钠离子钾离子通道阻滞剂讲义资料

2020/4/20
• 奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。 • 用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心
房扑动，作用最强。 • 缺点：1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、偶
有晕厥或猝死。
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奎尼丁的代谢反应
2-羟基奎尼丁
O-去甲基奎尼丁
乙烯基氧化物
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1.2 Ib类钠离子通道阻滞剂—盐酸美西律
硝酸甘油的生物转化和代谢
硝酸甘油 CO2
甘油二硝酸酯 甘油单硝酸酯
甘油 极性化合物
尿液, 胆汁
排出体外
糖原, 蛋白质, 脂质, 核苷
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临床应用及特点
• 治疗心绞痛。 • 也能治疗哮喘、胃肠道痉挛（不常用）。
–能引起偏头痛 • 药物代谢动力学特点：肝脏首过效应明显，粘膜
或舌下含服或静脉注射给药。 –吸收快，起效快(1-2min)，持续10-45min
• 本品口服吸收慢，一周左右才起效 • 半衰期长达9.33~44天 • 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 • 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有
相似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
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理化性质
• 稳定性
--固体盐酸盐避光密闭贮藏，三年不分解 --水溶液发生降解 --有机溶液稳定性比水溶液好
• 可用于冠心病、心绞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的 202治0/4/疗20 、预防与急救。
硝酸酯类药物的对比
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2. 非硝酸酯类药物
吗多明 molsidomine
硝普钠 sodium nitroprusside
• 吗多明 具扩张血管作用；舌下给药后2～4min即可起效，持续 有效时间为6～7 hr；疗效可靠，首过效应较低；比硝酸甘油 作用优越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小板聚集 的作用，可预防血栓的形成。
普罗帕酮
氟卡尼
• 均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延 长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成 异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药 。
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二、钾通道阻滞剂
• 钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前 发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。
• 广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、 血液及腺体等细胞。
钠离子通道
心肌细胞
窦性心律
• 人体右心房上有一个特殊的小结节，由特 殊的细胞构成，叫做窦房结。它可以自动 地、有节律地产生电流，电流按传导组织 的顺序传送到心脏的各个部位，从而引起 心肌细胞的收缩和舒张。人体正常的心跳 就是从这里发出的，这就是“心脏起搏点 ”。窦房结每发生1次冲动，心脏就跳动1 次，在医学上称为“窦性心律”。所以， 心脏正常的跳动就应该是窦性心律。
• 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外 流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。
• 钾通道抑制剂很多 –无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡 –动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂 毒
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动物毒素
• 动物毒素大多是有毒动物毒腺制造的并以毒 液形式注入其他动物体内的蛋白类化合物， 如蛇毒、蜂毒、蝎毒、蜘蛛毒、蜈蚣毒、蚁 毒、河豚毒、章鱼毒、沙蚕毒等以及由海洋 动物产生的扇贝毒素、石房蛤毒素、海兔毒 素等。毒液中还会有多种酶。
• isosorbide dinitrate为二硝酸酯，脂溶性大，易透过血 脑屏障，有头痛的不良作用。
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代表药物：硝酸甘油
A. 理化性质
R ONO2
-OH
•常温下为油状液体，低
H
-OH
温固化，有一定的挥发性 R ONO2
R OH + NO3-
R
+
N
O
3
+ H 2O
和吸水性，过热和光照都 H
• 鉴别反应
--羰基反应（成黄色的苯腙沉淀） --加硫酸微热、分解、氧化产生碘蒸气
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同类药物
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主要学习内容
• 重点药物 --盐酸美西律 --盐酸胺碘酮
• 钠、钾离子通道药物的 作用和分类
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第五节 NO供体药物 NO Donor Drugs
置 • 1864年他在瑞典第一次获得了硝化甘油的引爆装置－雷
管的专利权，完成了他的第一项重大发明 • 1867年他把产于德国北部的多孔的硅藻土与硝化甘油混
合制成了两种固体炸药
• 诺贝尔晚年患心脏病，又受风湿病的折磨。好像命运故 意跟这位大发明家开玩笑一样，他经常服用的扩张血管 的药物，就是与他一生事业休戚相关的硝化甘油
• 硝酸酯类药物容易产生耐受性，但换药后，再继 续服用该类药物仍然有效。
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有机硝酸酯类
• 经典的血管扩张剂
--包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类 --亚硝酸硫醇酯等
• 早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床 • 需吸入给药，副作用较大
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其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate
• 硝普钠 为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂 202，0/4/作20 用迅速，5min起效。
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NO在体内的合成及作用
• 一氧化氮合酶存在于血管内皮细胞中 • 在一定条件下，如乙酰胆碱作用下，将L-
精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸。 • NO也称为内皮舒张因子（EDRF） • 有效扩张血管（静脉血管）降低血压
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NO供体药作用机制
鸟苷酸环化酶
NO
NO供体
GTP
cGMP 激活
cGMP蛋白激酶
肌凝蛋白
去磷酸轻链肌凝蛋白
血管松弛扩张
缓解心绞痛等疾病
• NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质， 可以有效地扩张血管（静脉血管），降低血压；
• NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分 子，为治疗心绞痛的主要药物。
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心绞痛的治疗途径
心肌急剧的暂时性缺血、缺氧，是冠心 病的常见症状。
第三节 钠、钾通道阻滞剂
Sodium & Potassium Channels Blockers
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一、钠通道阻滞剂
• 钠通道：选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道 ，在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。
