钠离子钾离子通道阻滞剂讲义资料
合集下载
--药理学g04-3第三节钠、钾通道阻滞剂
CH3O
CH2 CH H
HN H
OH
N 奎宁 Quinine
(-)8S:9R
• 非对映异构体 • 差向异构体 • 旋光方向相反
• 光学异构体
• 几何异构体 ×
• 同分异构体
理化性质
碱性：二元碱，N1﹥N1’
绿奎宁反应
– 本品水溶液 Br2水 氨水翠绿色
– 灵敏，1／20000 的稀溶液仍呈显著的绿色 呈不同的盐
（一） Ia类钠通道阻滞剂
• 硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate
• （9S）-6′-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合 物（(9S)-6′-Methoxycinchonan-9-ol sulfate
dihydrate）。
• 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱
5
• 含4个手性碳（H3S7,46S,84 R,93SH),药用品为右旋体
– 硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、 葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点）
– 含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧 光
体内代谢
CH2 CH 3 H
CH3O
6'
7'
24
7
5
HN
HO
1
8
6
5'
9H
4' 3'
2'
8'
N
1'
CH3O
6'
7'
CH2 CH 3 H
HO 2 4
7
5
HN
HO
1
8
6
5'
9H
4' 3'
8'
N 2'
钠,钾通道阻滞剂
大量服用奎尼丁可发生蓄积而中毒。奎尼丁可抑制地高辛在肾小管的排谢，导致地高辛在血浆中浓度增加。
普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，由于结构中含有β-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的β-受体阻滞活性，还具有钙拮抗活性。其结构中有一个手性碳原子，两个对映体在药效学和药动力学方面存在明显的立体选择性差异。两者均具有钠通道阻滞作用，但S型异构体的β-受体阻断作用是R型的100倍。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450ⅡD6酶所介导，R型体与S型体均与细胞色素P450ⅡD6酶结合并发生相互抑制作用，但R型体对酶的亲和力大于S型体，所以先与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少S型体与酶的结合机率，从而使S型体的消除减慢，血药浓度增加。
一、钠通道阻滞剂
钠通道阻滞剂可分为IA、、IB、IC三类。
IA类钠通道阻滞剂可降低去极化最大速率，延长动作电位时间。此类药物由抗疟药发展而来，奎尼丁(quinidine，9-49)是此类药物中最早被发现并应用于临床的。临床上使用的IA类还有普鲁卡因胺(procainamide，9-50)、丙吡胺(disopyramide，9-51)、西苯唑啉 (cibenzoline，9-52)等。
盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)
化学名为 (2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐。
本品为类白色或淡黄色结晶粉末，无臭、无味，mp 158~162℃。易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，几乎不溶于水。
本品首先用于治疗心绞痛，后来又用于治疗心律失常，为广谱抗心律失常药物。另外胺碘酮对α、β受体也有非竞争性阻断作用；对钠、钙通道均有一定阻滞作用。
普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，由于结构中含有β-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的β-受体阻滞活性，还具有钙拮抗活性。其结构中有一个手性碳原子，两个对映体在药效学和药动力学方面存在明显的立体选择性差异。两者均具有钠通道阻滞作用，但S型异构体的β-受体阻断作用是R型的100倍。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450ⅡD6酶所介导，R型体与S型体均与细胞色素P450ⅡD6酶结合并发生相互抑制作用，但R型体对酶的亲和力大于S型体，所以先与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少S型体与酶的结合机率，从而使S型体的消除减慢，血药浓度增加。
一、钠通道阻滞剂
钠通道阻滞剂可分为IA、、IB、IC三类。
IA类钠通道阻滞剂可降低去极化最大速率，延长动作电位时间。此类药物由抗疟药发展而来，奎尼丁(quinidine，9-49)是此类药物中最早被发现并应用于临床的。临床上使用的IA类还有普鲁卡因胺(procainamide，9-50)、丙吡胺(disopyramide，9-51)、西苯唑啉 (cibenzoline，9-52)等。
盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)
化学名为 (2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐。
本品为类白色或淡黄色结晶粉末，无臭、无味，mp 158~162℃。易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，几乎不溶于水。
本品首先用于治疗心绞痛，后来又用于治疗心律失常，为广谱抗心律失常药物。另外胺碘酮对α、β受体也有非竞争性阻断作用；对钠、钙通道均有一定阻滞作用。
钠钾离子通道阻滞剂(共42张PPT)
固态的Amiodarone盐酸盐稳定
有利克服Ⅲ型药的致心律失常副作用
使其传导速度减慢，延长有效不应期
钠、钾离子通道药物的作用和分类
对心肌自律性及传导性有强的抑制作用
在消除冲动形成及传导异常上均有作用
体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内
对心肌自律性及传导性有强的抑制作用
利多卡因 妥卡胺
广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道
明显延长有效不应期
在消除冲动形成及传导异常上均有作用
– 消除室性早博的效率很强
醋酸氟卡尼
Flecainide Acetate
作用
广谱抗心律失常药
– 有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用
用于 抑制和控制 室和室上心律失常
对房性心律过速也有效
评价
从局麻药发展而来
在目前已知的抗心律失常药物中Flecainide
Another one of his
fool ideas. He‘s a
crackpot!
