血友病抑制物的产生与防治策略
凝血因子ⅧⅨ抑制物诊断与治疗中国指南(完整版)
凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南（完整版）近年来，无论是获得性凝血因子Ⅷ（FⅧ）/凝血因子Ⅸ（FⅨ）抑制物（也称获得性血友病）还是血友病患者合并抑制物均有增多的趋势。
前者是非血友病患者产生的抗FⅧ/FⅨ自身抗体，后者是血友病患者接受外源性凝血因子产品输注后产生的抗FⅧ/FⅨ同种抗体。
重型血友病A患者抑制物发生率约为30%，非重型为3%~13%，而血友病B患者为1%~6%[1]。
为了规范国内同行的诊疗行为并为有关部门制定政策提供依据，我们曾先后制订了相关中国专家共识[2,3]。
为进一步提高我们对FⅧ/FⅨ抑制物的认识，做到发现及时、处理正确，特制订此指南供国内同行参考。
一、基本概念[2,4,5]FⅧ/FⅨ抑制物滴度：不同稀释度的患者血浆与正常血浆等量混合，孵育2 h，测定残余FⅧ/FⅨ活性。
能使正常血浆FⅧ/FⅨ活性减少50%时，FⅧ/FⅨ抑制物的含量为1个Bethesda单位（BU），此时患者血浆稀释度的倒数即为抑制物滴度，以"BU/ml血浆"表示。
2001年国际血栓与止血学会（ISTH）规定：抑制物滴度>5 BU/ml为高滴度抑制物，抑制物滴度≤5 BU/ml为低滴度抑制物。
高反应者：输注凝血因子后抑制物滴度升高至5 BU/ml以上的患者。
低反应者：输注凝血因子后抑制物滴度仍小于5 BU/ml的患者。
暴露天数：患者实际接受凝血因子替代治疗的天数之和，不包括其间的间隔天数。
二、FⅧ/FⅨ抑制物实验室诊断1．抑制物筛选（以FⅧ为例）[6,7]：采用部分激活的凝血活酶时间（APTT）纠正试验，用正常混合血浆（至少20人份健康人血浆）和患者血浆按1∶1混合，即刻测定混合后的APTT，并与正常混合血浆和患者血浆的APTT进行比较，若不能纠正应考虑可能存在抑制物[纠正：超过正常混合血浆5 s以内（或延长<15%）或在实验室正常参考范围内；不纠正：超过正常混合血浆5 s以上（或延长>15%）或高于实验室正常参考范围。
血友病治疗中国指南
血友病治疗中国指南血友病是一种罕见的遗传性疾病，由于体内凝血因子不足或缺乏，导致凝血功能异常，患者常常出现自发性出血，关节、肌肉、内脏等部位反复出血，甚至危及生命。
目前，血友病的治疗以替代治疗为主，主要是补充缺乏的凝血因子。
近年来，随着血友病诊疗技术的不断发展，我国在血友病治疗方面也取得了长足的进步。
为了更好地规范血友病的治疗，中国医师协会血液科医师分会、中华医学会血液学分会制定了《血友病诊断与治疗中国指南(2017年版)》。
该指南详细阐述了血友病的诊断标准、鉴别诊断、治疗原则、治疗方法等。
其中，替代治疗是血友病最主要的治疗方法，包括输注凝血因子、抗纤溶药物等。
同时，该指南还强调了综合治疗的重要性，包括疼痛管理、关节保护、心理支持等。
在输注凝血因子方面，该指南推荐使用基因重组凝血因子或血源性凝血因子。
其中，基因重组凝血因子具有更高的安全性和有效性，已成为血友病治疗的首选。
同时，该指南还建议根据患者的病情和凝血因子水平，制定个体化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
除了替代治疗外，该指南还强调了预防治疗的重要性。
预防治疗可以减少关节、肌肉等部位的出血，延缓疾病进展，提高患者的生活质量。
对于儿童患者，该指南建议在出生后尽早进行预防治疗。
总之，《血友病诊断与治疗中国指南(2017年版)》为我国血友病的治疗提供了重要的指导依据。
