雌激素及其替代疗法的应用_廖二元

作者单位:中南大学代谢内分泌研究所中南大学湘雅二医院内分泌科,湖南长沙410011

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【文章编号】1005-2194(2007)23-1822-03

雌激素及其替代疗法的应用

廖二元

【中图分类号】R 5 【文献标志码】A

廖二元,男。教授,主任医师。现任中南大学代谢内分泌研究所所长,中南大学湘雅二医院内分泌科主任,湘雅医学院国家

精品课程《内科学》和国家重点学科《内分泌与代谢病学》的学术牵头人。兼任国务院学位委员会学科评议组成员,中华医学会骨质疏松和骨矿疾病学会副主任委员,中华医学

会内分泌学分会常务委员,中华医学会湖南医学会常务理事,中华医学会湖南内分泌专业委员会主任委员,中南大学学术委员会委员,中南大学学位委员会委员,澳大利亚新西兰骨矿学会(A N Z B M S )会员,《糖尿病之友》杂志主编。主持完成了16项重大科研课题,获国家科技进步奖三等奖、教育部科技进步奖一等奖、全国优秀博士论文(导师)奖和湖南省科技进步奖一等奖。发表学术论文205篇,其中S C I 收录54篇。主编出版了《内分泌学》、《内分泌代谢疾病手册》、《代谢性骨病学》、《激素不敏感综合征和激素过敏感综合征》;副主编出版了国家规划教材《内科学》(七年制)和国家规划教材《内科学》(八年制)。

【关键词】　雌激素;雌激素替代疗法;骨质疏松症;绝

经后骨质疏松症;雌二醇

K e y w o r d s E s t r o g e n ;E s t r o g e nr e p l a c e m e n t t h e r a p y ;O s -t e o p o r o s i s ;P o s t m e n o p a u s a l o s t e o p o r o s i s ;E s -t r a d i o l

作为雌激素缺乏患者的主要治疗手段的雌激素替代治疗疗效确切,可明显改善临床预后。但作为绝经后骨质疏松的预防要严格掌握其适应证和用药方法,定期权衡利弊,防止不良反应的发生。1　雌激素的来源

女性体内的雌激素主要由卵巢分泌,肾上腺分泌只占其中很少部分,但也有一部分由激素前体在脂肪、肝脏等外

周组织转换而来。育龄妇女的卵巢分泌雌二醇(e s t r a d i o l )和雌酮(e s t r o n e ),各占体内总生成量的95%和60%。卵巢排卵后形成的黄体也能分泌雌二醇和雌酮。妇女血液中的雌二醇约40%与性激素结合球蛋白(S H B G )结合,58%与血清白蛋白结合,游离部分仅占1%～3%。雌二醇主要在肝内代谢,其代谢产物为雌酮、雌酮硫酸盐、雌三醇(e s t r i -o l )和2-羟雌酮(2-h y d r o x y e s t r o n e )等,它们主要经肾脏排除,一部分经胆汁排入肠内后可再吸收入肝(肠-肝循环)。卵巢分泌雌二醇的量随月经周期而波动。2　雌激素的生理及药理作用

雌激素促进女性生殖器官和第二性征发育,并维持女性在正常状态。另外,雌激素对代谢也有明显影响。2.1　雌激素对生殖器官的作用　(1)调节卵母细胞的成熟,协同促卵泡激素(F S H )促进卵泡发育,诱导排卵前黄体生成素(L H )峰的出现,促进排卵。(2)促进输卵管上皮细胞增生及输卵管平滑肌的发育及收缩,使管腔上皮细胞分泌增加并促进纤毛生长,有利于孕卵的运送。(3)促进子宫发育,促进卵泡期的子宫内膜修复,使内膜发生增殖期变化;宫颈管腺体分泌增多,增加其水分、盐类及糖蛋白的含量,其中的黏蛋白沿宫颈纵行排列,有利于精子穿行。在分娩前,雌激素能增强子宫肌的兴奋性,提高子宫肌对催产素的敏感性。(4)使阴道黏膜上皮细胞增生,表浅细胞角化,糖原含量增加,并加速分解,使阴道分泌物呈酸性(p H 4～5,有利于乳酸杆菌生长),增强阴道的抵抗力。(5)促使大、小阴唇色素沉着及脂肪沉积。