Death from
agranulocytosis! It’s
poison. I wouldn’t give
it to a dog!
Used carefully in
selected cases. It is the
best therapy for G.
disease.
二、钾通道阻滞剂
延长心肌细胞动作电位时程
– 延长有效不应期
– 但不影响传导及最大除极速率，并能够使传
导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍
处于不应期
使心律失常消失，恢复窦性心律（Ⅲ）
延长动作电位时程药物
复极化抑制药
钾离子通道
广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离
有利克服Ⅲ型药的致心律失常副作用
使其传导速度减慢，延长有效不应期
钠、钾离子通道药物的作用和分类
对心肌自律性及传导性有强的抑制作用
在消除冲动形成及传导异常上均有作用
体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内
对心肌自律性及传导性有强的抑制作用
利多卡因 妥卡胺
广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道
明显延长有效不应期
在消除冲动形成及传导异常上均有作用
– 消除室性早博的效率很强
醋酸氟卡尼
Flecainide Acetate
作用
广谱抗心律失常药
– 有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用
用于 抑制和控制 室和室上心律失常
对房性心律过速也有效
评价
从局麻药发展而来
在目前已知的抗心律失常药物中Flecainide
Another one of his
fool ideas. He‘s a
crackpot!
Death from
agranulocytosis! It’s
poison. I wouldn’t give
it to a dog!
Used carefully in
selected cases. It is the
best therapy for G.
disease.
二、钾通道阻滞剂
延长心肌细胞动作电位时程
– 延长有效不应期
– 但不影响传导及最大除极速率，并能够使传
导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍
处于不应期
使心律失常消失，恢复窦性心律（Ⅲ）
延长动作电位时程药物
复极化抑制药
钾离子通道
广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离
药物化学：第三节 钠,钾通道阻滞剂
－加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯 腙沉淀
O
I O
O I
2，4－硝基苯肼
C2H5OH / HClO4 N
O2N
O
I
N
NH
O
N
I
NO2
盐酸胺碘酮理化性质
碘分解
加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
4、吸收与代谢特点
胺碘酮口服吸收慢，蛋白结合率高达95%，因此 起效极慢。一般在一周左右才出现作用，体内半衰 期平均25天，体内分布广泛，可蓄积在多种器官和 组织内。胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与 胺碘酮有类似药理作用。
O
O
N
I
1、盐酸胺碘酮化学名
化学名为（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨 基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐（(2Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl] methanone hydrochloride）。
，
6
9
，
4
8
N
1
2
H2SO4 2H2O
N，
1
2
奎尼丁是从金鸡纳树皮中分离的生物碱。
奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。 微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。奎 尼丁硫酸盐溶于水、沸水、乙醇、氯仿， 不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋 度不同， [α]D25+212°(95%乙醇)， [α]D25+260°(HCl)。1%的硫酸盐水溶液 的pH6.0~6.8。
1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2propanamine hydrochloride
O
O
I O
O I
2，4－硝基苯肼
C2H5OH / HClO4 N
O2N
O
I
N
NH
O
N
I
NO2
盐酸胺碘酮理化性质
碘分解
加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
4、吸收与代谢特点
胺碘酮口服吸收慢，蛋白结合率高达95%，因此 起效极慢。一般在一周左右才出现作用，体内半衰 期平均25天，体内分布广泛，可蓄积在多种器官和 组织内。胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与 胺碘酮有类似药理作用。
O
O
N
I
1、盐酸胺碘酮化学名
化学名为（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨 基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐（(2Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl] methanone hydrochloride）。
，
6
9
，
4
8
N
1
2
H2SO4 2H2O
N，
1
2