通过规范化的诊断和治疗，可以有效地提高血友病患者的生存质量和预后。
加强公众对血友病的认知和预防意识，减少遗传病的发生，也是我们共同努力的方向。
血友病诊断和治疗的专家共识血友病：诊断与治疗的专家共识血友病是一种罕见的遗传性出血性疾病，由于患者体内凝血因子不足或功能障碍，导致关节、肌肉、黏膜等部位自发性出血。
本文将介绍血友病诊断和治疗的专家共识，希望为患者提供更多帮助。
血友病诊断的专家共识1、诊断标准血友病诊断需满足以下条件：1、患者存在家族史，有遗传倾向；2、患者关节、肌肉、黏膜等部位反复出血；3、凝血筛查试验异常，凝血因子活性下降。
血友病第九因子治疗方案
一、引言血友病是一种遗传性凝血因子缺乏病，主要表现为出血倾向。
其中，血友病A是由于凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏所致，血友病B则是由于凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏所致。
血友病B患者约占血友病总数的15%。
本文将重点介绍血友病B（血友病第九因子缺乏）的治疗方案。
二、治疗方案概述血友病B的治疗主要分为替代治疗、预防治疗和手术治疗三大类。
以下是具体的治疗方案：1. 替代治疗（1）凝血因子Ⅸ浓缩剂：这是血友病B治疗的主要方法。
凝血因子Ⅸ浓缩剂是从健康人血浆中提取的，含有凝血因子Ⅸ的制剂。
根据患者的出血程度和病情，可分为一次性治疗和长期维持治疗。
（2）重组人凝血因子Ⅸ：这是一种通过基因工程技术制备的凝血因子Ⅸ制剂，具有与天然凝血因子Ⅸ相似的生物学活性。
其使用方法与凝血因子Ⅸ浓缩剂相似。
2. 预防治疗预防治疗是指通过定期给予凝血因子Ⅸ制剂，以预防出血的发生。
适用于出血频繁、关节反复出血或已出现关节畸形的患者。
预防治疗可分为以下几种：（1）按需预防：在出血前给予凝血因子Ⅸ制剂，以预防出血的发生。
（2）定期预防：根据患者的出血频率和病情，制定定期给予凝血因子Ⅸ制剂的方案。
（3）监测预防：通过监测患者的出血情况，调整凝血因子Ⅸ制剂的剂量和给药频率。
3. 手术治疗对于需要进行手术的患者，术前应进行充分的凝血因子Ⅸ替代治疗，以降低手术出血风险。
术后也应继续给予凝血因子Ⅸ制剂，以预防出血。
三、治疗方案的实施1. 评估患者病情在制定治疗方案前，应对患者的病情进行全面评估，包括出血频率、程度、关节受累情况、合并症等。
评估结果将直接影响治疗方案的制定。
2. 制定个体化治疗方案根据患者的病情和需求，制定个体化治疗方案。
治疗方案应包括替代治疗、预防治疗和手术治疗等。
3. 监测治疗效果在治疗过程中，应定期监测患者的出血情况、关节功能、生活质量等指标，以评估治疗效果。
根据监测结果，及时调整治疗方案。
4. 健康教育对患者进行健康教育，提高患者的自我管理能力。
抑制物
报告的抑制物发生率与研究时间与检测频率有关
最近的meta 分析显示:考虑到抑制物检测的频率与研究时间的原因， 血源性与重组两类凝血因子Ⅷ 抑制物发生率的差异会消失。
•越是近年的研究，抑制物的检测越频繁，报告的抑制物发生率越高。
•近年的研究，大多是初治患者应用rFⅧ的研究。
Testing frequency(month/per)
念。
PTPs (预先治疗组) 该组患者至少有一次VIII 因子类产品暴露 史。
CH-MA-20120322-001
产生抑制物的危险因素
疾病严重程度与类型
20-30%重度甲型血友病(短暂或长期存在) 5%轻中度甲型血友病(短暂或长期存在) 2-5%乙型血友病(短暂或长期存在)
遗传基因
抑制物家族史 种族
For Internal use only!
