第三节 钠、钾离子通道阻滞剂

醋酸氟卡尼
Flecainide Acetate
作用
广谱抗心律失常药
– 有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用
用于 抑制和控制 室和室上心律失常 对房性心律过速也有效
评价
从局麻药发展而来������ 在目前已知的抗心律失常药物中Flecainide
作用最强������ 临床上寄以厚望
毒副作用
有相当严重的致心律失常作用
（二）Ⅰb类钠通道阻滞剂
对Na+内流抑制作用较弱
– 只对浦顷野纤维作用
窄谱药
– 用于室性心律失常
有类似的结构
美西律 利多卡因
妥卡胺
NH2 O
O N
N H
O N H
NH2
（三）Ⅰc类钠通道阻滞剂
抑制钠通道能力较强 抑制心肌的
自律性、传导性
延长有效不应期 消除折返传导和
冲动形成异常 广谱抗心律失常药
– 大部分则被代谢成为各种羟基化物
3%~15%以原形从尿液排出
– 在酸性尿中排泄加快
NH2
O
.HCl
代谢产物
用途
各种室性心律失常
– 如过早搏动、心动过速 – 尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所
引起者
NH2
O
.HCl
同类药物
利多卡因 妥卡胺 钠通道阻滞剂（Ⅰb）
– 治疗各种室性心律失常
局部麻醉药
and cures magically!
Death from agranulocytosis! It’s poison. I wouldn’t
give it to a dog!
Used carefully in selected cases. It is the best therapy for
G. disease.
大剂量用药
– 少数病例可发生低血压、心力衰竭等
胺碘酮的老药评价
纯Ⅲ型抗心律失常药的缺点
– 致心律失常的副作用
胺碘酮--Ⅲ型抗心律失常药
– 兼有Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类抗心律失常活性 – 能确实降低
室颤的复发率������ 和心律失常的死亡率
复合Ⅲ型抗心律失常药
有利克服Ⅲ型药的致心律失常副作用 开发方向
– 多离子通道的阻滞的作用模式
O
O
N H
普罗帕酮
F F
F
氟卡尼
O H N
N H O
F F F
盐酸美西律
结构与化学名
1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propa-
naminehydrochloride
NH2
O
.HCl
结构特点
氨基乙醇的醚类化合物������ 苯氧乙胺类化合物衍生物������ 具手性碳
– 导致罕见的不能复苏的室性心动过速或纤维 性颤动
经大规模实验调查后发现
– Flecainide明显增加心肌梗死后病人的死亡 率
新药曲线
Another one of his fool ideas. He‘s a crackpot!
Gee. It’s wonderful. It’ simple, cheap,
抗心律失常药分类
（Vaughan Williams）法
– Ⅰ类：钠通道阻滞剂
������ Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc
– Ⅱ类：β-肾上腺素受体阻滞剂 – Ⅲ类：钾通道阻滞剂 – Ⅳ类：钙通道阻滞剂
（一） Ⅰa类钠通道阻滞剂
抑制Na+内流������ 抑制钾通道
– 延长所有心肌细胞的有效不应期
广谱抗心律失常药
– 无机物Cs+（铯），Ba2+ – 动物毒素������
• 如蝎毒、蛇毒、蜂毒
盐酸胺碘酮
结构和命名
（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基） 乙氧基]-3，5-二碘苯基] 甲酮盐酸盐
Fra Baidu bibliotek
发现
天然产物 凯林（Khellin，呋喃并色酮）
– 具解痉和扩冠作用
结构改造得到 胺碘酮
合成
还原反应
二、钾通道阻滞剂
延长心肌细胞动作电位时程
– 延长有效不应期 – 但不影响传导及最大除极速率，并能够使传
导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍 处于不应期
使心律失常消失，恢复窦性心律（Ⅲ） 延长动作电位时程药物������ 复极化抑制药
钾离子通道
广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离 子通道
阻滞钾通道后，能致人死亡
– 药用外消旋体
O
* NH2
.HCl
发现
局部麻醉药和抗惊厥药 1972年发现它有抗心律失常作用 属于Ⅰb抗心律失常药
NH2
O
.HCl
合成
骨架的合成
官能团的转化
理化性质-鉴别反应
烃胺结构—生物碱沉淀试剂
– 碘试液–成复盐↓
与四苯硼钠反应
– 成四苯硼烃胺盐↓
棕红色
白色
药代动力学
口服几乎100%吸收������ 主要在肝脏代谢
– 作用机制相似、作用部位不同
O N
N H
O N H
NH2
苯妥英
洋地黄中毒而致心律失常的首选药物
– 抑制出现的触发活动 – 改善伴发的传导阻滞
抗癫痫药物
（三）Ⅰc类钠通道阻滞剂
具有强的钠通道抑制能力
– 对心肌自律性及传导性有强的抑制作用
明显延长有效不应期 在消除冲动形成及传导异常上均有作用
– 消除室性早博的效率很强
– 避光密闭贮藏，三年也不分解
水溶液则可发生不同程度的降解 有机溶液的稳定性比水溶液好
– 如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等
鉴别反应
羰基反应
– 2，4-二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀
碘
– 加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
主要代谢物
Deethylamiodarone具有相似的电生理活性
吸收与代谢
口服吸收慢，生物利用度不高，蛋白结合率高达 95%
O 1, (CH3CH2CH2CO)2O, H3PO3
O
2, H2NNH2,H2O,KOH
傅-克反应
O O
C Cl
AlCl3, ClCH2CH2Cl
I2,KIO3 CH3CH2OH
O
N Cl
O
O
I
KOH,ClCH2CH2Cl
O
I
OH
N O
I
I
碘代反应
稳定性������ 鉴别反应
理化性质
稳定性
固态的Amiodarone盐酸盐稳定
关键问题
– 各种离子通道阻滞活性的最佳比例
主要学习内容
重点药物
– 盐酸美西律 – 盐酸胺碘酮
钠、钾离子通道药物的作用和分类 复合Ⅲ型抗心律失常药������ 新药曲线
起效极慢
– 一般在一周左右才出现作用
半衰期长9.33～44天 体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内
作用
电生理作用
– 延长心房肌，心室肌及传导系统的动作电位 时程和有效不应期
对α、β受体也有非竞争性阻断作用 对钠、钙通道均有一定阻滞作用
副反应
长期使用本品
– 皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着 – 甲状腺功能紊乱
第三节 钠、钾离子通道阻滞剂
Sodium and Potassium Channel Blockers
一、钠通道阻滞剂
膜稳定剂（Membrane-Depressant Drugs） 快通道阻滞剂（fast channel blocking agent）
钠通道阻滞剂的作用机制
主要是抑制Na+内流
– 抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度 – 使其传导速度减慢，延长有效不应期 – 具有良好的抗心律失常作用