奎尼丁是从金鸡纳树皮中分离的生物碱。
奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。 微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。奎 尼丁硫酸盐溶于水、沸水、乙醇、氯仿， 不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋 度不同， [α]D25+212°(95%乙醇)， [α]D25+260°(HCl)。1%的硫酸盐水溶液 的pH6.0~6.8。
1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2propanamine hydrochloride
O
第四章 第3、4节 Na-K通道阻滞剂
药物化学
第四章 第3、4节 Na-K通道阻 滞剂&ACE和ACEII拮抗剂
教学要求 熟悉钠通道阻滞剂的分类及各类药 物的作用特点。 掌握盐酸胺碘酮的结构、化学名、 理化性质、体内代谢、临床应用。 熟悉硫酸奎尼丁的结构、化学名及 应用。
一、钠通道阻滞剂
抑制Na+内流
膜稳定剂
快通道阻滞剂
N
， 4 8
1
H S O 2 4
2 H O 2
N ，
1
2
临床应用 心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动
（二） Ic类钠通道阻滞剂
盐酸普罗帕酮
77年在德国用于临床，79年我国试制成功
膜稳定作用类广谱抗心律失常药
O
1，3－二苯基取代 的丙酮衍生物
O OH N H
二、钾通道阻滞剂
与Ang II受体结合 血管紧张素II (Ang II)
肾素
血管紧张素I (Ang I)
ACEI AngⅡ受体拮抗剂
血管紧张素转化酶 (ACE)
缓激肽
缓激肽降解
血管扩张 间接引起血压上升
一、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)
1. 基本结构
大部分是脯氨酸的衍生物
OH N R O
吡咯
N H
钠通道阻滞剂的应用 I类抗心律失常药
阻断快速流出钠通道
钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类
Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑 制钾通道，延长所有心肌细胞的有效 不应期，为广谱抗心律失常药
Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱， 只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药， 只用于室性心律失常
Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效 地抑制心肌的自律性、传导性，延长 有效不应期，在消除折返传导和冲动 形成异常方面均有作用，亦属广谱抗 心律失常药
第四章 第3、4节 Na-K通道阻 滞剂&ACE和ACEII拮抗剂
教学要求 熟悉钠通道阻滞剂的分类及各类药 物的作用特点。 掌握盐酸胺碘酮的结构、化学名、 理化性质、体内代谢、临床应用。 熟悉硫酸奎尼丁的结构、化学名及 应用。
一、钠通道阻滞剂
抑制Na+内流
膜稳定剂
快通道阻滞剂
N
， 4 8
1
H S O 2 4
2 H O 2
N ，
1
2
临床应用 心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动
（二） Ic类钠通道阻滞剂
盐酸普罗帕酮
77年在德国用于临床，79年我国试制成功
膜稳定作用类广谱抗心律失常药
O
1，3－二苯基取代 的丙酮衍生物
O OH N H
二、钾通道阻滞剂
与Ang II受体结合 血管紧张素II (Ang II)
肾素
血管紧张素I (Ang I)
ACEI AngⅡ受体拮抗剂
血管紧张素转化酶 (ACE)
缓激肽
缓激肽降解
血管扩张 间接引起血压上升
一、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)
1. 基本结构
大部分是脯氨酸的衍生物
OH N R O
吡咯
N H
钠通道阻滞剂的应用 I类抗心律失常药
阻断快速流出钠通道
钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类
Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑 制钾通道，延长所有心肌细胞的有效 不应期，为广谱抗心律失常药
Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱， 只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药， 只用于室性心律失常
Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效 地抑制心肌的自律性、传导性，延长 有效不应期，在消除折返传导和冲动 形成异常方面均有作用，亦属广谱抗 心律失常药
第三节钠、钾通道阻滞剂
Ic类：普罗帕酮
3.3 钾通道拮抗剂 钾离子外流速度减慢，使心
率失常消失，恢复窦性心率。 如盐酸胺碘酮(Amiodarone)。
I
O
O
N Et I Et
O
Amiodarone
第三节、钠、钾通道阻滞剂 与离子转运过程改变有关。 此类药主要通过影响心肌细胞 的钠离子，钾离子等转运，纠 正电生理异常而发挥作用。
通常分成： I钠离子通道阻断剂，又分为 IA,
IB, IC； II b-受体阻滞剂
III 钾离子通道阻断剂: 钾通道阻 断药，对各种钾离子外流通道的抑制 作用。 IV 钙通道阻滞剂
OH
H
MeO
N OH
HO
N
H
H
H
OH
N N
代谢过程主要是在几个部位发生羟基化。
O
N
N
Hቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
H2N
Procainamide
IB：轻度阻滞钠通道，缩短复 极化，提高颤动阈值。
有美西律(Mexiletine)等。可 看成是氨基丙醇的醚类衍生物， 或苯氧乙胺类化合物。