Bonn 方案(高剂量方案)
• 低反应: 50-100 IU FVIII/kg一天两次 • 高反应: 100-150 IU FVIII/kg 每12小时两次; 根据出血的严重度
• 同时应用FEIBA®, 50 IU/kg 每天两次
• 该方案一直使用到抗体滴度低于1BU/ml • 在伯恩大学使用该方法治疗60例患者，52例(86．7％)患者获得成功， 治疗时间为14．1～39．9个月。 • 目前该方案并未在各国推广使用，主要是因为输注频繁且治疗费用极为
C. E. Ettingshausen. Why immune tolerance induction is important ? 21st Annual EHC Conference, Dublin, September 12th, 2008
CH-MA-20120322-001
WFH世界血友病联合会指南-血友病处理指南(中文版)1
• • •
为患者及其家庭成员（父母，配偶，子女和其他成员），其他医疗健康工作 者，学校和工作单位提供教育机会，以保证满足血友病患者的需要。 做好研究工作以深化我们的知识，提高我们的处理水平。因为每个中心的患者 人数有限，所以可以和其他血友病中心联合起来更好地开展研究工作。 对所做的治疗和疗效的记录，尤其和肌肉骨骼功能相关的部分，是非常重要的。
血友病的慢性并发症 携带者 综合防治
（一）综合防护团队 （二）综合防治计划的职能 （三）家庭
血友病的处理
（一）护理原则 （二）出血的处理 （三）其他处理 （四）家庭治疗 （五）预防 （六）手术 （七）抑制物 1. 出血的处理 2. 产生抑制物的血友病B患者的过敏反应 3. 诱导免疫耐受 4. 患者转换使用新的浓缩物
6 血友病处理指南
（二）综合防治计划的职能
• 提供和协调患者及其家庭所需的护理和服务：
– –
全部团队成员应该每年至少诊视患者1次（儿童每隔6个月1次），综合防 治计划应该与患者和其他医疗人员进行交流。 较小规模的中心和私人医生可以通过与综合防治计划中心协调和咨询提供 每日护理，尤其对于那些距离最邻近的血友病治疗中心仍然较远的患者， 交流和沟通很重要。
• •
血友病处理指南
3
附表1-1 血友病严重程度 凝血因子水平%及活性 (IU/ml) 1%（<0.01） 1%～5%（0.01～0.05） 5%～40%（0.05～0.40）
严重度 重度 中度 轻度
出血症状 自发出血，主要有关节和肌肉 偶有自发出血，创伤或者手术后严重出血 严重创伤或大手术后严重出血
血友病处理指南
5
综合防治
血友病虽然是一种很少见的疾病，但是诊断和治疗起来却很复杂。对这种患者特别是重 型患者的最佳管理，需要的不仅仅是治疗和预防急性出血。更要提高健康水平和生活质 量，其关键点包括： • • • 出血的预防； 关节和肌肉损伤以及其他出血后遗症的长期管理； 治疗引起的并发症：
《血友病治疗中国指南(2020年版)》要点
《血友病治疗中国指南（2020年版）》要点血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。
前者为凝血因子（F）缺乏，后者为凝血因子（F）缺乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致。
近两年来，各种长效凝血因子产品和非因子类产品相继问世，部分产品已经在我国上市。
因此，有必要对于过去的共识/指南进行更新。
一、治疗原则血友病患者应该在血友病中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。
急性出血时应及早到附近的专业医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。
早期治疗可以减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导致的住院。
家庭治疗必须由血友病中心的专业人员密切监管，且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行。
