液 ； 肺 功能示 限制性 通气 功能
恶性浆细胞肿瘤的诊治进展-2019年华医网继续教育答案
2019年华医网继续教育答案-281-恶性浆细胞肿瘤的
诊治进展
备注:红色选项或后方标记“[正确答案]”为正确选项
(一)轻链淀粉样变性的诊治更新
1、器官受累的神经系统病变的诊断标准不包括()
A、对称性下肢感觉
B、胃排空紊乱
C、精神紊乱[正确答案]
D、假性梗阻
E、排泄失调
2、对轻链淀粉样变性的器官受累的诊断不包括()
A、肾淀粉样变
B、凝血功能障碍
C、胃肠道和肝脾受累
D、中枢神经病变[正确答案]
E、自主神经系统病变
3、有明显的心脏受累的轻链淀粉样变性患者平均生存期为()
A、3个月
B、4个月
C、5个月
D、6个月[正确答案]
E、1年
4、影响轻链淀粉样变性预后的因素不包括()
A、浆细胞负荷
B、心肌损伤指标NT-proBNP
C、血清游离轻链的量
D、舒张期血压[正确答案]
E、Mayo分期。
淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症10例临床病理学特征分析及 MYD 88基因突变检测
淋巴浆细胞性淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）是一类相对少见的小B细胞 淋巴瘤，临床上以男性患者居多，常伴有骨 髓受累、贫血和血清IgM型免疫球蛋白异常增 高 ［1］。 组 织 学 形 态 多 表 现 为 淋 巴 结 副 皮 质 区、髓质区弥漫性淋巴样浸润，肿瘤由数量不 等的小淋巴细胞、浆细胞和浆样淋巴细胞组 成［1］。免疫表型而言，肿瘤细胞表达全B细胞抗 原，并限制性表达免疫球蛋白轻链［1］。华氏巨 球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia， WM）为LPL中累及骨髓并伴有血清IgM蛋白不 同程度增高的病例［2］。LPL/WM常需与其他小B 细胞性肿瘤、特别是伴有浆细胞样分化的病例鉴 别［1］，然而，相当部分LPL/WM具有不典型临床 或组织病理学表现［3］，使得此类鉴别诊断较为 困难。近期研究发现，绝大部分LPL/WM病例存 在MYD88 L265P基因突变［4］，而其他小B细胞类 肿瘤则较少检出这一异常［3-5］。在国外，利用 二代测序等技术检测MYD88 L265P突变已被应用 于临床实践，而在我国，应用这一检查手段诊断 和鉴别LPL/WM尚未推广、普及，相关报道亦不 多见。本研究回顾性分析了10例LPL/WM的临床 病理学特点，并应用传统测序技术完成MYD88 L265P突变点检查，从而探讨这一分子生物学标 志物对于确诊LPL/WM的意义。
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·论 著·
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《中国癌症杂志》2018年第28卷第12期 CHINA ONCOLOGY 2018 Vol.28 No.12
淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症10例 临床病理学特征分析及MYD88基因突变检测
盛 东，王维格，蒋翔男，薛 田，朱晓丽，周晓燕，李小秋
华氏巨球蛋白血症诊治进展
白血病•淋巴瘤 2020 年11 月第 29 卷第丨 1期Journal of Leukemia &• Lymphoma, Novem丨)er 2020, Vol. 29，No. 11华氏巨球蛋白血症诊治进展邓晶晶陈文明首都医科大学附属北京朝阳医院血液科100020通信作者：陈文明，Email:139****7759@• 645 ••专题综论•扫码阅读电子版【摘要】第25届欧洲血液学会（E H A)年会于2020年6月11日至21日以网络会议的形式召开，会议重点讨论了利用循环游离DNAUfDNA )检测华氏巨球蛋白血症（WM )患者MYD88突变和CXCR4 突变的意义,并探讨了布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、含利妥昔单抗治疗方案在一线和复发WM患者中的临 床研究结果。
【关键词】Waldenstrtim巨球蛋白血症；基因诊断；治疗结果基金项目：国家科技重大专项（2018ZX09733003 )D0I ： 10.3760/l 15356-20200918-00228Diagnosis and treatment progress of Waldenstrom macroglobulinemiaDeng Jingjing, Chen WenmingDepartment of Hematology, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, China Corresponding author: Chen Wenming, Email:139****************【Abstract】The 25th Congress of the European Hematological Society (EHA) was held in the form of a virtual edition from June 11 to 21, 2020, which focused on the significance of the detection of MYD88 and CXCR4 mutations in Waldenstrom macroglobulinemia (WM) patients by using circulating free DNA (cfDNA), as well as the c linical results of Bruton tyrosine kinase inhibitors and treatment regimen including rituximab in the front-line and relapsed WM patients.【Key words】Waldenstrom macroglobulinemia; Genetic diagnosis; Treatment outcomeFund program: National Science and Technology Major Project (2018ZX09733003)DOI: 10.3760/cma.j.rn 115356-20200918-00228华氏巨球蛋白血症（WM)指淋巴浆细胞淋巴瘤伴 有血清单克隆性i g M丙种球蛋白，是一种少见的惰 性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤。
2022淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南(最全版)精选全文完整版
可编辑修改精选全文完整版2022淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南(最全版)淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia,LPL/WM)是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。
自《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》发布以来，我国医务工作者对该病的认识逐渐提高。
近年来，LPL/WM发病机制、诊断和治疗均取得较大进展，为进一步促进我国LPL/WM规范化诊疗，提高我国LPL/WM患者疗效，经国内相关专家讨论，制定本指南。
一、定义LPL是由小B淋巴细胞、浆样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。
LPL侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白时诊断为WM。
90%~95%的LPL为WM,仅小部分LPL患者分泌单克隆性IgA、IgG成分或不分泌单克隆性免疫球蛋白，诊断为非WM型LPL。
由于非WM型LPL所占比例低，相关研究较少，治疗部分仅探讨WM的治疗，非WM型LPL的治疗参照WM进行。
二、诊断、分期、预后和鉴别诊断(一)W M诊断标准1. 血清中检测到单克隆性IgM(不论数量)。
2 .骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯(不论数量)。
3. 免疫表型：C D 1 9 ( + ) , C D 2 0 ( + ) , s I g M ( + ) , C D 5 ( - ) , CD10(-),CD22(+),CD23(-),CD25(+),CD27(+),F M C7(+),通常C D38和(或)C D138(+),而C D103( - )。