CH3
O CH3
NH2
Mexiletine
3.1 钠离子阻滞剂 IA: 主要与心肌细胞膜上的钠通道蛋
白相结合，使钠通道狭窄或关闭，阻止 钠离子内流，又称膜稳定剂。
有奎尼丁(quinidine)，普鲁卡因胺 (procainamide)等。前者临床用于治疗 心房颤动，阵发性心动过速和早搏，为
(8R,9S)-(+)-构型。其(8S,9R)-构型被
称为奎宁。二氢奎尼丁也应用于临床。
H
HO
NR
H
MeO
H
R= vinyl, Quinidine
钠离子钾离子通道阻滞剂
药物代谢动力学特点：肝脏首过效应明显，粘膜 或舌下含服或静脉注射给药。 –吸收快，起效快(1-2min)，持续10-45min
硝酸酯类药物容易产生耐受性，但换药后，再继 续服用该类药物仍然有效。
有机硝酸酯类
经典的血管扩张剂
--包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类 --亚硝酸硫醇酯等
早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床 需吸入给药，副作用较大
代表药物：硝酸甘油
A. 理化性质
R ONO2
-
OH
R
OH + NO3-
常温下为油状液体，低
温固化，有一定的挥发性
H R ONO2
- OH
R
+ NO3- + 2O H
和吸水性，过热和光照都
H
会分解----避光保存。
R
- OH
ONO2
R O
H
+ NO3- + 2O H
在中性和弱酸性条件下相对稳定。 在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取
抗心律失常药分类
I类 钠通道阻滞剂 奎尼丁、利多卡因、普 鲁帕酮 II类 受体阻滞剂 普萘洛尔 III类 延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞 剂） 盐酸胺碘酮 IV类 钙阻滞剂 盐酸维拉帕米、地尔硫卓
局部麻醉药 抗心率失常药
钠离子通道
心肌细胞
钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类
一氧化氮合酶存在于血管内皮细胞中 在一定条件下，如乙酰胆碱作用下，将L精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸。 NO也称为内皮舒张因子（EDRF） 有效扩张血管（静脉血管）降低血压
NO供体药作用机制
鸟苷酸环化酶 NO NO供体 GTP cGMP 激活 cGMP蛋白激酶 肌凝蛋白 去磷酸轻链肌凝蛋白 血管松弛扩张 缓解心绞痛等疾病
钠离子钾离子通道阻滞剂讲课文档
• Ia 类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子
内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有 效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普 鲁卡因胺，丙吡胺。
• Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子
内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失 常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。
• Ic类：为重度（ 50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通
1992年被Science杂志评为当年的明星分子 1998年药理学家Furchgott R. F.、Ignarro L. J.和Murad F.
因发现NO是心血管系统的信使分子而荣获诺贝尔生 理医学奖
第二十八页，共45页。
第二十九页，共45页。
NO重要性
作用广泛，在心血管、免疫、神经等系统具 有重要的生理功能；
氟卡尼
均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有 效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面 均有作用，亦属广谱抗心律失常药。
第十五页，共45页。
二、钾通道阻滞剂
钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚 型最多、作用最复杂的一类离子通道。
广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及 腺体等细胞。
第六页，共45页。
窦性心律不齐
呼吸性窦性心律不齐是窦性心律不齐中最常见的一 种。多发生于儿童、青年及老年人，中年人较少见。
窦房结的频率每分钟60～100次，但有25%的青年 人心率为50～60次/分，6岁以前的儿童可超出100次/ 分，初生婴儿则可达100～150次/分。
非呼吸性窦性心律不齐较少见，具体原因还不十分清 楚，有人认为与生气、情绪不稳定、或使用某些药物 （如洋地黄，吗啡等）有关。
抗心律失常药分类
内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有 效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普 鲁卡因胺，丙吡胺。
• Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子
内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失 常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。
• Ic类：为重度（ 50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通
1992年被Science杂志评为当年的明星分子 1998年药理学家Furchgott R. F.、Ignarro L. J.和Murad F.
