实验十四 药物制剂的稳定性试验
14.2-1药物稳定性试验
二、药物制剂
与原料药不同： 1、溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要 求相对湿度。 2、对温度特别敏感的药物制剂，预计只 能在冰箱 (4～8℃) 内保存使用，此类药 物制剂的加速试验，可在温度25℃±2℃、 相对湿度60%±10%的条件下进行，时 间为6个月。
二、药物制剂
与原料药不同：
3、乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾 剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度 30℃±2℃、相对湿度60%±5%的条件进行试 验，其他要求与上述相同。 4、对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑 料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则 应在相对湿度20%±2%的条件 (可用 CH3COOK· 1.5H2O饱和溶液，25℃，相对湿 度22.5%)进行试验。
一、原料药
(一) 影响因素试验 1．高温试验 供试品开口置适宜的密封 洁净容器中，60℃温度下放置10天，于 第5天和第10天取样，按稳定性重点考察 项目进行检测。若供试品有明显变化 (如 含量下降5%)，则在40℃条件下同法进 行试验。若60℃无明显变化，不再进行 40℃试验。
一、原料药
原料药的考察，用同一批原料药进行。
加速试验与长期试验适用于原料药与药
物制剂，要求用3批供试品进行。
稳定性试验的基本要求
2．原料药供试品应是一定规模生产的，供 试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量， 原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生 产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的 产品 (如片剂或胶囊剂在10 000片左右或10 000粒左右，特殊剂型、特殊品种所需数量， 根据具体情况灵活掌握)，其处方与生产工艺 应与大生产一致。
一、原料药
(一) 影响因素试验 3．强光照射试验供试品开口放在装有 日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置 内，于照度为4 500lx±500lx的条件下放 置10天，于第5和第10天取样，按稳定性 重点考察项目进行检测，特别要注意供 试品的外观变化。
药物制剂稳定性实验方法
相同电荷, k,
lgK lgK0 ZAZB = √μ
，k ,相反电荷, ，
ZAZB = + ZAZB = 0
（四）辅 料
钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响
○ 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸 ○ → 乙酰水杨酸钙（镁） ○ → pH ○ →乙酰水杨酸分解
聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解
二、外界因 素（环境）
药物制剂的稳定性
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CONTENTS
第十二章 药物 制剂的稳定性
1 WORKREVIEW 第一节 概述
2
UNDERWORK
第二节 影响药物制剂
稳定性的因素 和稳定化方法
3
WORKHARVEST
第三节 药物制剂稳 定性实验方法
一、意义
药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和 贮存期间可能发生的
第一节 概述
–
dC dt
级
= K数
微 分 式
积分式
dC dt
0
= KC 1
C=-Kt+C0
lgC=
Kt 2.303
lgC0
2
dC dt
=KC 2
1
c
=
Kt
1
c0
级 t0.9
t0.5
是否与
数 （有效期）（半衰期） C0有关
0 0.1 C0 K
0.1054
1
K
C0 2K
0.693 K
有关 无关
一． 二． 三．
（ 强
适 甲 性硫 性还
用 苯）：酸 ：原
条 件
BHT
酚、叔钠 （ 丁、
基半 对胱
药物制剂的稳定性研究
药物制剂的稳定性研究制剂稳定性研究1. 药物制剂的贮存期贮存期或货架时间（shelf-life）是指保证药品的质量在规定指标内的贮存时间或允许使用的期限。
从广义上说，药品的质量应包括化学稳定性、物理稳定性、微生物稳定性、药效学稳定性和毒理学稳定性。