但是，10%~20%的患者也可表达CD5、CD10或CD23。
4. 除外其他已知类型的淋巴瘤。
华氏巨球蛋白血症诊断和治疗
㊃专题㊃通信作者:刘沁华,E m a i l :1740699661@q q.c o m 华氏巨球蛋白血症诊断和治疗李丽丽,刘沁华,夏瑞祥(安徽医科大学第一附属医院血液科,安徽合肥230001) 摘 要:华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r öm sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )/淋巴浆细胞淋巴瘤(l y m p h o p l a s m a c yt i c l y m p h o m a ,L P L )是一种少见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤,该病临床以淋巴浆细胞骨髓㊁脏器浸润和血清单克隆免疫球蛋白M 水平升高为特点㊂近年来,随着免疫学㊁分子遗传学的发展,以及新药的不断涌现,WM /L P L 的诊断与治疗取得了较大的进展,本文将对WM /L P L 的诊断与治疗进行相关综述㊂关键词:W a l d e n s t r o m 巨球蛋白血症;淋巴瘤,小细胞;免疫球蛋白M 中图分类号:R 553;R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)06-0489-07d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.06.002D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o fW a l d e n s t r öm 'sm a c r o gl o b u l i n a e m i a L i L i l i ,L i uQ i n h u a ,X i aR u i x i a n gD e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A n h u iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,H e fe i 230001,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L i uQ i n h u a ,E m a i l :1740699661@q q .c o m A B S T R A C T :W a lde n s t r öm 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a (WM )/l y m p h o p l a s m i c t i c l y m ph o m a (L P L )i s a r a r e ,i n c u r a b l eB -c e l l l y m p h o m a .I t sc l i n i c a l c o u r s e i sc h a r a c t e r i z e db y e l e v a t e di mm u n o g l o b u l i n -M (I g M )l e v e l s ,l y m p h o p l a s m a c y t i c b o n e m a r r o w i n f i l t r a t i o n w i t h c y t o p e n i a ,h e p a t o m e g a l y ,s p l e n o m e g a l y ,a n d l y m p h a d e n o p a t h y .R e c e n t l y ,g r e a t p r o g r e s sh a sb e e n m a d et ob e t t e re x p l a i nt h e p a t h o b i o l o g y o f WM ,w h i c hh a s i d e n t i f i e ds e v e r a l c l i n i c a l a n d g e n e t i c m a r k e r s t h a t s e r v e p r o gn o s t i c a t e d i s e a s e c o u r s e a n d p a t i e n t o u t c o m e s .T h i s a r t i c l e r e v i e w s s o m e o f t h e r e c e n t a d v a n c e w i t h r e s p e c t t o p r o g n o s t i cm a r k e r s a n dn e wt r e a t m e n t s t h a t a r e c u r r e n t l y i n p r o gr e s s .K E Y W O R D S :W a l d e n s t r öm m a c r o g l o b u l i n e m i a ;l y m p h o p l a s m ,s m a l l -c e l l ;i mm u n o g l o b u l i nM 刘沁华,医学博士,副主任医师㊂中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员,中国老年学会血液学分会淋巴瘤学组委员,安徽省医学会血液学分会委员兼秘书,安徽省医学会血液学分会血栓与止血学组副组长,安徽省全科医师协会血液病学分会理事㊂从事血液病专业多年,对血液病常见病㊁多发病及疑难杂症㊁危急重症的诊治有着较丰富的临床经验㊂目前专业方向为淋巴瘤㊁骨髓瘤的诊断治疗㊂华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r öm 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )/淋巴浆细胞淋巴瘤(l y m p h o p l a s m a c y t i c l y m ph o m a ,L P L )是一种少见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤,约占非霍奇金淋巴瘤的1%~2%㊂华氏巨球蛋白血症(WM )是指伴有单克隆免疫球蛋白M (I gM )分泌的淋巴浆细胞淋巴瘤(L P L ),约占L P L 总数的90%~95%㊂WM 是一种老年病,诊断时的中位年龄为63~75岁㊂70岁以下的患者平均生存期超过10年;70~79岁的患者大约7年;80岁或80岁以上患者大约4年[1]㊂该病典型特征是淋巴浆细胞浸润骨髓并伴有单克隆I g M 增高㊂绝大部分L P L 分泌血清单克隆性I gM ,仅极小部分L P L 患者分泌单克隆性免疫球蛋白A(i mm u n o g l o b u l i n A ,I g A )㊁免疫球蛋白G (i mm u n o g l o b u l i nG ,I g G )或不分泌单抗隆性免疫球蛋白㊂近5年来,随着免疫学㊁分子遗传学等基础医学的发展以及小分子药物㊁靶向药物的研发,WM /L P L 的诊断与治疗取得了较大的进展,本文将对WM /L P L 的诊断与治疗进行相关综述㊂1 临床表现WM 是一种惰性疾病,其临床表现多种多样㊂大约25%的WM 患者在诊断时无症状,近40%和70%的患者在诊断3年和10年内出现相应疾病的症状,包括疲劳㊁不适㊁发热和(或)体重减轻㊂WM 的临床表现主要为[2]:①肿瘤浸润相关症状,如肝㊁脾㊁淋巴结肿大,淋巴浆细胞浸润骨髓导致的贫血等;②高黏滞综合征,可表现为头痛,头晕,共济失调,视觉障碍,耳鸣等;③单克隆I g M 所引起的自身免疫反应,如继发冷球蛋白血症㊁溶血性贫血㊁周围神经病变等;④轻链沉积效应,如继发淀粉样变等㊂I g M 单克隆蛋白相关的周围神经病变(慢性炎症性脱髓鞘㊃984㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.