因发现NO是心血管系统的信使分子而荣获诺贝尔生 理医学奖
第二十八页，共45页。
第二十九页，共45页。
NO重要性
作用广泛，在心血管、免疫、神经等系统具 有重要的生理功能；
氟卡尼
均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有 效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面 均有作用，亦属广谱抗心律失常药。
第十五页，共45页。
二、钾通道阻滞剂
钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚 型最多、作用最复杂的一类离子通道。
广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及 腺体等细胞。
第六页，共45页。
窦性心律不齐
呼吸性窦性心律不齐是窦性心律不齐中最常见的一 种。多发生于儿童、青年及老年人，中年人较少见。
窦房结的频率每分钟60～100次，但有25%的青年 人心率为50～60次/分，6岁以前的儿童可超出100次/ 分，初生婴儿则可达100～150次/分。
非呼吸性窦性心律不齐较少见，具体原因还不十分清 楚，有人认为与生气、情绪不稳定、或使用某些药物 （如洋地黄，吗啡等）有关。
抗心律失常药分类
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 鉴别反应
--羰基反应（成黄色的苯腙沉淀） --加硫酸微热、分解、氧化产生碘蒸气
2020/4/20
2020/4/20
同类药物
2020/4/20
主要学习内容
• 重点药物 --盐酸美西律 --盐酸胺碘酮
• 钠、钾离子通道药物的 作用和分类
2020/4/20
第五节 NO供体药物 NO Donor Drugs
2020/4/20
2020/4/20
NO重要性
• 作用广泛，在心血管、免疫、神经等系统 具有重要的生理功能；
• NO是第一个发现的气体信使分子，对今后 其它信使的发现有重大的启示作用；
• NO调控剂在新药研究方面具有潜在的价值 和应用前景（糖尿病、高血压、癌症、毒 瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤 、厌食…）。
2020/4/20
1. 硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸甘油 nitroglycerin
硝酸异山梨酯 （消心痛）
丁四硝酯
isosorbide dinitrate
erythrityl tetranitrate
• 共同特点：经口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心绞 痛作用明显。
• erythrityl tetranitrate作用时间较长；
• 可用于冠心病、心绞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的 202治0/4/疗20 、预防与急救。
硝酸酯类药物的对比
2020/4/20
2. 非硝酸酯类药物
吗多明 molsitroprusside
• 吗多明 具扩张血管作用；舌下给药后2～4min即可起效，持续 有效时间为6～7 hr；疗效可靠，首过效应较低；比硝酸甘油 作用优越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小板聚集 的作用，可预防血栓的形成。
普罗帕酮
氟卡尼
• 均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延 长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成 异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药 。
2020/4/20
二、钾通道阻滞剂
• 钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前 发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。
• 广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、 血液及腺体等细胞。
• 窦性心动过缓如心率不低于每分种50次，无症状 者，无需治疗。
2020/4/20
1.1 Ia类钠通道阻滞剂—硫酸奎尼丁
羟甲基 喹啉环
CH3O
奎核碱环
HO 9 H 4 3 H
N
8
H2SO4 2 H2O
N
2
(9S)-6’-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇
• 金鸡钠树皮中含有的一种生物碱。 • 构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。
单硝酸异山梨醇 isosorbide mononitrate
• 硝酸异山梨酯口服生物利用度极低，仅为3%，大多数在胃肠 道、肝脏破坏，故口服需大剂量，一般为舌下含服，10min起 效，持效约1h。
• 进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸异山梨酯，均有 活性，且单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度达 100%。
• 硝酸酯类药物容易产生耐受性，但换药后，再继 续服用该类药物仍然有效。
2020/4/20
有机硝酸酯类
• 经典的血管扩张剂
--包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类 --亚硝酸硫醇酯等
• 早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床 • 需吸入给药，副作用较大
2020/4/20
其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate
硝酸甘油的生物转化和代谢
硝酸甘油 CO2
甘油二硝酸酯 甘油单硝酸酯
甘油 极性化合物
