医学免疫学-第十四章

1O2
34
CGD patient with
skin infections
慢性肉芽肿
病因：NADPH氧 化酶缺乏
35
②反应性氮中间物系统（RNIs系统） ：
指吞噬活化后产生的诱导型一氧化氮合成酶（iNOS），生成NO产 生杀菌作用的系统。 NO对细菌和肿瘤具有杀伤和细胞毒作用.
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2)氧非依赖性途径
出
过
程
毛细血管内皮细胞
附壁
粘着
游出
B
C
EC
EC
45
中性粒细胞
• 占血液白细胞总数的60-70％。
• 数量大，更新迅速，但寿命短暂。
• 很强的趋化作用和吞噬功能。
LAD
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二、树突状细胞
• 树突状细胞（dendritic cell DC）：因有许多分
枝样突起而得名，数量少，但分布广泛。
• 根据来源分类：髓样DC和淋巴样DC。
第十四章 固有免疫系统及其应答
肖伟玲 Tel:8462530； 8462468(lab) E-mail:myx@wfmc.edu.cn
潍坊医学院免疫学教研室 山东省高校免疫学重点实验室
1
目的要求
掌握巨噬细胞的识别机制；NK细胞的表面识别受 体；NK杀伤靶细胞的作用机制。
熟悉组织屏障及其作用；固有免疫细胞的组成； 巨噬细胞的生物学功能；固有免疫应答的作用时 相及特点。 了解固有体液免疫分子及其主要作用；固有免疫 与适应性免疫应答关系。
TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴样细胞
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（一）NK细胞活性的调节
1.识别HLAⅠ类分子的NK细胞受体
（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）
（2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR）
2.识别非HLAⅠ类分子的活化性受体
（1）NKG2D
（2）自然细胞毒性受体（NCR）
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1.识别HLAⅠ类分子的NK细胞受体
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2. 血－胎屏障
由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层
细胞共同组成。
不妨碍母子间物质交换，可防止母体内病原体和 有害物质进入胎儿体内 妊娠早期发育不成熟。
16
二 固有免疫细胞及其作用
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固有免疫细胞
单核巨噬细胞、NK细胞 中性粒细胞、树突状细胞 NKT细胞、γδT细胞和B1细胞 嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞
2

在机体早期抗感染 中发挥作用； 机体免疫应答的第 一道防线； 启动和促进适应性 免疫应答。

固 有 免 疫
吞噬细胞 物理屏障 化学屏障

适应性免疫
体液免疫 细胞免疫
3
什么是固有免疫系统？
innate immune system
1、生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫 体系；出生时即具备,对外来抗原应答迅速,产生非 特异性抗感染免疫作用。
1、趋化作用 MIP-1α／β、MCP、IL-8。 2、促炎作用 IL-1 β、TNF-α、IL-6。
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(3)杀伤靶细胞
1、直接接触，膜融
合释放溶酶体酶。
2、分泌TNF-α，诱
导病毒感染的细胞 和肿瘤细胞凋亡。 3、ADCC作用。
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（4）加工、提呈抗原（antigen
presenting ）
髓系DC：来源于髓样干细胞，是常规意义上的DC 淋巴系DC：来源于淋巴样干细胞，主要指pDC
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（一）DC的类型和特点