性多发性神经病)需要和淀粉样变性鉴别,特别是为λ轻链时,神经病变的机制多认为是脱髓鞘,因为抗体与髓鞘相关糖蛋白直接结合[3]㊂2诊断世界卫生组织对于WM诊断定义为:组织病理学确认的淋巴浆细胞/淋巴浆细胞淋巴瘤(L P L)在骨髓浸润和检测到的任何数量单克隆免疫球蛋白M (I g M)[4]㊂而这两点的确认需结合病理学㊁免疫表型㊁分子遗传学及临床表现来综合判断㊂2.1确认淋巴浆细胞累及骨髓及其他器官WM/ L P L的典型病理组织学改变是小B淋巴细胞增生伴有浆细胞分化呈小梁间隙侵犯㊂WHO定义:①小B 淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞三种细胞组成的淋巴瘤;②通常累及骨髓,也可累及淋巴结和脾脏;③需排除其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤[4]㊂因此,可通过骨髓细胞学㊁骨髓活检及流式细胞术的检测来明确诊断㊂骨髓活检多为:骨髓中不同分化阶段的B细胞(包括小B淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞)呈弥漫型㊁间质型或结节型侵犯(不论数量)㊂骨髓中的克隆性淋巴浆细胞群(包含有淋巴细胞分化和浆细胞分化的群体)典型的免疫表型为:s I g M+㊁C D19+㊁C D20+㊁C D22+,尚有10%~20%的患者表达C D5㊁C D10或C D23;多数C D5阴性,C D10㊁C D3和C D103为阴性㊂2.2血清单克隆I g M检出 WM/L P L患者可检出血清免疫球蛋白水平增高,对其数量并不做要求,但必须通过血清蛋白电泳及血清免疫固定电泳来确定是否为单克隆性免疫球蛋白㊂血清蛋白电泳提示有M峰,免疫固定电泳确定为单克隆I g M,轻链多见为κ轻链㊂但单克隆I g M需与其他伴有单克隆I g M的疾病相鉴别,如慢性淋巴细胞白血病㊁边缘区淋巴瘤㊁意义未明单克隆免疫球蛋白血症(m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y o fu n d e t e m i n e ds i g n i f i c a n c e,MG U S)及多发性骨髓瘤等,这些疾病往往有其他的临床表现及特点,可结合其他辅助检查来鉴别㊂2.3细胞遗传学改变约80%的WM患者有染色体核型的改变,可以是复杂核型改变,约在42%的患者中,有6q基因缺失,并与不良预后有关㊂6q㊁11q㊁17q基因缺失和4,12,18染色体三体均对生存率有不良的影响[5]㊂此外,还可有20q-㊁+5㊁-8等异常染色体核型改变㊂2.4分子生物学改变2.4.1MY D88突变WM患者全基因组测序发现,MY D88基因突变是WM的重要分子标记㊂但是MY D88L265P突变并非WM所独有,该突变可见于10%的脾边缘区淋巴瘤患者㊁4%的慢性淋巴细胞白血病患者㊁1/4的A B C型弥漫大B细胞淋巴瘤患者(D L B C L)和70%的中枢神经系统D L B C L㊁I g M淀粉样变(71%)[6]㊂但由于MY D88L265P在高达90%到100%的WM病例中表达[7],相比之下,结合患者的临床表现及相关检查,对WM具有分子识别价值,对诊断WM有重要作用㊂在WM患者脑脊液和胸膜液中存在MY D88突变,这对有症状WM的髓外病变的诊断可提供帮助㊂在I g G或I g A MG U S检测不到突变MY D88,患有MY D88突变的I g M MG U S 患者更易发展为WM㊂I g M多发性骨髓瘤虽然仅占所有多发性骨髓瘤病例的1%,在I g M骨髓瘤中没有MY D88突变㊂另外,多发性骨髓瘤有溶解性骨损伤,这在WM中罕见;MM往往有t(11;14)易位,这在WM中亦不发生;I g M多发性骨髓瘤患者往往有高表达C D138和胞质免疫球蛋白的浆细胞分化,而WM表达C D20㊂2.4.2 C X C R4突变 C X C R4也是WM一个分子标记,在30%的WM患者中,发生C X C R4突变[8]㊂重要的是,98%的C X C R4突变患者也是MY D88L265P 阳性,表明这些途径间可能存在共同作用㊂有研究显示:C X C R4突变小鼠的肿瘤细胞更易向远处器官侵袭,生存率降低㊂WM突变细胞对B T K㊁P I3K和m-T o r抑制剂均具有耐药性,但是,蛋白酶体抑制剂对突变和非突变细胞同样有效㊂抗C X C R4单克隆抗体对WM细胞有效,这与突变状态无关,但C X C R4突变WM细胞对i b r u t i n i b有耐药性[9]㊂2.4.3 T P53改变 T P53位于染色体17p13位点,编码肿瘤抑制蛋白p53㊂p53是一种转录因子,是细胞增殖㊁细胞周期㊁D N A修复和凋亡的关键调节因子㊂T P53是多种癌症类型中最常见的突变基因㊂有研究对125例WM患者T P53突变的发生率及其功能进行分析,在7.3%的患者中观察到T P53突变, 58.3%的患者与T P53缺失相关,在WM中存在频繁T P53双等位基因失活[10]㊂与T P53WT相比, T P53的改变(突变㊁缺失或单亲二倍体)有更高的基因畸变率[11-12]㊂T P53改变患者总生存率较低,疾病进展时间较短㊂B T K抑制剂,如i b r u t i n i b,可以绕过p53缺陷通路进行治疗㊂有报道用i b r u t i n i b成功治疗T P53突变的3例患者[11]㊂3预后因素与危险分层10年前,为了改善有症状WM患者的预后,制定了国际WM预后评分系统(I P S S WM),该系统根据年龄㊁血红蛋白及血小板计数㊁血β2微球蛋白㊁血㊃094㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.清I g M定量将患者分为3个风险组,低㊁中㊁高风险组的5年生存率分别为87%㊁68%和36%㊂多年来该系统在临床上得到了广泛应用㊂然而,该系统也存在一定缺陷,例如该系统所基于的587例中极少数(4%)患者接受了利妥昔单抗的初步治疗,而其生存数据没有区分因WM或其他非WM相关原因导致的死亡[13];该系统中所包含的3个变量:高血清I g M(>70g/L)临床不多见,贫血(血红蛋白<115 g/L)的发生率为73.5%,而血小板计数降低(<100ˑ109/L)的患者相对较少(12%)㊂另外,血清乳酸脱氢酶高水平患者总体生存期更短[14],但该模型并未包括在内㊂而且10年来,WM的治疗方法也发生了显著变化,以利妥昔单抗为基础的治疗以及蛋白酶体抑制剂为主的治疗均已作为一线治疗方案广泛应用,甚至B T K抑制剂也在临床应用㊂鉴于此,一个新的修订的预后系统[15]应运而出,该报道中新修订的预后系统R e v i s e dI P S S WM (r I P S S WM)包含年龄(ɤ65岁v s66~75岁v s>76岁)㊁β-2微球蛋白(4m g/L)㊁血清白蛋白(<3.5g/d)和乳酸脱氢酶(250I U/L,基于U L N<225I U/L),均是早期死亡和总体生存率(O S)的独立预后因素,该r I S S WM较I P S S WM能更好地区分不同预后组别的WM患者,但还需要在临床上广泛验证其适用性㊂见表1~2㊂表1r I P S S WM预后分期系统因素项目分值年龄ɤ65岁0年龄66~75岁1年龄>75岁2β-2微球蛋白1乳酸脱氢酶1血清白蛋白1表2r I P S S WM各危险分组病人占比和生存比例危险分层积分患者(%)WM3年相关死亡率(%)5年O S(%)10年O S(%)极低危013.009584低危133.5108659中危225.5147837高危316.0384719极高危4~512.0483694治疗4.1治疗指征WM/L P L是一种惰性㊁不可治愈的淋巴系统肿瘤性疾病,无症状WM/L P L患者无需治疗,可观察随访㊂开始治疗指征包括:反复发热㊁盗汗㊁体重减轻㊁疲劳㊁高黏滞血症㊁淋巴结肿大㊁肝㊁脾肿大,症状性器官肿大㊁器官或组织浸润㊁周围神经病变㊁冷球蛋白血症,冷凝集素贫血,自身免疫性溶血性贫血和(或)血小板减少,疾病相关血细胞较少,WM相关性肾病㊁WM相关性淀粉样变㊂疾病相关血细胞减少判定标准血红蛋白(H B)ɤ100g/L,血小板<100ˑ109/L,I g M水平ȡ60g/L㊂4.2高黏滞血症治疗当I g M浓度<40g/L时有症状的高黏滞血症少见,高黏滞症状常表现为鼻出血㊁牙龈出血和视网膜出血引起的视力变化㊁头晕㊁轻度眩晕和全身疲劳等㊂对于有症状的高黏滞血症患者需要紧急进行血浆置换治疗,血浆置换后再开始肿瘤治疗[16]㊂当用利妥昔单抗治疗时部分患者可能会出现 I g M燃瘤现象 ,一过性I g M升高,可能会导致高黏滞综合征,此时需监测I g M水平,如I g Mȡ40g/L或出现有症状的高黏滞血症时应积极行血浆置换,必要时停止用药㊂另外,当I g Mȡ40g/L时,即使有输血指征的患者也应尽量在血浆置换后进行,避免加重高黏滞症状㊂4.3治疗药物选择4.3.1单克隆抗体利妥昔单抗与化疗药物联合方案是WM/L P L患者的首选㊂在联合方案中,比较R-C HO P与单纯C HO P,客观缓解率(O R R)分别为91%和60%,证实了利妥昔单抗在WM中的中心作用㊂复发时,患者仍然对利妥昔单抗治疗敏感㊂单用利妥昔单抗疗效差于联合方案,对于WM继发的免疫性疾病,如抗髓鞘相关球蛋白(抗MA G)神经病或虚弱患者,可考虑单独使用利妥昔单抗治疗㊂O f a t u m u m a b(O F A)是第二代,Ⅰ型,全人源C D20单克隆抗体,其靶向C D20的表位与利妥昔单抗不同,具有较高的互补依赖性细胞毒性㊂对于不耐受利妥昔单抗的患者,O F A可以是一种潜在的治疗选择,可单药应用或与其他药物联合应用㊂在其第二阶段试验中,未经治疗和复发的WM患者使用O F A,其O R R为67%[17]㊂而O F A单抗也可产生同利妥昔单抗类似的 I g M燃瘤现象 ,需监测血清I g M水平㊂O b i n o t u z u m a b(G A101)是第三代,Ⅱ型,人源化抗C D20单克隆抗体,与其他可用的抗C D20抗体相比,其设计具有增强的活性㊂在对28例淋巴浆细胞性淋巴瘤患者(27例WM患者)的Ⅱ期研究中,O R R 为75%,3级以上血细胞减少㊁巨细胞病毒再激活和晚期免疫紊乱(如免疫性血小板减少)均有发生[18]㊂4.3.2苯达莫司汀(b e n d a m u s t i n e)苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂,主要用于淋系血液肿瘤治疗㊂可与利妥昔单抗联合用于WM治疗,有研究提㊃194㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.