尿液, 胆汁
排出体外
糖原, 蛋白质, 脂质, 核苷
2020/4/20
临床应用及特点
• 治疗心绞痛。 • 也能治疗哮喘、胃肠道痉挛（不常用）。
–能引起偏头痛 • 药物代谢动力学特点：肝脏首过效应明显，粘膜
或舌下含服或静脉注射给药。 –吸收快，起效快(1-2min)，持续10-45min
cGMP 激活
cGMP蛋白激酶
肌凝蛋白
去磷酸轻链肌凝蛋白
血管松弛扩张
缓解心绞痛等疾病
• NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质， 可以有效地扩张血管（静脉血管），降低血压；
• NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分 子，为治疗心绞痛的主要药物。
2020/4/20
心绞痛的治疗途径
心肌急剧的暂时性缺血、缺氧，是冠心 病的常见症状。
2020/4/20
窦性心律不齐
• 呼吸性窦性心律不齐是窦性心律不齐中最常见的 一种。多发生于儿童、青年及老年人，中年人较 少见。
• 窦房结的频率每分钟60～100次，但有25%的青年 人心率为50～60次/分，6岁以前的儿童可超出100 次/分，初生婴儿则可达100～150次/分。
• 非呼吸性窦性心律不齐较少见，具体原因还不十 分清楚，有人认为与生气、情绪不稳定、或使用 某些药物（如洋地黄，吗啡等）有关。
2020/4/20
简介
• 一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的气 体分子。
• NO供体药物是在体内释放得到外源性的NO分子 ，临床上治疗心绞痛的主要药物。
• 1992年被Science杂志评为当年的明星分子 • 1998年药理学家Furchgott R. F.、Ignarro L. J.和
Murad F.因发现NO是心血管系统的信使分子而荣 获诺贝尔生理医学奖
钠离子通道
心肌细胞
窦性心律
• 人体右心房上有一个特殊的小结节，由特 殊的细胞构成，叫做窦房结。它可以自动 地、有节律地产生电流，电流按传导组织 的顺序传送到心脏的各个部位，从而引起 心肌细胞的收缩和舒张。人体正常的心跳 就是从这里发出的，这就是“心脏起搏点 ”。窦房结每发生1次冲动，心脏就跳动1 次，在医学上称为“窦性心律”。所以， 心脏正常的跳动就应该是窦性心律。
• 硝普钠 为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂 202，0/4/作20 用迅速，5min起效。
2020/4/20
III 类 钾通道阻滞剂 盐酸胺碘酮
钾通道阻滞剂代表药物
胺碘酮 • 又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物； • 在改造扩冠和解痉药凯林时得到，作用持久，使用较 安全； • 临床上用于治疗心绞痛, 对其他治疗失败的复发性室 颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽 固性阵发性心动过速有效。
• 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外 流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。
• 钾通道抑制剂很多 –无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡 –动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂 毒
2020/4/20
动物毒素
• 动物毒素大多是有毒动物毒腺制造的并以毒 液形式注入其他动物体内的蛋白类化合物， 如蛇毒、蜂毒、蝎毒、蜘蛛毒、蜈蚣毒、蚁 毒、河豚毒、章鱼毒、沙蚕毒等以及由海洋 动物产生的扇贝毒素、石房蛤毒素、海兔毒 素等。毒液中还会有多种酶。
• 增加心肌供氧（主要） • 减少心肌缺氧 • 扩张冠状动脉
2020/4/20
硝酸甘油的作用机制
• 分解出NO • 扩张气管平滑肌 • 推测
--许多内源性物质通过NO起作用
2020/4/20
硝酸甘油
• 阿尔佛雷德•诺贝尔（Alfred Bernhard Nobel）生于1833年10月21，只读过一年正 规小学 • 1850s诺贝尔为自己确定的课题是寻求一种安全的引爆装
2020/4/20
抗心律失常药分类
• I类 钠通道阻滞剂 奎尼丁、利多卡因、普鲁 帕酮
• II类 受体阻滞剂 普萘洛尔 • III类 延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞
剂） 盐酸胺碘酮 • IV类 钙阻滞剂 盐酸维拉帕米、地尔硫卓
2020/4/20
• 局部麻醉药 • 抗心率失常药
2020/4/20
2020/4/20
急求常识
• 防止毒液扩散：用布带、绳子等扎紧伤口上方， 注意止血带不要松，但只能使用2小时，否则造成 所扎紧部位远端缺血性坏死。也可每隔15－20分 钟松开l－2分钟。
• 除去毒液：可用清水或氨水彻底冲洗，也可用1： 5000高锰酸钾溶液冲洗。
• 中和毒液：静脉注射单价或多价抗蛇毒血清。 • 局部对症治疗。冷敷，外用止痛药；给予皮质类
R
ONO2
会分解----避光保存。
-OH
R
H +
N
O
3
+ H 2O
O
•在中性和弱酸性条件下相对稳定。
•在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取 代）、烯类化合物（β消除）和醛（α-消除）。
2020/4/20
B. 鉴别反应
• 加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢 钾加热生成恶臭的丙烯醛气体
2020/4/20
• 本品口服吸收慢，一周左右才起效 • 半衰期长达9.33~44天 • 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 • 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有
相似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
