钠,钾通道阻滞剂

钠，钾通道阻滞剂
心律失常分为心动过速型和心动过缓型，对心动过缓型心律失常可采用肾上腺素或阿托品类药物治疗。抗心动过速型心律失常的药物可分为四类：I类为钠通道阻滞剂；Ⅱ类为β-受体阻断剂；III类为钾通道阻滞剂又称延长动作电位时程药物；Ⅳ类为钙拮抗剂。其中，I、III、Ⅳ均与离子通道有关，统称为作用于离子通道的抗心律失常药。
一、钠通道阻滞剂
钠通道阻滞剂可分为IA、、IB、IC三类。
IA类钠通道阻滞剂可降低去极化最大速率，延长动作电位时间。此类药物由抗疟药发展而来，奎尼丁(quinidine，9-49)是此类药物中最早被发现并应用于临床的。临床上使用的IA类还有普鲁卡因胺(procainamide，9-50)、丙吡胺(disopyramide，9-51)、西苯唑啉 (cibenzoline，9-52)等。
IB类抗心律失常药的作用是降低去极化最大通量，缩短动作电位时间。主要有利多卡因(lidocaine，9-53)、美西律(meixletine，9-54)、妥卡胺(tocainide，9-55)。这三种药物既是抗心律失常药，也是局麻药，因为这两类药物均为钠通道阻滞剂，但作用部位不同。抗癫痫药苯妥英(phenytoin)可改善洋地黄中毒时伴发的传导阻滞，是洋地黄中毒而致心律失常的首选药物。

IC类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响。代表药物有普罗帕酮(propafenone，9-56)、氟卡尼(flecainide，9-57)、恩卡尼(encainide，9-58) 和莫雷西嗪(moricizine，9-59)。

奎尼丁(quinidine)
化学名为 (9S)-6’-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇。
奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。奎尼丁硫酸盐溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋度不同， +212°(95%乙醇)， +260°(HCl)。其游离碱的pka15.4，pka210.0；1%的硫酸盐水溶液的pH6.0~6.8。
奎尼丁是从金鸡纳树皮中分离的生物碱，从其中发现的生物碱还有奎宁和脱甲氧基衍生物辛可宁和辛可尼丁。奎尼丁（9-49）和奎宁（quinine，9-60）为非对映异构体，它们各具有4个手性碳原子，其中两个手性碳的立体化学相同（3R，4S），区别在C8、C9的构型。奎尼丁(8R，9S)是右旋体，奎宁(8S，9R)是左旋体，奎尼丁和奎宁一样有抗疟作用，但奎尼丁对心脏传导的影响较大，对房颤病人的抗心律失常效力比奎宁和辛可尼丁大2倍。

奎尼丁分子中喹啉环和喹核碱中各含有一个氮原子，喹核碱的叔氮原子碱性较强。因而可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、盐酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂；二盐酸盐水溶性大，但酸性强，注射剂刺激性大，易引起局部炎

症；葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性小适于制成注射液。
本品能产生典型的绿奎宁反应，即在1滴样品水溶液中加入1滴溴水混匀，当溴的橙色消失而溶液变黄时，再加入过量的氨溶液后生成翠绿色的二醌基吲哚铵盐，该反应为奎宁生物碱的特征反应。
奎尼丁抑制钠通道的开放，延长通道失活恢复所需时间，降低细胞膜的钠离子通透性而起作用，但不明显影响钾和钙离子的通透。临床用于治疗心房颤动，阵发性心动过速和心房扑动。
大量服用奎尼丁可发生蓄积而中毒。奎尼丁可抑制地高辛在肾小管的排谢，导致地高辛在血浆中浓度增加。
普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，由于结构中含有β-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的β-受体阻滞活性，还具有钙拮抗活性。其结构中有一个手性碳原子，两个对映体在药效学和药动力学方面存在明显的立体选择性差异。两者均具有钠通道阻滞作用，但S型异构体的β-受体阻断作用是R型的100倍。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450ⅡD6酶所介导，R型体与S型体均与细胞色素P450ⅡD6酶结合并发生相互抑制作用，但R型体对酶的亲和力大于S型体，所以先与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少S型体与酶的结合机率，从而使S型体的消除减慢，血药浓度增加。
二、钾通道阻滞剂
钾通道阻滞剂也称延长动作电位时程的药物，属Ⅲ类抗心律失常药。此类药物选择性作用于心肌细胞K+通道，阻止K+外流，从而延长心肌细胞的动作电位时程，减慢心率。代表药物有胺碘酮(amiodarone，9-61)、托西溴苄铵(bretylium tosilate，9-62)、氯非铵(clofilium，9-63)、索他洛尔(sotalol，9-64)等。

盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)
化学名为 (2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐。
本品为类白色或淡黄色结晶粉末，无臭、无味，mp 158~162℃。易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，几乎不溶于水。
本品固态较为稳定，但应避光密闭贮藏；水溶液可发生不同程度的降解；有机溶液(如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等)的稳定性比水溶液好。
胺碘酮口服吸收慢，蛋白结合率高达95%，因此起效极慢。一般在一周左右才出现作用，体内半衰期平均25天，体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用。
本品首先用于治疗心绞痛，后来又用于治疗心律失常，为广谱抗心律失常药物。另外胺碘酮对α、β受体也有非竞争性阻断作用；对钠、钙通道均有一定阻滞作用。
长期使

用本品导致皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着。因与甲状腺素有相似的结构，故可引起甲状腺功能紊乱。大剂量用药，少数病例可发生低血压、心力衰竭等。