血友病患者应避免肌肉注射和外伤。
原则上禁服阿斯匹林或其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板功能的药物。
若有出血应及时给予足量的替代治疗，进行手术或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗。
二、替代治疗的药物选择和给药方法血友病A的替代治疗首选基因重组F制剂或病毒灭活的血源性F制剂，无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。
每输注1IU/kg体重的F可使体内F活性（FC）提高2％。
F在体内的半衰期约8～12h，要使体内F保持在一定水平需每8～12h输注1次。
血友病B的替代治疗首选基因重组F制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物（PCC），无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。
每输注1IU/kg体重的F 可使体内F活性（FC）提高1％，F在体内的半衰期约为 18～24h，要使体内 F保持在一定水平需每天输注1次。
三、替代治疗的实施（一）按需治疗和围手术期替代治疗按需治疗是指有明显出血时给予的替代治疗，目的在于及时止血。
及时充分的按需治疗不仅可以及时止血止痛，更可阻止危及生命的严重出血的发展。
围手术期替代治疗是指手术前、手术中和手术后进行的替代治疗，目的在于保证血友病患者手术的顺利实施和手术后的顺利康复。
血友病的4种治疗方法
血友病的4种治疗方法血友病是一种常见的遗传性出血性疾病，主要表现为凝血因子缺乏或功能异常，导致患者易于出血，并可出现关节、肌肉和内脏出血等严重并发症。
目前，血友病的治疗方法主要包括替代治疗、药物治疗、基因治疗和康复治疗四个方面。
替代治疗是血友病的主要治疗方法，通过补充缺乏的凝血因子，维持患者体内凝血功能的正常水平。
这种治疗方法主要包括输注凝血因子浓缩物和输注凝血因子复合物两种形式。
输注凝血因子浓缩物是一种常用的替代治疗方法，通过将患者缺乏的凝血因子浓缩提纯后，经静脉注射给予患者，达到补充凝血因子的目的。
目前，世界卫生组织推荐的血友病治疗方案中，一般建议血友病患者至少每周注射一次凝血因子，以保持血液凝固功能的稳定。
与传统的输血方法相比，凝血因子浓缩物的使用更安全，更有效，可以有效预防和治疗血友病患者出血和并发症。
输注凝血因子复合物是一种常见的替代治疗方法，它通过将患者缺乏的凝血因子与血浆中的其他辅助因子结合，制成复合物后静脉注射给予患者。
凝血因子复合物既可以补充缺乏的凝血因子，又可以改善凝血功能，缩短出血时间，常用于治疗血友病A和血友病B等病例。
然而，凝血因子复合物所含有的辅助因子会增加患者的感染风险，因此在使用时需要严格控制剂量和频率，以避免患者出现不良反应。
药物治疗是血友病的另一种常用治疗方法，包括抗纤维连接蛋白药物、抗纤维连接蛋白酶药物和抗纤溶酶药物等。
抗纤维连接蛋白药物主要通过抑制纤维连接蛋白的活性，减少血液凝固反应，从而预防和治疗血友病患者出血和并发症。
这类药物广泛应用于血友病A和血友病B的治疗中，对于一些不能同时进行替代治疗的患者，抗纤维连接蛋白药物可以作为临时替代的方法，以减轻出血症状。
抗纤维连接蛋白酶药物主要通过抑制纤维连接蛋白酶的活性，从而减少血液凝块的形成，预防和治疗血友病患者血栓形成的并发症。
这类药物广泛应用于血友病A和血友病B的治疗，对于一些容易形成血栓的高危患者，抗纤维连接蛋白酶药物可以作为长期预防的方法，以降低血栓形成的风险。
凝血因子Ⅷ抑制物的诊治进展
其机理为通过反复暴
体可鉴别。 １．６治疗治疗原则：迅速控制出血和去除抗体。
需根据抑制物滴度、出血严重程度以及以往治疗的免 疫反应等制定个体化治疗方案。
１．６．１
露于抗原使患者建立免疫耐受，抑制ＦⅧ抗体的产生 或诱导机体产生抗特异性抗体。ＩＴＩ本质上是免疫系
统的脱敏方法，目的是清除同种抗体抑制物，疗效达 ６０％～８０％。但目前尚无统一方案。 （１）Ｂｏｎｎ方案（大剂量ＩＴＩ）：ＦⅧ１５０ ｕ／ｋｇ，ｂｉｄ，高