如果以化学稳定性为考察指标，根据药物降解反应动力学可以计算出药品的贮存期。
例如，某药物制剂以一级速度降解，其在25℃的一级降解反应速度常数为k25，若在贮存期内要求其主药量不得低于药品标示量的90%，则在25℃的贮存期为t0.9 = 0.1063/k25 对于零级反应，降解90%贮存期与浓度有关，为t0.9 = 0.1C0/k25实际工作中，并不能简单地根据主药的标示量限度确定药物的贮存期，还需要考虑其它质量相关因素，在贮存过程中制剂的吸潮、结块、溶出度下降、霉变、产生的降解物质或相关物质等均是贮存期确定的重要参考因素。
有些制剂的主药含量在贮存期内仍保持在规定标示量范围内，但降解物质的量却超出了限度，象阿司匹林片中阿司匹林的标示量可能保持在药典规定的90%~105%范围，但如果游离水杨酸若在贮存期内超过了限度，则该产品必须从货架上撤除，不能继续使用。
2. 药物制剂处方研究中的影响因素试验根据Arrhenius公式和化学动力学速度方程，在较高温度下进行恒温加速试验或变温加速试验，测定药物含量变化的经时过程，可以预测在正常温度下的贮存期。
具体的试验方法有多种，如经典恒温法、程序升温法、一点法、二点法等。
这类试验比较适合于受温度影响比较明显的水解反应，特别对于溶液中的药物降解过程有较好的预测结果，结合观察制剂的外观、色泽等物理性状的变化，对处方的设计有重要指导作用和实际应用价值。
例如对于注射液的处方研究，可以在有氧或填充惰性气体、加入不同抗氧剂及不同用量、不同pH等多种处方条件下制备注射液，在至少三个温度（例如40℃、60℃、80℃）放样并在每个温度测定4~5个时间点的含量或已知降解物的量，按照化学动力学方程拟合求算反应速度常数，用反应速度常数的对数对绝对温度的倒数作Arrhenius图，计算活化能，推算出在25℃的贮存期。
药物制剂稳定性
恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）
接受质子的物质叫广义的碱；
橡胶：吸附主药和抑菌剂 加速试验3个月数据：新药申报临床试验
试验内容：60 C温度下放置十天，于第五、十天取样检测
金属：易被氧化、酸性物质腐蚀 ♘包装在半透性容器的药物制剂:相对湿度20 2%
控制相对湿度和物料干燥 几种药物的水解速度随pH值变化曲线
长期试验6个月数据：新药申报临床试验
5、金属离子（氧化反应） 专属酸碱催化：受H＋、 OH－催化水解
由于微生物污染，产品变质
恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）
解决方法使：采用用最纯稳定的度pH值高（pH的m）原辅料，避免使用金属器具
基本要求：
①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验； ②原料药供试品应是一定规模生产的，
制剂供试品应是放大试验的产品； ③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供
试品质量标准一致； ④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应
与上市产品一致； ⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药
3、强光照射试验
试验内容：于照度为4500500 Lx的条件下放置十天， 于第五、十天取样检测 （二）加速试验 研究对象：药物制剂或原料药，按市售包装三批 研究目的：通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、
包装、运输及贮存提供必要的资料。
研究方法：
♘常规：温度402 C，相对湿度755%，放置六个月， 在第1、2、3、6月取样检测 溶液、混悬剂、乳剂、注射剂不要求湿度
药物制剂稳定性
药物制剂稳定性的研究内容
4．金属离子的影响 金属离子可催化氧化反应，如V C的氧化。 措施：a选用纯度较高的原辅料，在操作过程尽量避免使用金属器具。 b加入鳌合剂如依地酸盐、枸橼酸盐、酒石酸、磷酸、二巯乙基 甘氨酸。 5、湿度和水分的影响 对固体药物制剂的影响大 6、包装材料的影响 要求包装材料能排除外界因素的干扰，又不与药物制剂相互作用。
14
二、外界环境因素
1．温度影响 根据k = Ae-Ea/RT，通常，温度↑,反应速度↑。 Van’t Hoff规则：温度每升高10℃，反应速度增加2—4倍 措施：注意控制生产、贮存环节的温度及有效期。 2．光线影响 光可以引发链反应（氧化反应） ，加速药物的分解。波长越短，能 量越大。。 措施：生产、包装、贮存避光。 3．空气中的氧化 氧的存在加速氧化反应的进行。 措施：处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2 N2）等方法来解决。抗氧剂的使用应根据药物溶液的pH、抗氧 剂适合的pH与溶解性能等选择，如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠适用 于弱酸性溶液，而亚硫酸钠适用于弱碱性溶液等