一般来说,雌激素对下丘脑促性腺激素释放激素(g o n -a d o t r o p i nr e l e a s i n g h o r m o n e ,C n R H )、垂体促性腺激素(L H 和F S H )的分泌有负反馈作用。但在排卵前,血中一定浓度的雌二醇对F S H 和L H 的分泌有正反馈作用,以促进排卵。单一雌激素的长期持续刺激可引起子宫内膜增生,甚至引起子宫内膜癌。女胎宫内接触己烯雌酚可发生子宫、宫颈、阴道发育异常及透明细胞癌。

2.2　雌激素对乳腺和第二性征的作用　雌激素可刺激乳腺结缔组织及乳腺导管增生,促进乳腺发育,并使全身脂肪和毛发分布具有女性特征,音调较高,骨盆宽大,臀部肥厚。大量雌激素可抑制乳汁分泌。动物实验结果显示,长期雌激素作用可引起乳腺癌。

2.3　雌激素对代谢的作用　雌激素对代谢的作用比较广泛,主要有:(1)促进肝内S H B G 、肾素底物(血管紧张素原)、凝血因子、C -反应蛋白等的合成,特别是促进生殖器官的细胞增殖与分化,增强转录过程,加速蛋白质合成,从而促进生长发育。(2)体外和动物实验表明,雌激素可刺激肝脏胆固醇代谢酶的合成,提高血载脂蛋白A 1的含量,降低低密度脂蛋白胆固醇(L D L -C )和脂蛋白(α)水平,升高高密度脂蛋白胆固醇(H D L -C )和三酰甘油(T G )浓度;高浓度的雌激素可导致水、钠潴留。

2.4　雌激素对骨骼的作用　雌激素能促进儿童长骨生长,

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加速骨骺闭合;促进成骨细胞的功能,抑制破骨细胞的分化

及功能,抑制骨吸收及骨转换;通过促进1,25(O H)

2D

3

的

合成而增加肠钙吸收;促进降钙素的合成;对抗甲状旁腺素的作用。其综合作用是保持骨量。

2.5　雌激素对心血管的作用　研究显示,雌激素可直接作用于心血管,促进血管内皮细胞一氧化氮(N O)等血管活性物质的合成,促进血管损伤时的内皮细胞修复,抑制平滑肌的增殖,抑制动脉壁粥样硬化斑快的形成。雌激素能维持血管张力,保持血流稳定。但有动脉硬化病变者血管壁雌激素受体α基因甲基化,使其表达减少,因而失去上述保护作用。

2.6　雌激素对脑的作用　雌激素能促进神经细胞的生长、分化、存活与再生;促进神经胶质细胞的发育及突触的形成;促进乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺等神经递质的合成。2.7　雌激素对皮肤的作用　雌激素能促使真皮增厚,结缔组织内胶原分解减慢;使表皮增殖,改善皮肤弹性及血液供应。

3　药用雌激素的分类

药用雌二醇必须经过微粉化处理,或改变为酯类后才可在消化道被吸收。药用的天然雌激素有普瑞马林(p r e-m a r i n,倍美力)和雌三醇。前者是以硫酸雌酮为主要成分的多种马雌激素的混合物,后者与靶细胞雌激素受体结合的时间短,为弱雌激素。药用的合成雌激素有己烯雌酚(d i e t h y l s t i l b e s t r o l)、炔雌醇(e t h i n y l e s t r a d i o l,乙炔雌二醇)、炔雌醚(q u i n e s t r o l,乙炔雌二醇环戊醚)、尼尔雌醇(n y l e s t r i-o l,戊炔雌三醇)、普鲁雌醇(p r i m e s t r i e n e,17β-甲基3丙基雌二醇双醚)。己烯雌酚因对女性后代的生殖道有致癌作用,已在多数国家被废用。炔雌醇在肝内代谢慢,生物效能为己烯雌酚的10倍、普瑞马林的100倍。炔雌醚和尼尔雌醇经口服吸收后在体内脂肪组织储存,缓慢释放,为长效制剂。普鲁雌醇的双醚结构使它不能代谢为雌二醇而吸收入血,为严格局部作用的雌激素。

4　生理性补充及雌激素替代治疗

4.1　生理性补充及雌激素替代治疗的作用　(1)对下丘脑-垂体-卵巢轴的任一部位异常所引起的低雌激素性卵巢功能不足,如青春期女性性征不发育、Ⅱ度原发性或继发性闭经患者,补充雌激素可促进女性性征的发育,诱导人工月经。(2)缓解绝经过渡期及绝经后期出现的血管舒缩不稳定和生殖道萎缩症状,可能改善相关的神经精神症状。