ｒＦＶｌｌａ和ＰＣＣ／ＡＩＣＣ两种旁路制剂可互换应用或
相继应用，但应避免同时应用，以防止血栓发生。
如仍无效，可选猪ＦⅧ（ｐＦⅧ）或重组去Ｂ－ＰＦⅧ
（ｒｐＦⅧ），但国内目前尚无供应。人／猪重组ＦⅧ尚在 研究中。
（３）血友病Ｂ或其他先天性凝血因子缺陷症或获
得性凝血因子抗体：通过测定相关因子活性和相应抗
１．６．２免疫诱导耐受（ＩＴＩ）
ＦⅧ抗体生成的中位暴露时间（ｅｘｐｏｓｕｒｅ
报告３３４例ＨＡ抑制物发生率６．３％，其中重型８．４％， １９％为高反应型。孙竞（２００７－２００９南方医院）报告 ＨＡ抑制物发生率９．３％（２０／２１５），累计发生率１
（４５／２１５），重型１３．８３％。 １．２病因与发病机制血友病Ａ患者将输入体内的 ＦＶｉ制品识为异体抗原而产生的特异性抑制ＦＷｉ活性
血拴皇止血堂！Ｑ！！生笙！！鲞筮！塑
・５３・
・专家论坛・
凝血因子Ⅷ抑制物的诊治进展
吴竞生（ＷＵ Ｊｉｎｇ—ｓｈｅｎｇ） ｛安徽医科大学附属省立医院，合肥，２３０００１；Ａｎｈｕｉ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ。Ｈｅｆｅｉ，２３０００１，Ｃｈｉｎａ）
儿童血友病的预防治疗
肠 上皮细胞 等 Ｊ 。
８ ．王鸿利． 血友病的基因治疗 ． 内科理论与实践 ， ０ ，（ ） ７ － ． ２ ８３２ ： ８ ０ ９ １
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３ 血友病诊断和治疗 的专家 共识．内科 理论 与实践 ，０ ９ ４ ３ ： ． ２ ０ ， （ ）
２ ６ ２ ４． ３ －４
４ ．王振义等． 血友病． 上海 ： 上海科学技术出版社 ，０ ７ ２０．
５ Ｄ ｖｄ ． Ｅｘｅ ｄ ｎ ａｆｌ ｅ ｉ ｏ ｇ ｌｔ ｎ ａ ｔｒ ： ｗｈ ｒ ｏ ｅ ． ａ ｉ Ｌ ｔ ｎ ｉ ｇ ｈ ｌ－ ｆ ｎ ｃ ａ ｕ ａｉ ｆｃ ｏ ｓ ｉ ｏ ｅ ｅ ｄ ｗ ｓａ ｄ ｔｎ ？Ｔｈ ｏ ｏ ｉ ｓ ａ ｃ ｒ ｍｂ ｓｓ Ｒｅ ｅ ｒ ｈ，２ ０８， ２ ｓ － ８． ０ １ ２： ２ Ｓ ６ Ｒｏ ｅ ｔＴ ． ｂ ｒ Ｐ，Ｓ ｓ ｎ Ｃ ｕ ａ Ｌ，Ｇｅ ｒ ｅ ＤＫ ，ｅ １ ｒ ｌ ｎ ｅ ｃ ｉ ｉ ｃｏ ｏｇ ｔａ ．Ｐ ｏｏ ｇ ｄ ａ ｔ ｔ ｏ ｆ ｔｒ ｖ ｙｆ ａ ｌ Ｘ ａ ａ ｓ ｍｏ ｏ ｒｃ ｃ ｕ ｉ ｎ ｒ ｔｉ ． Ｂ ｏ ｄ， Ｍａ ０１ ｎ ｍｅ ｉ Ｆ ｆ ｓｏ ｐ ｏｅ ｎ ｌｏ ｒ ２ ０，１ ５： １ ２５ ２６ ０ ７－ ０ ４． ７ ．Ｔｈ ｍａ ，Ｗ ｉ ｉｄ Ｗ ，Ｕｌ ｃ ，ｅ ．Ｐ ｏｏ ｇ ｄ ｉ — ｉｏ ｈ ｆｌ ｅｏ ｏｓ Ｗ ｌ ｅ ｆ ｉ ｒ ｈＫ ｔ １ ａ ｒ ｌ ｎ ｅ ｎ ｖ ｖ ａ － ｆ ｆ ｌ ｉ ｆ ｃｏ ＶＩａ ｙ ｕ ｉ ｎ ｏ ｌ ｕ ｎ Ｔｈ ｏ Ｈａ ｍｏ ｔ ２ ０８，９ ａｔｒ Ｉ ｂ ｆ ｓｏ ｔ ａｂ ｍｉ ． ｒ ｍｂ ｅ ｓ， ０ ９： ６ ９ ６ ７． ５ ．６
血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南(2023年版)解读PPT课件
THANKS
分型
根据凝血因子缺乏的种类，血友病可分为血友病A（缺乏FⅧ）、血友病B（缺 乏FⅨ）和血友病C（缺乏FⅪ）。抑制物可分为高反应性和低反应性两类。
实验室检查方法
凝血因子活性测定
通过测定凝血因子活性，了解凝血因子缺乏程度和类型。
抑制物检测
采用Bethesda法或Nijmegen法检测抑制物，确定抑制物的存 在和滴度。
关节病变处理
对于关节病变，可采取物理治疗、药物治疗或手术治疗等方法。物理治疗包括冷敷、热敷 、理疗等；药物治疗可使用非甾体抗炎药、止痛药等；手术治疗主要针对严重关节病变患 者，如关节置换术等。
抑制物处理
对于产生抑制物的患者，可采取免疫抑制剂治疗、血浆置换等方法。同时，应调整凝血因 子替代治疗方案，如增加剂量、改变给药途径等。