示,B e n d a-R方案(苯达莫司汀联合利妥昔单抗)和R-C HO P方案(利妥昔单抗,环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,泼尼松)治疗反应率相当[19],且B R方案疾病无进展生存期(P F S)更长,耐受性更好㊂因此B e n d a-R可以作为一线治疗方案应用于初始治疗WM患者㊂此外,苯达莫司汀联合利妥昔单抗或奥法木单抗(o f a t u m u m a b)治疗复发难治性WM也有一定疗效,总反应率达83.3%[20]㊂4.3.3蛋白酶体抑制剂硼替佐米(b o r t e z o m i b)常联合其他药物如利妥昔单抗和地塞米松(B D R方案)治疗WM㊂B D R方案治疗初发WM反应率(部分缓解及以上)达66%~83%[21]㊂硼替佐米的主要不良反应为神经毒性,每周1次皮下给药方案可减轻神经毒性㊂对于I g M偏高㊁高黏滞血症㊁淀粉样变性以及肾脏功能受损等症状,硼替佐米可作为首选药物㊂第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米(c a r f i l z o m i b)的神经毒性较低,也可用于WM的治疗㊂4.3.4氟达拉滨以氟达拉滨为基础的联合方案有效率较高且反应持续时间较长㊂有报道,初发WM患者使用F C R方案(氟达拉滨㊁环磷酰胺和利妥昔单抗)的长期随访结果显示,部分缓解(P R)及以上者达74%[22]㊂但氟达拉滨对干细胞有一定损伤作用,对于拟行自体干细胞移植的年轻患者,可在用药前采集干细胞㊂氟达拉滨为基础方案骨髓抑制时间较长且有继发第二肿瘤风险,不作为低危患者的一线首选;但该方案可透过血脑屏障,是中枢侵犯患者的选择㊂4.3.5布鲁顿酪氨酸激酶(B T K)抑制剂伊布替尼(I b r u t i n i b)如前所述,超过90%的WM患者携带MY D88L265P基因突变㊂MY D88突变的WM患者对B T K抑制剂I b r u t i n i b有更好的临床反应㊂I b r u t i n i b单药可作为复发难治患者的首选方案之一㊂有报道,I b r u t i n i b在复发/难治WM患者中疗效及安全性良好,患者总体反应率90.5%,2年P F S及O S分别为69.1%和95.2%㊂其中MY D88L265P突变而C X C R4WT患者疗效最佳,总体反应率为100%[23]㊂I b r u t i n i b应在疾病进展前服用,停药后复发常见,毒性较低,但长期治疗中,某些毒性的风险(如心房颤动)可能超过10%㊂4.3.6哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R)抑制剂依维莫司磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R)信号途径调节淋巴细胞生长增殖㊂该途径抑制剂依维莫司作为单一药物用于60例复发/难治性WM患者,显示50%的P R和23%的最低反应㊂平均起效时间为2个月,平均P F S为21个月㊂毒性主要以血液学毒性为主,3~4级贫血和血小板减少症分别占27%和20%[24]㊂对33例新诊断WM患者进行的一项Ⅱ期试验中,依维莫司一直服用到疾病进展或不可接受的毒性,O R R 和主要反应率分别为72%和60%㊂依维莫司相关的2级不良事件包括贫血㊁皮疹㊁口腔溃疡和中性粒细胞减少[25]㊂另外,依维莫司联合利妥昔单抗联合或不联合硼替佐米的Ⅰ/Ⅱ期试验,36例接受全剂量治疗患者的有效率为89%[26],但依维莫司目前还没有被广泛应用㊂需注意依维莫司可产生同硼替佐米类似的I g M抑制作用,评估治疗反应时需结合血清I g M水平及临床表现,必要时骨髓穿刺活检㊂4.3.7免疫调节剂来那度胺具有多种作用方式,包括直接细胞毒性㊁免疫调节和增强N K和T细胞活性等㊂有研究,16例WM患者使用利妥昔单抗和来那度胺25m g/d联合,O R R为50%[27]㊂另一项研究使用来那度胺作为单一方案的Ⅰ/Ⅱ阶段研究中,17名难治复发的患者来那度胺15m g/d,服用21天,28天为1周期,O R R为29%[28]㊂亦有泊马度胺㊁地塞米松和利妥昔单抗(P D R)联合治疗临床研究,还需要更多的研究和随访观察㊂4.3.8新治疗方法探索目前关于WM在研究的治疗方法包括针对MY D88㊁C X C R4和B C L2信号通路药物㊂接受I b r u t i n i b治疗的C X C R4突变患者中观察到延迟反应和较低的主要反应率,有计划对有C X C R4突变WM的有症状患者进行I b r u t i n i b联合C X C R4拮抗剂u l o c u l u m a b的临床试验㊂抗凋亡因子B C L2在WM细胞中过度表达,包括MY D88突变和MY D88WT患者[29]㊂B C L2抑制剂V e n e t o c l a x诱导细胞凋亡,并对用I b r u t i n i b治疗的WM细胞至少显示出一种持久的促凋亡活性,而不论C X C R4突变状态如何[30]㊂白细胞介素-1受体相关激酶(i n t e r l e u k i n-1 r e c e p t o r a s s o c i a t e dk i n a s e,I R A K)家族中I R A K1/ I R A K4激酶介导MY D88突变导向的N f-κb信号转导,其抑制剂在MY D88突变表达的恶性细胞中可触发凋亡㊂而且,I R A K1/I R A K4抑制剂联合B T K对MY D88突变有协同杀伤作用[31]㊂目前I R A K1/ I R A K4信号传导通路抑制剂用于MY D88突变疾病尚处于临床前研究㊂亦有H C K抑制剂㊁MY D88抑制剂㊁T L R抑制剂等在研究中㊂4.4初诊有治疗指征WM/L P L治疗初次治疗WM患者治疗方案包括以利妥昔单抗为基础的联合方案,如利妥昔单抗联合环磷酰胺和糖皮质激素(D R C方案)或B e n d a-R方案或蛋白酶体抑制剂(硼㊃294㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.替佐米或卡非佐米)结合使用,如利妥昔单抗联合硼替佐米及地塞米松(B D R)㊁硼替佐米联合利妥昔单抗(B R)等㊂B D R方案及B R方案也能取得良好的疗效,且适用于高黏滞血症或需要快速降低I g M水平的患者㊂但要注意观察硼替佐米的不良反应,药物治疗相关周围神经病变,已有疾病相关神经病变的患者应避免使用该方案㊂有研究显示对利妥昔单抗敏感的WM/L P L患者应用利妥昔单抗维持治疗可延长患者的P F S及O S,有效降低血清I g M水平㊂其他初始治疗化疗方案有:苯达莫司汀单药㊁B D 方案(硼替佐米联合地塞米松)㊁C a R D方案(卡菲佐米㊁地塞米松联合利妥昔单抗)方案㊁克拉屈滨ʃ利妥昔单抗㊁氟达拉滨ʃ利妥昔单抗㊁F C R方案㊁R C P 方案(环磷酰胺㊁泼尼松联合利妥昔单抗)等㊂4.5复发/难治性WM治疗有治疗指征的复发患者,恢复治疗决定基于血细胞减少或症状的复发,而不仅仅是单克隆免疫球蛋白水平㊂治疗方案选择需考虑其对一线治疗时的反应㊂如初始治疗2年或2年以上复发者,可采用初诊治疗的方案或更换方案进行治疗;如既往接受利妥昔单抗为基础的治疗方案且2年以上复发患者,可考虑采用利妥昔单抗为基础的另一种组合方案,例如原先使用含环磷酰胺的利妥昔单抗方案(即D R C),可调整为B e n d a-R或不含地塞米松的硼替佐米(V R)方案㊂对于初次治疗达长期缓解(即3~4年以上)的患者,可考虑重新采用先前的治疗方案[32]㊂而在2年内复发的患者推荐更换含不同作用机制药物的方案㊂I b r u t i n i b也可用于晚期复发患者的治疗选择,在使用该药前应行MY D88及C X C R4基因检测㊂复发/难治性疾病的WM患者也可B e n d