2020/4/20
理化性质
• 稳定性
--固体盐酸盐避光密闭贮藏，三年不分解 --水溶液发生降解 --有机溶液稳定性比水溶液好
2020/4/20
• 奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。 • 用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心
房扑动，作用最强。 • 缺点：1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、偶
有晕厥或猝死。
2020/4/20
奎尼丁的代谢反应
2-羟基奎尼丁
O-去甲基奎尼丁
乙烯基氧化物
2020/4/20
--羰基反应（成黄色的苯腙沉淀） --加硫酸微热、分解、氧化产生碘蒸气
2020/4/20
2020/4/20
同类药物
2020/4/20
主要学习内容
• 重点药物 --盐酸美西律 --盐酸胺碘酮
• 钠、钾离子通道药物的 作用和分类
2020/4/20
第五节 NO供体药物 NO Donor Drugs
2020/4/20
2020/4/20
NO重要性
• 作用广泛，在心血管、免疫、神经等系统 具有重要的生理功能；
• NO是第一个发现的气体信使分子，对今后 其它信使的发现有重大的启示作用；
• NO调控剂在新药研究方面具有潜在的价值 和应用前景（糖尿病、高血压、癌症、毒 瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤 、厌食…）。
2020/4/20
1. 硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸甘油 nitroglycerin
硝酸异山梨酯 （消心痛）
丁四硝酯
isosorbide dinitrate
erythrityl tetranitrate
• 共同特点：经口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心绞 痛作用明显。
• erythrityl tetranitrate作用时间较长；
• 可用于冠心病、心绞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的 202治0/4/疗20 、预防与急救。
硝酸酯类药物的对比
2020/4/20
2. 非硝酸酯类药物
吗多明 molsitroprusside
• 吗多明 具扩张血管作用；舌下给药后2～4min即可起效，持续 有效时间为6～7 hr；疗效可靠，首过效应较低；比硝酸甘油 作用优越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小板聚集 的作用，可预防血栓的形成。
普罗帕酮
氟卡尼
• 均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延 长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成 异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药 。
2020/4/20
二、钾通道阻滞剂
• 钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前 发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。
• 广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、 血液及腺体等细胞。
• 窦性心动过缓如心率不低于每分种50次，无症状 者，无需治疗。
2020/4/20
1.1 Ia类钠通道阻滞剂—硫酸奎尼丁
羟甲基 喹啉环
CH3O
奎核碱环
HO 9 H 4 3 H
N
8
H2SO4 2 H2O
N
2
(9S)-6’-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇
• 金鸡钠树皮中含有的一种生物碱。 • 构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。
单硝酸异山梨醇 isosorbide mononitrate
• 硝酸异山梨酯口服生物利用度极低，仅为3%，大多数在胃肠 道、肝脏破坏，故口服需大剂量，一般为舌下含服，10min起 效，持效约1h。
• 进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸异山梨酯，均有 活性，且单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度达 100%。
• 硝酸酯类药物容易产生耐受性，但换药后，再继 续服用该类药物仍然有效。
2020/4/20
有机硝酸酯类
• 经典的血管扩张剂
--包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类 --亚硝酸硫醇酯等
• 早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床 • 需吸入给药，副作用较大
2020/4/20
其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate
硝酸甘油的生物转化和代谢
硝酸甘油 CO2
甘油二硝酸酯 甘油单硝酸酯
甘油 极性化合物
尿液, 胆汁
排出体外
糖原, 蛋白质, 脂质, 核苷
2020/4/20
临床应用及特点
• 治疗心绞痛。 • 也能治疗哮喘、胃肠道痉挛（不常用）。
–能引起偏头痛 • 药物代谢动力学特点：肝脏首过效应明显，粘膜
或舌下含服或静脉注射给药。 –吸收快，起效快(1-2min)，持续10-45min
cGMP 激活
cGMP蛋白激酶
肌凝蛋白
去磷酸轻链肌凝蛋白
血管松弛扩张
缓解心绞痛等疾病
• NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质， 可以有效地扩张血管（静脉血管），降低血压；
• NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分 子，为治疗心绞痛的主要药物。
