药物化学：第三节 钠,钾通道阻滞剂

钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类
Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通 道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广 谱抗心律失常药
Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对 浦顷野纤维起作用，属窄普药，只用于室性 心律失常
Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制 心肌的自律性、传导性，延长有效不应期， 在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作 用，亦属广普抗心律失常药
第三节 钠，钾通道阻滞剂
Sodium and Potassium Channels Blockers
4 循环系统药物
心律失常分为心动过速型和心动过缓型，
对心动过缓型心律失常可采用肾上腺素
或阿托品类药物治疗。抗心动过速型心 律失常的药物可分为四类：I类为钠通道 阻滞剂；Ⅱ类为β-受体阻断剂；III类为 钾通道阻滞剂又称延长动作电位时程药 物；Ⅳ类为钙拮抗剂。其中，I、III、Ⅳ 均与离子通道有关，统称为作用于离子 通道的抗心律失常药。
奎尼丁分子中喹啉环和喹核碱中各含有一个氮 原子，喹核碱的叔氮原子碱性较强。因而可制 成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、盐酸盐、 葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。硫酸盐水溶 性小，只适宜于制作片剂；二盐酸盐水溶性大， 但酸性强，注射剂刺激性大，易引起局部炎症； 葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性小适于制成注 射液。
一、钠通道阻滞剂
主要是抑制Na+内流 –抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度 –使其传导速度减慢，延长有效不应期
钠通道阻滞剂的应用
属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的Ⅰ 类抗心律失常药
补充：抗心率失常药分类
（Vaughan Williams）法 –Ⅰ类：钠通道阻滞剂
Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc， –Ⅱ类：β-肾上腺素受体阻滞剂 –Ⅲ类：钾通道阻滞剂 –Ⅳ类：钙通道阻滞剂
，
6
9
，
4
8
N
1
2
H2SO4 2H2O
N，
1
2
奎尼丁是从金鸡纳树皮中分离的生物碱。
奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。 微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。奎 尼丁硫酸盐溶于水、沸水、乙醇、氯仿， 不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋 度不同， [α]D25+212°(95%乙醇)， [α]D25+260°(HCl)。1%的硫酸盐水溶液 的pH6.0~6.8。
,
4
8
1
H
2
乙烯基
碱性氮原子
N
喹啉环基
1,
Quinidine ( 3R, 4S, 8R ,9S )
2、硫酸喹尼丁化学名
（9S）-6′-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐 二水合物（(9S)-6′-Methoxycinchonan-9-
ol sulfate dihydrate） 5
64
H7
H
3
O
HO
本品能产生典型的绿奎宁反应，即在1滴 样品水溶液中加入1滴溴水混匀，当溴的 橙色消失而溶液变黄时，再加入过量的 氨溶液后生成翠绿色的二醌基吲哚铵盐， 该反应为奎宁生物碱的特征反应。
3、硫酸喹尼丁应用
奎尼丁抑制钠通道的开放，延长通道失 活恢复所需时间，降低细胞膜的钠离子 通透性而起作用，但不明显影响钾和钙 离子的通透。临床用于：a、治疗心房颤 动；b、阵发性心动过速；c、心房扑动。 大量服用奎尼丁可发生蓄积而中毒。
（二） Ib类钠通道阻滞剂
盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride
原是局麻药和抗惊厥药，1972年才发现其 有抗心律失常作用.
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过 速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引 起者）
O
NH2 HC l
1、结构与命名
1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙 胺盐酸盐
二、钾通道阻滞剂
广泛存在且最为复杂的一大类离子通道 种类多，有几十种亚型
钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba++，阻滞钾通道 后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用 如蝎毒、蛇毒、蜂毒
钾通道阻滞剂也称延长动作电位时程的 药物，属Ⅲ类抗心律失常药。此类药物 选择性作用于心肌细胞K+通道，阻止K+ 外流，从而延长心肌细胞的动作电位时
本品为类白色或淡黄色结晶粉末，无臭、无味， mp 158~162℃。易溶于氯仿、甲醇，溶于 乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，几乎不 溶于水。 本品固态较为稳定，但应避光密闭贮藏；水 溶液可发生不同程度的降解；有机溶液(如甲 醇、乙醇、乙腈、氯仿等)的稳定性比水溶液 好。
1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2propanamine hydrochloride
O
NH2 .HCl
2、合成
3、理化物质
烃胺结构—生物碱沉淀试剂 碘试液
–成复盐↓ 与四苯硼钠反应
–成四苯硼烃胺盐↓
4、药代动力学
口服几乎100%吸收 主要在肝脏代谢 –大部分则被代谢成为各种羟基化物 3%~15%以原形从尿液排出 –在酸性尿中排泄加快（pKa(HB+) 9.1 ）
O
O
N
I
1、Biblioteka Baidu酸胺碘酮化学名
化学名为（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨 基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐（(2Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl] methanone hydrochloride）。
程，减慢心率。代表药物有胺碘酮 (amiodarone)、托西溴苄铵(bretylium tosilate)、氯非铵(clofilium)、索他洛尔 (sotalol)等。
主要学习药物（代表药物）
盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride 又名：胺碘达隆,乙胺碘呋酮
O
. HCl I
（一） Ia类钠通道阻滞剂
硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体
5
O
64
H7
HO
，
6
9
，
4
8
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
1、喹尼丁结构特点
喹核碱环
羟甲基
甲氧基
O
6,
5
64
HO
H
7
N
H
3
9
O2
3
3I
.HCl
O
N
4O
I
2、胺碘酮的发现
1960s，临床上用于治疗心绞痛 发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用 对α、β受体有非竟争性阻滞作用
1970s作为抗心律失常药正式用于临床 具有广谱抗心律失常作用 可用于其它药物治疗无效的严重心律失常
3、盐酸胺碘酮理化性质