a-R方案㊂大剂量化疗加自体造型干细胞移植(A S C T)可被作为多次复发或原发性难治性疾病的年轻患者的治疗选择㊂在一项欧洲骨髓移植登记(E B MT R)研究中,155例接受了A S C T的WM患者,5年的O S㊁P F S和复发㊁非复发死亡率分别为69%㊁49%㊁47%和5.6%,接受A S C T治疗的患者的复发率显著降低[33]㊂也有研究分析了WM患者同种异体移植,临床试验中可考虑同种异体移植㊂5疗效评估疗效评估可参考指南推荐[34](表3),但由于I g M量的改变会影响疗效的判定,需注意在WM治疗中由于选择治疗方案的不同,单克隆I g M的水平可能会影响疾病评估的准确性㊂如利妥昔单抗使用会出现 燃瘤现象 ,I g M增高而实际肿瘤负荷在缩减,而硼替佐米使用会短期内抑制I g M分泌却并未杀伤肿瘤细胞,所以需结合临床表现㊁血常规及影像学来综合判断,必要时可骨髓活检了解疾病肿瘤负荷来帮助判定疗效㊂表3WM疗效评价标准疗效判断标准完全缓解(C R)2次免疫固定电泳阴性(间隔6周),I g M定量在参考范围;无骨髓侵犯,原有髓外病灶消失,WM相关的临床症状及体征消失非常好的部分缓解(V G P R)血清蛋白电泳M蛋白下降ȡ90%,原有髓外病灶消失,无新的疾病活动症状或体征部分缓解(P R)血清蛋白电泳M蛋白下降50%~90%,原有髓外病灶缩小ȡ50%,无新的疾病活动症状或体征微小反应(M R)血清蛋白电泳M蛋白下降ȡ25%但<50%,无新的疾病活动症状或体征疾病稳定(S D)血清蛋白电泳M蛋白增加或下降<25%,淋巴结肿大㊁脏器肿大㊁WM的相关贫血㊁临床症状体征无进展疾病进展(P D)血清蛋白电泳M蛋白增加ȡ25%并再次证实,或者疾病本身导致的相关临床症状体征加重随着分子机制研究的加深㊁检测手段的更新以及新药的研发,新的治疗方案还有待更多的临床试验来提供更多的数据,未来WM/L P L的诊治方法将会越来越个体化㊂参考文献:[1] C a s t i l l o J J,O l s z e w s k iA J,K a n a nS,e ta l.O v e r a l ls u r v i v a la n dc o m p e t i n g r i s k so fd e a t hi n p a t i e n t s w i t h W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n a e m i a:a n a n a l y s i s o f t h e s u r v e i l l a n c e,e p i d e m i o l o g y a n de n dr e s u l t sd a t a b a s e[J].B rJ H a e m a t o l,2015,169(1):81-89.[2] C a s t i l l o J J,G a r c i a-S a n z R,H a t j i h a r i s s i E,e t a l.R e c o mm e n d a t i o n sf o rt h ed i a g n o s i sa n di n i t i a le v a l u a t i o n o f p a t i e n t sw i t hW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a:aT a s kF o r c ef r o m t h e8t h I n t e r n a t i o n a l W o r k s h o p o n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B r JH a e m a t o l,2016,175(1):77-86.[3] C a oX X,M e n g Q,M a oY Y,e ta l.T h ec l i n i c a l s p e c t r u m o fI g M m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y.A s i n g l ec e n t e rr e t r o s p e c t i v es t u d y o f377p a t i e n t s[J].L e u kR e s,2016,46:85-88.[4]S w e r d l o w S H,C a m p o E,H a r r i s N L,e t a l.WHOc l a s s i f i c a t i o n o f t u m o u r s o f h a e m a t o p o i e t i c a nd l y m p h o i dt i s s u e s.WH O c l a s s i f i c a t i o no f t u m o u r s,R e v i s e d4t he d i t i o n㊃394㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.[S].V o l u m e2.G e n e v a:WH O,2017.[5] N g u y e n-K h a cF,L a m b e r t J,C h a p i r oE,e t a l.C h r o m o s o m a la b e r r a t i o n sa n d t h e i r p r o g n o s t i c v a l u ei n a s e r i e s o f174u n t r e a t e d p a t i e n t sw i t hW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].H a e m a t o l o g i c a,2013,98(4):649-654.[6] X u L,H u n t e r Z R,Y a n g G,e t a l.MY D88L265P i nW a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a,i mm u n o g l o b u l i nM o n o c l o n a l g a mm o p a t h y,a n d o t h e r B-c e l l l y m p h o p r o l i f e r a t i v e d i s o r d e r s u s i n g c o n v e n t i o n a l a n dq u a n t i t a t i v e a l l e l e-s p e c i f i c p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n[J].B l o o d,2013,121(11):2051-2058.[7] T r e o n S P,G u s t i n e J,X u L,e t a l.MY D88w i l d-t y p eW a l d e n s t r o m M a c r o g l o b u l i n a e m i a:d i f f e r e n t i a ld i a g n o s i s,r i s ko f h i s t o l o g i c a l t r a n s f o r m a t i o n,a n do v e r a l ls u r v i v a l[J].B rJH a e m a t o l,2018,180(3):374-380.[8] M a g i e r o w i c z M,T o m o w i a k C,L e l e u X,e t a l.W o r k i n gt o w a r d a g e n o m i c p r o g n o s t i c c l a s s i f i c a t i o n o f W a l d e n s t römm a c r o g l o b u l i n e m i a:C-X-C c h e m o k i n e r e c e p t o r t y p e4m u t a t i o na n db e y o n d[J].H e m a t o l O nc o l C l i nN o r t hA m,2018,32(5):753-763.