• 钠通道阻滞剂：是一类能够抑制钠离子内流，从 而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传 导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的抗心 律失常作用。
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胺碘酮的发现
• 1960s，临床上用于治疗心绞痛
–发现它对钾通道有阻滞作用 –对钠、钙通道有一定阻滞作用 –对α、β受体有非竟争性阻滞作用
• 1970s，作为抗心律失常药正式用于临床
–具有广谱抗心律失常作用 –可用于其他药物治疗无效的严重心律失常
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吸收与代谢特点
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简介
• 一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的气 体分子。
• NO供体药物是在体内释放得到外源性的NO分子 ，临床上治疗心绞痛的主要药物。
• 1992年被Science杂志评为当年的明星分子 • 1998年药理学家Furchgott R. F.、Ignarro L. J.和
Murad F.因发现NO是心血管系统的信使分子而荣 获诺贝尔生理医学奖
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窦性心律不齐
• 呼吸性窦性心律不齐是窦性心律不齐中最常见的 一种。多发生于儿童、青年及老年人，中年人较 少见。
• 窦房结的频率每分钟60～100次，但有25%的青年 人心率为50～60次/分，6岁以前的儿童可超出100 次/分，初生婴儿则可达100～150次/分。
• 非呼吸性窦性心律不齐较少见，具体原因还不十 分清楚，有人认为与生气、情绪不稳定、或使用 某些药物（如洋地黄，吗啡等）有关。
同类药物
• 利多卡因 妥卡胺 • 钠通道阻滞剂（Ib）
--治疗各种室性心律失常 • 局部麻醉药
--作用机制相似、作用部位不同
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苯妥英
• 洋地黄中毒而致心律失常的首选药物 --抑制 出现的触发活动 --改善 伴发的传导阻滞
• 抗癫痫药物
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1.3 Ic类钠通道阻滞剂
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急求常识
• 防止毒液扩散：用布带、绳子等扎紧伤口上方， 注意止血带不要松，但只能使用2小时，否则造成 所扎紧部位远端缺血性坏死。也可每隔15－20分 钟松开l－2分钟。
• 除去毒液：可用清水或氨水彻底冲洗，也可用1： 5000高锰酸钾溶液冲洗。
• 中和毒液：静脉注射单价或多价抗蛇毒血清。 • 局部对症治疗。冷敷，外用止痛药；给予皮质类
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III 类 钾通道阻滞剂 盐酸胺碘酮
钾通道阻滞剂代表药物
胺碘酮 • 又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物； • 在改造扩冠和解痉药凯林时得到，作用持久，使用较 安全； • 临床上用于治疗心绞痛, 对其他治疗失败的复发性室 颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽 固性阵发性心动过速有效。
固醇和血容量扩充剂以治疗中毒性休克。用抗菌 素预防感染；注射破伤风抗毒素以防破伤风。
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钠、钾离子通道阻滞剂的对比
钠通道阻滞剂
钾通道阻滞剂
心律失常治疗
心律失常治疗
抑制Na+内流 抑制心肌细胞AP振幅和频率 减慢传导
延长有效不应期
抑制K+外流 延长动作电位时程 复极化抑制
I 类 钠通道阻滞剂 奎尼丁、利多卡因、普鲁帕酮
• 增加心肌供氧（主要） • 减少心肌缺氧 • 扩张冠状动脉
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硝酸甘油的作用机制
• 分解出NO • 扩张气管平滑肌 • 推测
--许多内源性物质通过NO起作用
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硝酸甘油
• 阿尔佛雷德•诺贝尔（Alfred Bernhard Nobel）生于1833年10月21，只读过一年正 规小学 • 1850s诺贝尔为自己确定的课题是寻求一种安全的引爆装
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1. 硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸甘油 nitroglycerin
硝酸异山梨酯 （消心痛）
丁四硝酯
isosorbide dinitrate
erythrityl tetranitrate
• 共同特点：经口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心绞 痛作用明显。
• erythrityl tetranitrate作用时间较长；
R
ONO2
会分解----避光保存。
-OH
R
H +
N
O
3
+ H 2O
O
•在中性和弱酸性条件下相对稳定。
•在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取 代）、烯类化合物（β消除）和醛（α-消除）。
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B. 鉴别反应
• 加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢 钾加热生成恶臭的丙烯醛气体
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• 1964年发现，原来为局部麻醉药物和抗惊厥药物， • 1972年发现其抗心律失常作用。 • 对心肌梗死后的心律失常有效，不良反应少。 • 药用外消旋体。 • 用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋 地黄中毒、心肌梗死、心脏手术所引起者）
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美西律的合成路线
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• 窦性心动过缓如心率不低于每分种50次，无症状 者，无需治疗。
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1.1 Ia类钠通道阻滞剂—硫酸奎尼丁
羟甲基 喹啉环
CH3O
奎核碱环
HO 9 H 4 3 H
N
8
H2SO4 2 H2O
N
2
(9S)-6’-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇
• 金鸡钠树皮中含有的一种生物碱。 • 构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。
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抗心律失常药分类
Байду номын сангаас• I类 钠通道阻滞剂 奎尼丁、利多卡因、普鲁 帕酮
• II类 受体阻滞剂 普萘洛尔 • III类 延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞
剂） 盐酸胺碘酮 • IV类 钙阻滞剂 盐酸维拉帕米、地尔硫卓
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• 局部麻醉药 • 抗心率失常药
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NO重要性
• 作用广泛，在心血管、免疫、神经等系统 具有重要的生理功能；
• NO是第一个发现的气体信使分子，对今后 其它信使的发现有重大的启示作用；
• NO调控剂在新药研究方面具有潜在的价值 和应用前景（糖尿病、高血压、癌症、毒 瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤 、厌食…）。
单硝酸异山梨醇 isosorbide mononitrate
• 硝酸异山梨酯口服生物利用度极低，仅为3%，大多数在胃肠 道、肝脏破坏，故口服需大剂量，一般为舌下含服，10min起 效，持效约1h。
• 进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸异山梨酯，均有 活性，且单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度达 100%。