预防措施建议
01
避免外伤
血友病患者应尽量避免外伤，如 避免剧烈运动、使用锐利工具等 。
02
03
定期输注凝血因子
疫苗接种
对于重型或中型血友病患者，定 期输注凝血因子可有效预防出血 和关节病变。
血友病患者可接种相关疫苗，如 流感疫苗、肺炎球菌疫苗等，以 预防感染。
处理方法介绍
出血处理
对于急性出血，应立即给予凝血因子替代治疗，同时采取局部止血措施。对于严重出血或 危及生命的情况，应及时就医并采取相应治疗措施。
社会资源整合及政策支持
社会资源整合
整合社会资源，为患者提供医疗 、教育、就业等方面的支持，减 轻患者的经济负担，提高患者的 生活质量。
政策支持
倡导政府加大对血友病合并抑制 物患者的关注和支持力度，推动 相关政策的制定和实施，为患者 提供更多的保障和救助。
05 并发症预防与处理
血友病伴抑制物的解读及处理
七、抑制物实验室诊断
（参照WFH实验室手册）
1、筛选试验： APTT延长，PT，TT正常， 2、纠正试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正；
FⅧ:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。 3、FVIII抑制物滴度测定 (Bethesda方法) ： 4、Nijmegen改良法：将患者血浆与缓冲后的正常人血浆共同温育
同种免疫抗体（allo- antibodies）: 血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体
自身免疫抗体（Auto-antibodies ，获得性FVIII抑制物) 非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体
血友病患者接受凝血因子(未接触过外源性蛋白)治疗后体内免疫反 应产生的特异性抗体-中和或抑制FVIII/FIX活性，引起FVIII/FIX降低， 导致临床难以控制的出血，对以往的治疗无效。
应对并发症 立足关节保护 -处理好紧急与重要
应对并发症：
紧急
抑制物、关节手术、理疗、急性出 血事件等一系列临床问题
重要
立足于关节保护的预防治疗
1、重要：预防治疗是减少血友病 应急事件发生的有效方法；
2、定期对患者进行评估（结构、 功能和参与度）
血友病伴抑制物解读及处理
安徽省立医院血液科
.
.
吴竞生
一. FVIII抑制物定义
（一）患者相关因素
种族区别 非洲裔、拉丁裔美国人50%＞白种美国人25% 可能rFVIII产品基因型与黑人患者基因型不匹配有关
家族、兄弟 兄弟50% ＞远亲10%
Malmo 兄弟研究 RR 3.2 较年轻的兄弟易受累
1、遗传因素
2、抑制物产生的时间与暴露天数
• Median exposure 9-36 days
WFH世界血友病联合会指南-什么是抑制物
>5 BU 抑制物作用强大 抑制物快速中和凝血因子
低滴度抑制物 <5 BU
抑制物作用微弱 抑制物缓慢中和凝血因子
高应答
抑制物滴度超过 5 BU 至少 一次 重复暴露于凝血因子将快速激 发新的抑制物形成
低应答
抑制物从不超过 5 BU 暴露于凝血因子将缓慢激发新 的抑制物形成
什么是抑制物? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
哪些人有产生抑制物的风险? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
世界血友病联盟不从事医学实践活动，而且无论何种情况都决不会为 某个人推荐某种治疗。剂量方案和其他治疗方案会不断修订并且不断 确定新的副作用。世界血友病联盟未作出任何声明, 明示或暗示本出 版物中的药物剂量或其他治疗建议为正确的。基于上述原因，强烈建 议患者在服用本出版中提及的任何药物前，应寻求医疗顾问的意见 和/或参阅制药公司提供的印刷版药品说明书。世界血友病联盟不推 荐具体的治疗产品或制造商；如本出版物提及某个产品名称，并不代 表 WFH 推荐该产品。
抑制物?