[9] D i m o p o u l o sMA,T r o t m a n J,T e d e s c h iA,e t a l.I b r u t i n i b f o rp a t i e n t s w i t h r i t u x i m a b-r e f r a c t o r y W a l d e n s t röm sm a c r o g l o b u l i n a e m i a(i N N O V A T E):a no p e n-l a b e l s u b s t u d y o fa n i n t e r n a t i o n a l,m u l t i c e n t r e,p h a s e3t r i a l[J].L a n c e tO n c o l,2017,18(2):241-250.[10] P o u l a i nS,R o u m i e rC,B e r t r a n dE,e t a l.T P53M u t a t i o na n di t s p r o g n o s t i c s i g n i f i c a n c e i n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].C l i nC a n c e rR e s,2017,23(20):6325-6335.[11] G u s t i n e J N,T s a k m a k l i s N,D e m o s M G,e t a l.T P53m u t a t i o n s a r ea s s o c i a t e d w i t h m u t a t e d MY D88a n d C X C R4,a n d c o n f e r a n a d v e r s e o u t c o m e i n W a l d e n s t römm a c r o g l o b u l i n a e m i a[J].B rJ H a e m a t o l,2019,184(2):242-245.[12] V a r e t t o n i M,Z i b e l l i n iS,D e f r a n c e s c oI,e ta l.P a t t e r n o fs o m a t i c m u t a t i o n s i n p a t i e n t s w i t h W a l d e n s t römm a c r o g l o b u l i n e m i a o r I g M m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y o f u n d e t e r m i n e d s i g n i f i c a n c e[J].H a e m a t o l o g i c a,2017,102(12):2077-2085.[13] K a s t r i t i sE,K y r t s o n i s M C,M o r e lP,e ta l.C o m p e t i n g r i s ks u r v i v a la n a l y s i si n p a t i e n t s w i t hs y m p t o m a t i c W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n e m i a[J]:t h e i m p a c t o f d i s e a s e u n r e l a t e dm o r t a l i t y a n d o f r i t u x i m a b-b a s e d p r i m a r y t h e r a p y[J].H a e m a t o l o g i c a,2015,100(11):e446-449.[14] K a s t r i t i sE,K y r t s o n i s M C,H a d j i h a r i s s iE,e ta l.V a l i d a t i o no ft h ei n t e r n a t i o n a l p r o g n o s t i c s c o r i n g s y s t e m(I P S S)f o rW a l d e n s t röm sm a c r o g l o b u l i n e m i a(WM)a n d t h e i m p o r t a n c eo f s e r u ml a c t a t e d e h y d r o g e n a s e(L D H)[J].L e u kR e s,2010, 34(10):1340-1343.[15] E f s t a t h i o sK,P i e r r eM,A l a i nD,e t a l.Ar e v i s e d i n t e r n a t i o n a lp r o g n o s t i c s c o r e s y s t e mf o rW a l d e n s t röm sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].L e u k e m i a,2019M a y22.[E p u ba h e a do f p r i n t] [16] G e r t zMA.A c u t e h y p e r v i s c o s i t y:s y n d r o m e s a n dm a n a g e m e n t[J].B l o o d,2018,132(13):1379-1385.[17] G u p t aI V,J e w e l l R C.O f a t u m u m a b,t h ef i r s th u m a n a n t iC D20m o n o c l o n a l a n t i b o d y f o r t h e t r e a t m e n t o f B c e l lh e m a t o l o g i c m a l i g n a n c i e s[J].A n n N Y A c a dS c i,2012,1263(1):43-56.[18]S a l l e sG A,M o r s c h h a u s e rF,T h i e b l e m o n tC,e ta l.E f f i c a c ya n d s a f e t y o f ob i n o t u z u m a b(G A101)m o n o t h e r a p y i n r e l a p s e d/r e f r a c t o r y i n d o l e n tn o n-H o d g k i nl y m p h o m a:r e s u l t sf r o m ap h a s eⅠ/Ⅱs t u d y(B O20999)[J].B l o o d(A S H A n n u a lM e e t i n g A b s t r a c t s),2011,118(21):268.[19] R u mm e lM J,N i e d e r l eN,M a s c h m e y e rG,e t a l.S t u d yg r o u pi n d o l e n t L y m p h o m a s(S t i L)B e n d a m u s t i n e p l u s r i t u x i m a bv e r s u sC H O P p l u s r i t u x i m a b a s f i r s t-l i n e t r e a t m e n t f o r p a t i e n t sw i t hi n d o l e n t a n d m a n t l e-c e l ll y m p h o m a s:a n o p e n-l a b e l, m u l t i c e n t r e,r a n d o m i s e d,p h a s e3n o n-i n f e r i o r i t y t r i a l[J].L a n c e t,2013,381(9873):1203-1210.[20] T s d e s c h iA,P i c a r d iP,F e r r e r oS,e ta l.B e n d a m u s t i n ea n dr i t u x i m a bc o m b i n a t i o n i s s a f ea n de f f e c t i v ea s s a l v a g e r e g i m e ni n W a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].L e u k L y m p h o m a,2015,56(9):2637-2642.