4
二、药物制剂稳定性的研究内容
药物制剂稳定性主要包括： 化学稳定性（水解、氧化） 物理稳定性（沉降、结晶、乳剂分层、片剂 崩解） 生物学稳定性（微生物） 本章课主要讨论化学稳定性。
5
研究药物及其制剂化学稳定性的理论和方法
一、制剂中药物降解速度 1．降解速度方程 一级速率方程 dC / dt = - kC 零级速率方程 dC/ dt = k 2.制剂药物有效期 一级降解： t0.9= 0.1054 / k 药物降解10%的时间常用来评价制剂稳定性，并以此作为有效期 3.制剂药物半衰期 t1/2= 0.693 / k 二、药物制剂稳定性与温度T的关系 Arrhenius方程：k = A e –E / RT k：药物降解速率常数 E：降解反应活化能
药物稳定性
药物稳定性—稳定性试验的方法点击次数：691 发布时间：2009-4-7为了了解处方是否恰当，制造工艺是否合理，制剂否稳定，或为了药剂的使用期，可以应用化学动力学的原理,进行稳定性试验。
在实验时，除了要考察的因素以外，可影响实验准确性的其他因素都应维持不变，否则各种因素掺杂一起，就难以得出确切的结论。
在进行药物制剂稳定性试验以前，应选择能区别反应物或分解产物的含量都可以，但是通常选用测定药物的方法，困为分解产物区别反应物或分解产物的含量都可以，但是通过常选用测定药物的方法，医学教育网因为分解产物常常比较复杂，有时分解产物可能立即再次分解，因而不宜准确测定。
含量分析方法应该简便、专一、灵敏度高，现代广泛肛用仪器分析法。
(一)留样观察法。
(二)用化学动力学方法研究药物的稳定性一加速试验性。
(三)药物粉末、片剂、固体药物与辅料的混合物的稳定性试验。
(一)一般规定1.安定性试验之内容应包括药品在储存期间，易受变化的特性和可能影响质量、安全及疗效等性质的试验。
试验得包括：物理、化学、生物、微生物之属性、防腐成分的含量和功能性试验。
安定性指标分析方法应经确效。
2.申请时应检附在规定条件下所实施之六个月加速及六个月长期试验的试验数据，据此推算可暂时获得最多两年有效期间之核准。
在核准领证时，则需补缴十二个月之长期试验资料。
申请时若送审数据已包含达有效期间之长期试验，可免除加速试验，但须检附统计分析资料。
3.若所申请查验登记之药品长期安定性数据，未涵盖至核准之有效期间；或未包括三个量产批次6时；于核准后，应继续进行前三个量产批次至核准的有效期间之安定性试验，以明确地建立药品架储期7。
若申请时，已有该等的安定性试验数据者，不在此限。
所进行之三批产品长期试验数据，应留厂商备查。
厂商若欲延长有效期间，则需有三批量产产品之长期试验数据为依据，并需留存该资料备查。
除非另有科学性之认定，应依原先之安定性试验计划书进行。
4.核准后历年安定性试验之书面作业数据及实验数据等，应依cGMP之规定保留备查。
《药典》原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
附录ⅩⅠⅩC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验得目得就是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线得影响下随时间变化得规律,为药品得生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,同时通过试验建立药品得有效期。
稳定性试验得基本要求就是:(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。
加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。
(2)原料药供试品应就是一定规模生产得,供试品量相当于制剂稳定性试验所要求得批量,原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应就是放大试验得产品,其处方与工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂,每批放大试验得规模,片剂至少应为10 000 片,胶囊剂至少应为10 000 粒。
大体积包装得制剂如静脉输液等,每批放大规模得数量至少应为各项试验所需总量得10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量,根据情况另定。
(3)供试品得质量标准应与临床前研究及临床试验与规模生产所使用得供试品质量标准一致。
(4)加速试验与长期试验所用供试品得包装应与上市产品一致。