2020/4/20
心绞痛的治疗途径
心肌急剧的暂时性缺血、缺氧，是冠心 病的常见症状。
2020/4/20
窦性心律不齐
• 呼吸性窦性心律不齐是窦性心律不齐中最常见的 一种。多发生于儿童、青年及老年人，中年人较 少见。
• 窦房结的频率每分钟60～100次，但有25%的青年 人心率为50～60次/分，6岁以前的儿童可超出100 次/分，初生婴儿则可达100～150次/分。
• 非呼吸性窦性心律不齐较少见，具体原因还不十 分清楚，有人认为与生气、情绪不稳定、或使用 某些药物（如洋地黄，吗啡等）有关。
2020/4/20
简介
• 一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的气 体分子。
• NO供体药物是在体内释放得到外源性的NO分子 ，临床上治疗心绞痛的主要药物。
• 1992年被Science杂志评为当年的明星分子 • 1998年药理学家Furchgott R. F.、Ignarro L. J.和
Murad F.因发现NO是心血管系统的信使分子而荣 获诺贝尔生理医学奖
钠离子通道
心肌细胞
窦性心律
• 人体右心房上有一个特殊的小结节，由特 殊的细胞构成，叫做窦房结。它可以自动 地、有节律地产生电流，电流按传导组织 的顺序传送到心脏的各个部位，从而引起 心肌细胞的收缩和舒张。人体正常的心跳 就是从这里发出的，这就是“心脏起搏点 ”。窦房结每发生1次冲动，心脏就跳动1 次，在医学上称为“窦性心律”。所以， 心脏正常的跳动就应该是窦性心律。
• 硝普钠 为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂 202，0/4/作20 用迅速，5min起效。
2020/4/20
III 类 钾通道阻滞剂 盐酸胺碘酮
钾通道阻滞剂代表药物
胺碘酮 • 又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物； • 在改造扩冠和解痉药凯林时得到，作用持久，使用较 安全； • 临床上用于治疗心绞痛, 对其他治疗失败的复发性室 颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽 固性阵发性心动过速有效。
• 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外 流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。
• 钾通道抑制剂很多 –无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡 –动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂 毒
2020/4/20
动物毒素
• 动物毒素大多是有毒动物毒腺制造的并以毒 液形式注入其他动物体内的蛋白类化合物， 如蛇毒、蜂毒、蝎毒、蜘蛛毒、蜈蚣毒、蚁 毒、河豚毒、章鱼毒、沙蚕毒等以及由海洋 动物产生的扇贝毒素、石房蛤毒素、海兔毒 素等。毒液中还会有多种酶。
• 增加心肌供氧（主要） • 减少心肌缺氧 • 扩张冠状动脉
2020/4/20
硝酸甘油的作用机制
• 分解出NO • 扩张气管平滑肌 • 推测
--许多内源性物质通过NO起作用
2020/4/20
硝酸甘油
• 阿尔佛雷德•诺贝尔（Alfred Bernhard Nobel）生于1833年10月21，只读过一年正 规小学 • 1850s诺贝尔为自己确定的课题是寻求一种安全的引爆装
2020/4/20
抗心律失常药分类
• I类 钠通道阻滞剂 奎尼丁、利多卡因、普鲁 帕酮
• II类 受体阻滞剂 普萘洛尔 • III类 延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞
剂） 盐酸胺碘酮 • IV类 钙阻滞剂 盐酸维拉帕米、地尔硫卓
2020/4/20
• 局部麻醉药 • 抗心率失常药
2020/4/20
2020/4/20
急求常识
• 防止毒液扩散：用布带、绳子等扎紧伤口上方， 注意止血带不要松，但只能使用2小时，否则造成 所扎紧部位远端缺血性坏死。也可每隔15－20分 钟松开l－2分钟。
• 除去毒液：可用清水或氨水彻底冲洗，也可用1： 5000高锰酸钾溶液冲洗。
• 中和毒液：静脉注射单价或多价抗蛇毒血清。 • 局部对症治疗。冷敷，外用止痛药；给予皮质类
R
ONO2
会分解----避光保存。
-OH
R
H +
N
O
3
+ H 2O
O
•在中性和弱酸性条件下相对稳定。
•在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取 代）、烯类化合物（β消除）和醛（α-消除）。
2020/4/20
B. 鉴别反应
• 加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢 钾加热生成恶臭的丙烯醛气体
2020/4/20
• 本品口服吸收慢，一周左右才起效 • 半衰期长达9.33~44天 • 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 • 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有
相似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
2020/4/20
理化性质
• 稳定性
--固体盐酸盐避光密闭贮藏，三年不分解 --水溶液发生降解 --有机溶液稳定性比水溶液好
2020/4/20
• 奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。 • 用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心
房扑动，作用最强。 • 缺点：1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、偶
有晕厥或猝死。
2020/4/20
奎尼丁的代谢反应
2-羟基奎尼丁
O-去甲基奎尼丁
乙烯基氧化物
2020/4/20