[21] D i m o p o u l o s MA,G a r cía-S a n z R,G a v r i a t o p o u l o u M,e ta l.P r i m a r y t h e r a p y o f W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a(WM) w i t h w e e k l y b o r t e z o m i b,l o w-d o s e d e x a m e t h a s o n e,a n d r i t u x i m a b(B D R):l o n g-t e r mr e s u l t so f a p h a s e2s t u d y o f t h eE u r o p e a n M y e l o m aN e t w o r k(E MN)[J].B l o o d,2013,122(19):3276-3282.[22] T e d e s c h iA,B e n e v o l oG,V a r e t t o n iM,e t a l.F l u d a r a b i n e p l u sc y c l o p h o s p h a m ide a n d r i t u x i m a b i n W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n e m i a:a ne f f e c t i v eb u tm y e l o s u p p r e s s i v e r e g i m e n t ob eo f f e r e dt o p a t i e n t s w i t ha d v a n c e dd i s e a s e[J].C a n c e r, 2012,118(2):434-443.[23] T r e o nS P,X uL,H u n t e rZ.MY D88m u t a t i o n sa n dr e s p o n s et o i b r u t i n i b i n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].NE n g l JM e d,2015,373(6):584-586.[24] G h o b r i a l I M,W i t z i g T E,G e r t zM,e t a l.L o n g-t e r mr e s u l t s o ft h e p h a s eⅡt r i a lo ft h e o r a l m-T O R i n h i b i t o r e v e r o l i m u s(R A D001)i n r e l a p s e d o r r e f r a c t o r y W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].A m J H e m a t o l,2014,89(3):237-242.[25] T r e o n S P,T r i p s a s C K,M e i d K,e t a l.P r o s p e c t i v e,m u l t i c e n t e r s t u d y o f t h e M t o r i n h i b i t o re v e r o l i m u s(R A D001)a s p r i m a r y t h e r a p y i n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l ob u l i n e m i a[J].B l o o d,2013,122(10):1822.[26] G h o b r i a l I M,R e d dR,A r m a n dP,e t a l.P h a s eⅠ/Ⅱt r i a l o fe v e r o l i m u s i n c o m b i n a t i o n w i t h b o r t e z o m i b a n d r i t u x i m a b(R V R)i n r e l a p s e d/r e f r a c t o r y W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].L e u k e m i a,2015,29(12):2338-2346.[27] T r e o nS P,S o u m e r a i J D,B r a n a g a n A R,e ta l.L e n a l i d o m i d ea n d r i t u x i m ab i n W a l d e n s t r o m s m ac r o g l o b u l i n e m i a[J].C l i nC a n c e rR e s,2009,15(1):355-360.[28] F o u q u e tG,G u i d e z S,P e t i l l o nMO,e t a l.L e n a l i d o m i d e i s s a f ea n d a c t i v ei n W a l d e n s t r o m m a c r o g l ob u l i n e m i a[J].A m JH e m a t o l,2015,90(11):1055-1059.㊃494㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.[29] H u n t e r Z R,X uL,Y a n g G,e ta l.T r a n s c r i p t o m e s e q u e n c i n gr e v e a l s a p r o f i l e t h a t c o r r e s p o n d s t o g e n o m i c v a r i a n t s i nW a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B l o o d,2016,128(6): 827-838.[30] C a oY,Y a n g G,H u n t e rZ R,e ta l.T h e B C L2a n t a g o n i s tA B T-199t r i g g e r s a p o p t o s i s,a n d a u g m e n t s i b r u t i n i b a n di d e l a l i s i b m e d i a t e d c y t o t o x i c i t y i n C X C R4W i l d-t y p e a n dC X C R4WH I M m u t a t e d W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n a e m i ac e l l s[J].B r JH a e m a t o l,2015,170(1):134-138.[31] Y a n g G,Z h o uY,L i uX,e t a l.A m u t a t i o n i nMY D88(L265P)s u p p o r t s t h e s u r v i v a l o f l y m p h o p l a s m a c y t i cc e l l sb y a c t i v a t i o no fB r u t o nt y r o s i n e k i n a s ei n W a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B l o o d,2013,122(7):1222-1232.[32] K a s t r i t i s E,G a v r i a t o p o u l o u M,K y r t s o n i s M C,e t a l.D e x a m e t h a s o n e,r i t u x i m a b,a n dc y c l o p h o s p h a m i d e a s p r i m a r yt r e a t m e n t o fW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a:f i n a l a n a l y s i s o f a p h a s e2s t u d y[J].B l o o d,2015,126(11):1392-1394.