(5)研究药物稳定性,要采用专属性强、准确、精密、灵敏得药物分析方法与有关物质(含降解产物及其她变化所生成得产物)得检查方法,并对方法进行验证,以保证药物稳定性试验结果得可靠性。
在稳定性试验中,应重视降解产物得检查。
(6)由于放大试验比规模生产得数量要小,故申报者应承诺在获得批准后,从放大试验转入规模生产时,对最初通过生产验证得三批规模生产得产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本指导原则分两部分,第一部分为原料药,第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验。
（一）影响因素试验此项试验就是在比加速试验更激烈得条件下进行。
其目得就是探讨药物得固有稳定性、了解影响其稳定性得因素及可能得降解途径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物分析方法提供科学依据。
供试品可以用一批原料药进行,将供试品置适宜得开口容器中(如称量瓶或培养皿),摊成≤5mm厚得薄层,疏松原料药摊成≤10mm厚薄层,进行以下试验。
实验十四 药物制剂的稳定性试验
1瓶/室公用
1瓶/室公用 1瓶 /组 1瓶 /组 1瓶 /组
四、实验内容
1.加速实验： (1)实验分组、温度及取样时间：
• (2)试验方法：取青霉素G钠盐一包（70mg）于 100ml干燥容量瓶中，用枸橼酸-磷酸氢二钠缓 冲液溶解并稀释到刻度；固定于恒温水浴锅中 （此时为零时间），并立即用5ml刻度吸管吸取 此溶液2份，每份5ml，分别置于两个碘量瓶中， 以后每隔一段时间取样一次，每次取样后立即 进行含量测定。
3.
将室温 25 ℃的绝对温度数值带入上述回归方程中求出 室温下的反应速度常数K25。 根据公式 t0.9=0.1054/K25 ，求出青霉素 G 钠盐水.
根据实验数据，求出青霉素 G 钠盐水溶液的 有效期。
2.
从实验结果说明青霉素 G 钠盐为何以粉针剂 形式使用？
空白测定样品测定5ml样品于碘量瓶5ml样品于碘量瓶5ml1mollnaoh放置15分钟5ml样品于碘量瓶5ml样品于碘量瓶5ml1mollnaoh放置15分钟5ml1mollhcl10ml醋酸缓冲液10ml醋酸缓冲液20ml碘液暗处放置15分钟20ml碘液暗处放置15分钟硫代硫酸钠滴定1ml淀粉指示剂记录消耗硫代硫酸钠体积a硫代硫酸钠滴定1ml淀粉指示剂记录消耗硫代硫酸钠体积b5ml1mollhcl10ml醋酸缓冲液10ml醋酸缓冲液20ml碘液暗处放置15分钟20ml碘液暗处放置15分钟硫代硫酸钠滴定1ml淀粉指示剂记录消耗硫代硫酸钠体积a硫代硫酸钠滴定1ml淀粉指示剂记录消耗硫代硫酸钠体积b五数据处理1
实验十四
药物制剂的稳定性试验
药学教研室
一、实验目的
学会应用经典恒温法预测药物有效期
二、基本原理
青霉素G钾盐在水溶液中迅速破坏。残余未破坏的 青霉素G钾盐可用碘量法测定，即先经碱处理，生成 青霉噻唑酸，后者可被碘氧化。过量的碘则用硫代硫 酸钠溶液回滴。反应方程式如下：
《药典》原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
附录ⅩⅠⅩC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。
加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。
（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为 10 000 片，胶囊剂至少应为 10 000 粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验。
（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。
供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。
稳定性试验
9 0 0 1 原料药物与制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是：（ 1) 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用 1 批原料药物或 1 批制剂进行。
加速试验与长期试验要求用 3 批供试品进行。
（ 2)原料药物供试品应是一定规模生产的。
供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为 10 000片，胶囊剂至少应为 10 000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
(3) 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