淋巴系DC：来源于淋巴样干细胞，主要指浆细胞样DC （plasmacytic DC） 静息状态下形态与浆细胞类似，活化后获得DC形态。 活化后释放I型IFN，参与抗病毒应答及自身免疫病。
PAMP在病原微生物中广泛分布而不表达于正常 组织细胞表面。
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一、吞噬细胞
中性粒细胞
（小吞噬细胞）
吞噬细胞 单核吞噬细胞
（大吞噬细胞）
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单核吞噬细胞(mononuclear
来源与分布:
表皮棘层
phagocytes)
骨髓单核系干细胞 单核细胞
朗格汉斯细胞 巨噬细胞
游走的巨噬细胞
结缔组织和器官
定居的巨噬细胞 破骨细胞 其他
正常菌群
–
–
竞争结合上皮细胞；
竞争营养物质
–
分泌杀菌物质或抑菌物质
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（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用
No seat ! No eat !
Microbiological competition
14
（二）体内屏障
1. 血－脑屏障 由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁 外的星形胶质细胞形成的胶质膜。其组织结 构紧密，能阻挡血液中的病原体和其它大分 子物质进入脑组织和脑室。
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调理性受体
1） IgG Fc受体介导的调理作用：抗体 的桥梁作用。 2）补体受体：补体裂解产物C3b和C4b 的桥梁作用
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补体受体：补体裂解产物C3b和C4b的桥梁作用
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细胞因子受体
趋化因子受体：单核细胞趋化蛋白-1受体（MCP1R）、巨噬细胞炎症-1α/β受体（MIP-1α/βR）， 在相应趋化因子作用下，可募集至感染或炎症部位。
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清道夫受体
脂多糖（LPS）-G-菌；磷壁酸-G+菌
配体
磷酯酰丝氨酸-凋亡细胞 乙酰化低密度脂蛋白（Ox-LDL）
病原体的识别和清除
功能
陈旧红细胞和凋亡细胞的清除
动脉粥样硬化：泡沫样细胞的形成
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Toll样受体
TLR家族包括11个成员，其中1、2、4、5、6表达于胞膜上，3、 7、8、9表达于胞内器室膜上。
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KIR2D和 KIR3D
KIR家族受体
DAP12
DAP12
ITIM KIR2DL KIR3DL 抑制性受体
KIR2DS
ITAM KIR3DS 活化性受体
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ITAM
(2)杀伤细胞凝集素样受体（KLR）
由C型凝集素分子CD94和NKG2家族成员通过二硫 键组成异二聚体。 • CD94/NKG2A：抑制性受体（含ITIM基序）。 • CD94/NKG2C:活化性受体，结合DAP-12同源二 聚体分子（ITAM）。
曹雪涛(1964.7.19 -) 2005年晋升为少将 同年11月当选为中国工程院院士 48
非成熟DC与成熟DC的特点比较
不成熟DC （外周） 成熟DC （淋巴组织）
抗原俘获 抗原加工 协同刺激
活化T细胞
MHC Molecule
表达MHC
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DC的生物学功能
• 加工提呈抗原，启动特异性免疫应答。
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2、自然细胞毒性受体（NCR）
包括NKp46、NKp30和 NKp44，均为活化性受体，其配体 目前还未十分清楚。
NKP46 δ δ SS NKP30 δ δ SS NKP44 DAP12 SS
+ITAM
+ITAM
+ITAM
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活化性受体和抑制性受体的作用及其意义
正常：自身细胞HLAⅠ类分子表达正常
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库普弗细胞 小胶质细胞
• 巨噬细胞寿命较长，可达数月。
• 强大的吞噬、杀菌、清除凋亡细胞及异物功能。
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1.巨噬细胞表面受体及其识别的配体 • How the macrophage cells can recognize the invaders?
非调理性受体-模式识别受体
识别受体 调理性受体-IgG Fc受体和补体受体 细胞因子受体
(1)杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer
immunoglobulin-like receptor KIR）属免疫球蛋
白超家族成员，分为KIR2D和KIR3D两个亚类。 抑制性受体KIR2DL和KIR3D L，胞 浆区含有ITIM基序 活化性受体KIR2DS和KIR3DS，能与 胞浆区带有ITAM基序的DAP-12共价 结合获得转导活化信号的能力
–诱导初始T细胞活化，特异性免疫应答的始动者。
• 分泌不同的细胞因子，调节免疫应答。 –IL-2、 IL-12、IFN-α、IL-4、IL-5
DC： sampler； traveller； presenter。
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三、自然杀伤细胞(nature killer cell, NK)
不表达特异性抗原识别受体。( NON-T;NON-B ) 通过活化性受体和抑制性受体对“自己”与“非己”识别 细胞体积大、胞浆中含有大的颗粒（大颗粒淋巴细胞）。 可直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞。
①酸性pH值 3.5-4.0 ②溶菌酶 破坏G+菌胞壁肽聚糖 ③防御素 由阳离子蛋白和多肽组成，可在细 菌脂质双层中形成“离子通道”
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3)病原体等抗原性异物的消化和清除