[33] K y r i a k o uC,B o u m e n d iA,F i n e lH,e ta l.A u t o l o g o u ss t e mc e l l t r a n s p l a n t a t i o n(A S C T)f o rt h et r e a t m e n t o f p a t i e n t sw i t h W a l d e n s t r o m s m a c r o g l o b u l i n e m i a/l y m p h o p l a s m a c y t i c l y m p h o m a(WM/L P L):a r i s k f a c t o r a n a l y s i sb y t h eE u r o p e a nS o c i e t y f o r B l o o d a n d M a r r o w T r a n s p l a n t a t i o n(E B MT) L y m p h o m aW o r k i n g P a r t y[J].B l o o d,2014,124(A b s t r a c t)(5):678.[34] K a s t r i t i sE,L e b l o n dV,D i m o p o u l o s MA,e t a l.W a l d e n s t r o㊆m s m a c r o g l o b u l i n a e m i a:E S MO C l i n i c a lP r a c t i c e G u i d e l i n e sf o r d i ag n o s i s,t r e a t m e n t a n d f o l l o w-u p[J].A n nO n c o l,2018,29(S u p p l4):41-45.收稿日期:2019-06-26编辑:武峪峰㊃594㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. 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华氏巨球蛋白血症诊治新进展
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12
LPL/WM系统化疗降低肿瘤负荷
Rituximab： 远期副作用少、非骨髓抑制作用、 可联合 他药等等 单用效果差； 推荐2+种联合、月周期治疗 初期警惕肿瘤“耀燃反应”； 维持治疗存在争议
Waldenström Macroglobulinemia
诊治新进展
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1
基本概念
是伴有单克隆IgM的LPL（骨髓浸润） 最早于1944年由Waldenstrom描述,故又称
Waldenstrom巨球蛋白血症； 主要表现包括：贫血、血小板减少、脾大、
淋巴结肿大以及少见的高粘滞血症。 主要体征：肝大、脾大、以及淋巴结肿大分
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8
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另外LDH不在积分系统里，其对低/中 危患者预后无价值，但能显著区分高 危患者的不同预后；
IPSSWM不适用于不需治疗的患者， 不能以之来决定患者是否需要治疗；
连续检测 β2微球蛋白没有必要。
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治疗指征
有时患者IgM显著升高以及骨髓浸润超过
30%仍无症状而无需治疗；
相反轻微的IgM升高及低水平的骨髓浸润但
➢ 但可见于其他B细胞肿瘤患者，如图： ➢ SMZL4%、MALT 7%、IgM淀粉变性
71%、而WM67-90%
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另外单克隆IgM可见于50岁以上老年人， 占1/600，而WM人群发病率为5.5/100万； 每年约2%的MGUS转化成LPL。
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6
预后分层
2006年美国血液病年会制定了新的WM预后 评分系统(IPSSWM)，根据五大危险因素：
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另外单克隆IgM可见于50岁以上老年人， 占1/600，而WM人群发病率为5.5/100万； 每年约2%的MGUS转化成LPL。
2006年美国血液病年会制定了新的WM预后
评分系统(IPSSWM)，根据五大危险因素：
年龄>65岁
Hb≤115 g
BPC≤1 00×1 0^9／L
高危组
β2MG>3 mg／L
有许多无症状的WM其实是进展期的IgM型
MGUS; 免疫表型为CD25 CD22弱表达的活化的B细胞 表型; 临床困扰临床医生的是IgM相关的周围神经病 变(CIDP);神经病变也应考虑到IgM单克隆蛋白 所致的淀粉样变性，特别是λ轻链型,小样本研 究显示Flu及R能显著改善神经症状及电生理方 面； 但美罗华对于结外病变患者疗效有限，而核苷 类似物药物对于结外受累患者能显著改善预后
MYD88突变不能区分WM和MGUS，比 例分别为5/6、5/9）； MYD88突变不见与IgM型MM患者， t(11;14)不见与WM患者，另外MM患者 CD138及包浆Ig高表达而，WM表达 CD20 ； 但可见于其他B细胞肿瘤患者，如图： SMZL4%、MALT 7%、IgM淀粉变性 71%、而WM67-90%
有时患者IgM显著升高以及骨髓浸润超过
30%仍无症状而无需治疗； 相反轻微的IgM升高及低水平的骨髓浸润但 因有IgM引起的并发症确需要治疗，包括： 淀粉样沉积、冷凝集溶血性贫血、2型冷凝 集综合征； 患者临床表现有血细胞减少(Hb<100g／L、 BPC<100×10^9／L)、脏器肿大、高黏滞血 症、或有证据表明疾病转化时需要立即治疗
Ofatumumab ； 福达拉滨＆瘤可燃：
3期临床提示福达拉滨显著改善OS； 单用福达拉滨耐受可； FCR联合可迅速控制病情（但是3/43MDS）； CLL中福达拉滨感染 33%； 嘌呤核苷酸类似物在二线治疗中应该予以考虑。
R-CHOP
缓解率90%； 蒽环类药物效果不确定
首选是患者的临床表现，如鼻出血、淋巴结
肿大、贫血、血小板减少以及血沉增快等等； 骨髓及淋巴结中存在分化成熟的B细胞浸润; 免疫表型泛B细胞标记，以及CD3-、 CD103-。 遗传学上：6q-占42%；6q-、11q-以及+4 患者预后差 分子学：MYD88 L625P 点突变（测序及 PCR方法检测）；另30%WM存在CXC4突 变，（对ibrutinib 和 everolimus耐药）
中危组
血清 IgM>7 0g/L
低危组
高危组
五年生存率 36%
BPC≤1 00×10 ^9／L Hb≤115 g
中危组 五年生存率 68%
年龄>65岁
β2MG>3 mg／L
血清 IgM>70 g/L
低危组
五年生存率 87%
另外LDH不在积分系统里，其对低/中 危患者预后无价值，但能显著区分高 危患者的不同预后； IPSSWM不适用于不需治疗的患者， 不能以之来决定患者是否需要治疗； 连续检测 β2微球蛋白没有必要。
（有必要一线治疗，可能不需要血浆置换且未发生 肿瘤FLARE）
美罗华联合瘤可燃
缓解率83%； 毒副反（近期研究）
苯达莫司汀+美罗华（N=41）
与R-CHOP相比：RR95%，但PFS显著延长； 复发率分别为18%、58%; 耐受好
干细胞移植：
移植死亡率4.3% 预后优势体现在低增殖肿瘤及没有预后差的遗传学
高粘滞综合征：
大于40g/L 血清粘滞度1.8，（有相关症状：如鼻衄、
牙龈出血、溶血、中枢神经病变如头痛、 头晕、乏力等等） 如粘滞度大于4，确定高粘滞综合征； 血浆置换
Rituximab： 远期副作用少、非骨髓抑制作用、 可联合 他药等等 单用效果差； 推荐2+种联合、月周期治疗 初期警惕肿瘤“耀燃反应”； 维持治疗存在争议
昆山市第三人民医院 血液科 吴得红
是伴有单克隆IgM的LPL（骨髓浸润）
最早于1944年由Waldenstrom描述,故又称
Waldenstrom巨球蛋白血症； 主要表现包括：贫血、血小板减少、脾大、 淋巴结肿大以及少见的高粘滞血症。 主要体征：肝大、脾大、以及淋巴结肿大分 别20%、15%、15%。 最常见的临床表现为正细胞贫血所致的乏力。
标志如17p-； 自体移植据报道能提高OS及EFS，但目前仅为研 究性治疗或临床试验，以及不能选择其他化疗方案 时；
新治疗：
例如治疗MM的方案； Rituximab +反应停 RR72%； Rituximab +雷那度胺 RR50% 注意神经毒性 苯达莫司汀 81-96%； 欧洲推荐 苯达莫司汀+美罗华+地塞米松联合用药 卡非佐米 mTOR抑制剂，依维莫司，单用 RR 22/33 Ibrutinib 73.0%