（ 4) 加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
（ 5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检査方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
（ 6) 由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转人规模生产时，对最初通过生产验证的 3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本指导原则分两部分，第一部分为原料药物，第二部分为药物制剂。
一、原料药物原料药物要进行以下试验。
(一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解 >产物分析方法提供科学依据。
《药典》原料药与药物制剂稳定性试验指导原则(精校版本)
附录ⅩⅠⅩC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。
加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。
（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000 片，胶囊剂至少应为10 000 粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验。
（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。
供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。
药物的稳定性的方法
药物的稳定性的方法
药物的稳定性通常可以通过以下几种方法来评估和检测：
1. 热稳定性测试：将药物样品暴露在高温环境下，以模拟储存和运输中可能遇到的条件，并监测其物化性质和活性是否发生变化。
2. 光稳定性测试：将药物样品暴露在不同光照条件下，以模拟储存和使用中可能遇到的条件，检测其对光的敏感性和耐受性。
3. 湿度稳定性测试：将药物样品暴露在高湿度的环境下，以模拟储存和使用中可能遇到的条件，检测其是否受潮或发生分解。
4. pH稳定性测试：将药物样品在不同pH值的缓冲液中处理，以模拟消化系统中可能遇到的条件，检测其在不同酸碱环境中的稳定性。
5. 离子强度稳定性测试：将药物样品在不同离子强度的溶液中处理，以模拟储存和使用中可能遇到的条件，检测其在不同离子强度下的稳定性。
6. 加速稳定性测试：将药物样品暴露在高温高湿度的环境下，或进行冻融循环，加速评估其稳定性。
这些方法可以帮助药物研究人员评估药物的稳定性和改进药物的质量控制。
药品稳定性实验
1.1 术语1.1.1 长期稳定性试验（long term stability testing）在控制的环境条件下（接近实际条件）留样，并定期进行检验。
其目的为了确认适当的贮存条件及制定产品有效期或复验期提供依据。
1.1.2 加速稳定性试验（Accelerated stability testing）通过使用超常的贮存条件来加速产品化学降解或物理变化。
评估在运输期间短期的贮存条件与标签上规定的条件不符时，可能会造成对产品质量的影响；是对长期稳定性研究数据的补充。
1.1.3 影响因素试验1.1.4 是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。
1.2 稳定性年度计划1.2.1 QC经理根据生产品和QA的要求，种制订年度稳定性试验计划，包括：品名、规格、批次、批号、试验方式、稳定性试验项目及方法、责任人等。
1.2.2 稳定性计划经QC经理审核，交质量部负责人批准方可生效。
1.3 原料药影响因素试验1.3.1 原料药进行该试验。
用一批代表性的原料药进行，将样品除去包装后，平放在称量瓶或培养皿中摊成≤5 mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10 mm厚薄层，进行以下实验，考察各项指标的变化情况。
1.3.2 高温试验温度分别选择40℃、60℃两个温度水平。
将样品在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
若样品无明显变化，则不进行40℃条件下的试验；若样品有明显变化(如含量下降5%，鉴别不明显，外观色泽变化大等)，则须在40℃条件下同法进行试验。
1.3.3 高湿试验选择相对湿度为75%±5%、90%±5%两个湿度水平（T=25℃）。