(3)保持骨量,预防绝经后低骨量、骨质疏松和骨质疏松骨折。

4.2　雌激素替代治疗的原则　(1)确认患者有雌激素缺乏证据后,才宜应用。(2)优先选用天然雌激素制剂(尤其是长期用药时)。(3)青春期及育龄期妇女的雌激素用量应使血清雌二醇的目标浓度达到中、晚卵泡期水平(150～300n g/L或410～820p m o l/L)。绝经后5年内,生理性补充治疗目标浓度为早卵泡期水平(40～60n g/L)。65岁以上的绝经后妇女使用时应选择更低的剂量。

4.3　雌激素替代治疗方法

4.3.1　常用制剂　口服天然制剂主要有微粉化雌二醇(m i c r o n i z e d e s t r a d i o l,诺坤复)、戊酸雌二醇(e s t r a d i o l v a l e r-a t e,补佳乐或协坤)和普瑞马林。人工合成制剂主要有尼尔雌醇、己烯雌酚和炔雌醇。经皮制剂均为雌二醇制剂,包括雌激素凝胶(e s t r o g e l,爱斯妥凝胶)和雌激素皮贴剂(松奇F e m7,欧适可O s c l i m)。

经阴道制剂分为天然制剂的普瑞马林(倍美力霜)、雌三醇制剂(O v e s t i n,欧维婷)、微粉化雌二醇制剂以及人工合成的普鲁雌烯(p r i m e s t r i e n e,c o l p o t r o p h i n e,更宝芬)。注射制剂包括苯甲酸雌二醇(e s t r a d i o l b e n z o a t e,肌肉注射)和普瑞马林(静脉注射)两种。

4.3.2　使用方法　(1)用药途径:一般情况下,口服给药;但对胃、肠、肝、胆、胰腺疾病的患者,以及轻度高血压、糖尿病、血三酰甘油升高的患者需要避免对其肝脏代谢的影响,应选用经皮给药;以泌尿生殖道萎缩症状为主的患者应选用经阴道给药。(2)用药方案:为避免子宫内膜增生及子宫内膜癌的发生,对有完整子宫的妇女,必须加用适当剂量和疗程的孕激素。青春期和育龄期妇女的雌、孕激素的配伍可选用周期序贯方案。根据对月经来潮的要求,绝经后妇女可选用周期或连续序贯方案。

4.3.3　用药注意事项　(1)子宫肌瘤、子宫内膜异位症、严重高血压、糖尿病、血栓栓塞性疾病及血栓形成倾向者(手术前、外伤后较长时间活动受限时)、胆囊疾病、偏头痛、癫疒间、哮喘、垂体泌乳素瘤、母系乳腺癌家族史、乳腺增生患者应慎用雌激素。(2)妊娠期,雌激素依赖性肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤),原因不明的阴道流血,近6个月内有血栓栓塞性疾病史,严重肝肾疾病、冠心病、结缔组织病(如红斑狼疮)、耳硬化、血卟啉症、镰状细胞性贫血患者禁忌应用雌激素。(3)①特纳(t u r n e r)综合征患者应在骨龄13岁后开始雌激素替代治疗,以免引起骨骺早期闭合。②绝经后妇女选用雌激素替代治疗前,应进行全面的病史询问、体格检查及必要的辅助检查;对有明确适应证而无禁忌证者,应权衡个体利弊,经患者知情同意后再开始应用(最好在绝经后5年内)。③应用雌激素者每年进行1次临床及实验室检查,并对雌激素治疗的利弊进行再权衡后,决定是否继续使用。④应用长效雌激素制剂(尼尔雌醇)时,应每3个月使用孕激素10～20d,使子宫内膜脱落出血,避免子宫内膜增生。⑤不同雌激素制剂长期使用的受益与风险有无差异尚在研究之中。

4.3.4　应用雌激素不良反应　(1)乳腺胀痛、腹胀、恶心、呕吐、头痛、体重增加、水肿、子宫出血等,常与剂量有关。

(2)用药风险与患者的年龄、用药时机、基础健康状况、雌激素剂型、剂量及给药途径、遗传背景等有关。国际规范临床试验获得以下结果:①绝经后妇女短期用药(<5年),胆囊疾病发病危险增加,第一年的脑卒中、心肌梗死发病风险

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中国实用内科杂志2007年12月第27卷第23期