• 在吞噬溶酶体内多种水解酶如蛋白酶、 核酸酶、脂酶和磷酸酶作用下，进一步 消化降解。
• 大部分胞吐的方式排除胞外。(f-met)
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（5）免疫调节作用
活化巨噬细胞分泌细胞因子参与免疫调节 TNFα IL-1β IL-6 IL-12及IL-18
IL-10
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巨噬细胞的生物学功能 “all-rounder”
清道夫 分泌 resting 细胞因子 酶 抗原呈递作用
吞噬并杀伤 病原微生物
杀伤 肿瘤细胞
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中
A
性
粒
细
胞
的
渗
侵入细菌
MCP-1R、 MIP-1α/βR、 IFN-γ、MCSF、GM-CSF受体
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2.巨噬细胞的生物学功能
（1）清除、杀伤病原体
1） 氧依赖性途径 2） 氧非依赖性途径
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1) 氧依赖性杀菌系统及其作用
①反应性氧中间物（ROI）系统 ：
NADH氧化酶 吞噬 呼吸爆发 NADPH氧化酶
O2-
杀 灭 OH细 H2O2 菌
抑制性受体起主导地位，抑制<活化
异常:病毒感染靶细胞和肿瘤细胞表面HLA-I类分 子表达下降或缺失，抑制性受体因无配体结合而 丧失负调控作用，此时，活化性受体即可发挥作 用，从而杀伤病毒感染靶细胞和肿瘤细胞。
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NK:抑制性受体和活化性受体
60
9
Physical resistance: Respiratory tract cilia
10
（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用
2.化学屏障
11
（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用
Chemical resistance:
Lysozyme
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（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 •3.微生物屏障：
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DAP12
ITIM
ITAM
KLR
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2.识别非HLAⅠ类分子的活化性受体
1、NKG2D
NKG2D
表达：NK细胞
作用：与DAP-10结合发挥作用
DAP-10 SS
配体：MICA,MICB
(MHC I类链相关的A/B分子，主
要表达在癌细胞表面，正常组织细 胞表面缺失。)
+ITAM NKG2D结构示意图
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（2）病原相关分子模式
病原相关分子模式PAMP
pathogen associated molecular pattern
即PRR识别结合的配体，是病原体及其产物所共 有的某些高度保守的可被PRR识别结合的特定分 子结构。
常见有：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露聚
糖、 细菌DNA、双链RNA、葡聚糖
膜型PRR主要有：
甘露糖受体（MR） 清道夫受体（SR） Toll 样受体（TLR1-11）
识别的PAMP：
甘露糖、岩藻糖
LPS、磷壁酸、磷脂酰 丝氨酸
肽聚糖、脂蛋白、阿拉 伯甘露糖脂酵母多糖 分泌型PRR：甘露聚糖结合凝集素、C反应蛋白
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甘露糖受体
配体：细胞壁糖
蛋白、糖脂末端 的甘露糖和岩藻 糖残基。
2、由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子构成。 3、在特异性免疫应答中也起作用。
4
§第一节 固有免疫系统的组成
5
Host Response to Infection
6
一 组织屏障及其作用
7
（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用
•1.物理屏障：
皮肤（skin） 粘膜（mucous）
8
Physical resistance
细胞因子受体：IFN-γ、M-CSF、GM-CSF受体，通
过与相应细胞因子结合而使巨噬细胞活化。
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模式识别受体（PRR）/ 非调理性受体 A、甘露糖受体（MR） 甘露糖、岩藻糖
B、清道夫受体（SR） LPS、磷壁酸、磷
识 别 方 式 脂酰丝氨酸
Hale Waihona Puke Baidu
C、Toll样受体（TLR）肽聚糖、脂蛋白、
酵母多糖 调理性受体 细胞因子受体 Fc受体、补体受体
• 小部分形成抗原肽－MHC复合物。
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巨噬细胞识别、清除病原体
识别
N
吞噬
N
2 3
消化
N
PRR：
MR，SR，TLR
调理性受体:
FcR,CR
１氧依赖性杀菌系统 ROIs 活性氧 RNIs NO ２.氧非依赖性杀菌 系统
溶酶体酶降解
•残渣排出胞外
•小部分形成肽 －MHC复合物
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(2)参与促进炎症反应
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固有免疫细胞识别“自己”与“非己”
•固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体
•通过模式识别受体（PRR）+病原相关分
子模式（PAMP）
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（1）模式识别受体（ PRR）
PRR：指吞噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞表面、胞内器
室膜上和血清中的一类能够识别病原体及其产物或宿主凋亡 衰老细胞表面某些共有特定分子结构的受体。