将样品置于相对湿度90%±5%条件下（装KNO3饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封）放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后样品的重量，若样品无明显变化，则不进行75%±5%条件下的试验；若样品有明显变化(如含量下降5%，鉴别不明显，外观色泽变化大、吸湿增重5%以上等)，则须在相对湿度75%±5%条件下（装有NaCl饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）同法进行试验。
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四、实验内容
2.含量测定：
空白测定 ①5ml样品于碘量瓶
②10ml醋酸缓冲液 ③20ml 碘液，暗处放置15分钟
样品测定 ①5ml样品于碘量瓶 ②5ml 1mol/L NaOH，放置15分钟
③5ml 1mol/L HCl ④10ml 醋酸缓冲液 ⑤20ml 碘液，暗处放置15分钟
硫代硫酸钠滴定（1ml淀粉指示 剂），记录消耗硫代硫酸钠体 积a
空白瓶5ml
30分钟
青霉二酸 15%
青霉噻唑酸 10%
青霉素G钠盐 75%
消耗碘
剩余碘
硫代硫酸钠 a（ml）
0分钟 30分钟
检品瓶5ml
青霉素G钠盐 NaOH 青霉噻唑酸
100%
100%
青霉二酸 15%
青霉噻唑酸 10%
青霉素G钠盐 NaOH 青霉噻唑酸
75%
75%
85% 消耗碘
剩余碘
硫代硫酸钠 b（ml）
实验十四
药物制剂的稳定性试验
药学教研室
一、实验目的
学会应用经典恒温法预测药物有效期
二、基本原理
青霉素G钾盐在水溶液中迅速破坏。残余未破坏的 青霉素G钾盐可用碘量法测定，即先经碱处理，生成 青霉噻唑酸，后者可被碘氧化。过量的碘则用硫代硫 酸钠溶液回滴。反应方程式如下：
H3C H3C
S
COOK
N O
硫代硫酸钠滴定（1ml淀粉指示 剂），记录消耗硫代硫酸钠体积
五、数据处理
1. 将各实验温度的lgCr对t作图，求4个温度下的速度反 应常数K（可用Excel辅助，Cr=(a-b)/(a0-b0)）。
2. 根据Arrhenius公式，将4个温度下的K值取对数，与各 个温度的lgK对相应绝对温度的倒数，即lgK对1/T作图， 求出回归方程（可用Excel辅助）。
空白瓶5ml
0分钟
青霉素G钠盐 青霉二酸
30分钟
青霉噻唑酸 青霉素G钠盐
检品瓶5ml
青霉素G钠盐
青霉二酸 青霉噻唑酸 青霉素G钠盐
3. 将室温25℃的绝对温度数值带入上述回归方程中求出 室温下的反应速度常数K25。
4. 根据公式t0.9=0.1054/K25，求出青霉素G钠盐水溶液的 有效期。
六、思考题
1. 根据实验数据，求出青霉素G钠盐水溶液的 有效期。
2. 从实验结果说明青霉素G钠盐为何以粉针剂 形式使用？
0分钟
青霉素G钠盐 100%
一级反应的反应速度方程式如下：
lgC
-
K 2.303
t
lgC
0
以可以从速度方程的斜率求出各种温度的反应速度常数。
反应速度常数与温度的关系符合Arrhenius公式：
lgK lgA - Ea • 1 2.303R T
将反应速度常数的对数对反应温度(绝对温度)的倒数作图，从图中即
可求得室温时反应速度常数k25，由此可计算得到室温时的有效期(t0.9):
NHCOR
H3C H3C
COOK
NaOH
SN
HCl
CH COONa NHCOR
H3C H3C
S
COOH
N
4I2 +5 H2O
CH COOH NHCOR
H3C H3C
COOH
SO3H NH2
CH(COOH)2
+ NHCOR
+ 8 HI
二、基本原理
随着青霉素G钾盐溶液放置时间增长，残余未破坏的青霉素G钾盐越来 越少，故碘液消耗量也相应减小。根据碘液消耗量(毫升数)(它是残余青 霉素G钾盐浓度的函数)的对数对时间作图，如为一直线，即表明青霉素G 钾盐溶液的破坏为一级反应。
t 0.9
0.1054 k 25
三、仪器与试剂
仪器：恒温水浴、容量瓶、移液管、洗耳球、碘量瓶、
滴定管等。
试剂：
青霉素G钠盐
70mg/包/组
枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液（pH4）100ml/组
醋酸缓冲液（pH4）
1瓶/组
1mol/L氢氧化钠溶液
1瓶/室公用
1mol/L盐酸溶液
1瓶/室公用
0.01mol/L硫代硫酸钠溶液
1瓶/组
0.01mol/L碘液
1瓶/组
淀粉指示液
1瓶/组
四、实验内容
1.加速实验： (1)实验分组、温度及取样时间：
• (2)试验方法：取青霉素G钠盐一包（70mg）于 100ml干燥容量瓶中，用枸橼酸-磷酸氢二钠缓 冲液溶解并稀释到刻度；固定于恒温水浴锅中 （此时为零时间），并立即用5ml刻度吸管吸取 此溶液2份，每份5ml，分别置于两个碘量瓶中， 以后每隔一段时间取样一次，每次取样后立即 进行含量测定。