什么是
目录
世界血友病联盟(WFH)出版 ©世界血友病联盟,2010
WFH 鼓励血友病/出血性疾病非营利性组织分发 WFH 的出版物用 于教育目的。
如需获得翻印,再分发,或翻译本出版物的许可,请通过下列地址联系 联络部 (Communications Department)。 本出版物的 PDF 版本可从世界血友病联盟网站 上下 载。也可从 WFH 处获得额外的副本，其联系信息如下：
血友病诊断与治疗中国专家共识(2013年版)
表２ 血友病患者获取凝血因子不受限时的替代治疗方案
出血部位及手术 关节 表层肌（ 除髂腰肌） 、 无神 经血管损害 髂腰肌和深层肌、 有神经 血管损伤或大量失血 中枢神经系统 ／ 头部 咽喉和颈部 胃肠道 肾脏 深部裂伤 大手术 小手术 血友病 Ａ Ｆ Ｃ４ ０ ％～ ６ ０ ％， 疗程 １～ ２ｄ ， 反应不充分可延长 Ⅷ∶ Ｆ Ｃ４ ０ ％～ ６ ０ ％， 疗程 ２～ ３ｄ ， 反应不充分可延长 Ⅷ∶ Ｆ Ｃ ： 第 １～ ２天 ８ ０ ％～ １ ０ ０ ％， 第 ３～ ５天 ３ ０ ％～ Ⅷ∶ ６ ０ ％（ 物理治疗期间可延长） Ｆ Ｃ ： 第 １～ ７天 ８ ０ ％～ １ ０ ０ ％， 第 ８～ ２ １天不低于 Ⅷ∶ ５ ０％ Ｆ Ｃ ： 第 １～ ７天 ８ ０ ％～ １ ０ ０ ％， 第 ８～ １ ４天不低于 Ⅷ∶ ５ ０ ％ 血友病 Ｂ Ｆ Ｃ４ ０ ％～ ６ ０ ％， 疗程 １～ ２ｄ ， 反应不充分可延长 Ⅸ∶ Ｆ Ｃ４ ０ ％～ ６ ０ ％， 疗程 ２～ ３ｄ ， 反应不充分可延长 Ⅸ∶ Ｆ Ｃ ： 第 １～２天 ６ ０ ％ ～８ ０ ％， 第 ３～５天 ３ ０ ％～ Ⅸ∶ ６ ０ ％（ 物理治疗期间可延长） Ｆ Ｃ ： 第 １～ ７天 ６ ０ ％～ ８ ０ ％， 第 ８～ ２ １天不 低 于 Ⅸ∶ ３ ０ ％ Ｆ Ｃ ： 第 １～ ７天 ６ ０ ％～ ８ ０ ％， 第 ８～ １ ４天不 低 于 Ⅸ∶ ３ ０ ％
Ｆ Ｃ８ ０ ％～ １ ０ ０ ％， ７～ １ ４ｄ ； 维持疗程视情况而定， Ｆ Ｃ６ ０ ％～ ８ ０ ％，７～ １ ４ｄ ； 维持疗程视情况而定， Ⅷ∶ Ⅸ∶ 不低于 ５ ０ ％ Ｆ Ｃ不低于 ５ ０ ％， 疗程 ３～ ５ｄ Ⅷ∶ Ｆ Ｃ不低于 ５ ０ ％， 疗程 ５～ ７ｄ Ⅷ∶ Ｆ Ｃ ： 术前 ８ ０ ％ ～１ ０ ０ ％， 术 后 第 １～３天 ６ ０ ％～ Ⅷ∶ ８ ０ ％、 第 ４～ ６天 ４ ０ ％～ ６ ０ ％、 第 ７～ １ ４天 ３ ０ ％～ ５ ０ ％ Ｆ Ｃ ： 术前 ５ ０ ％～ ８ ０ ％， 术后 １～ ５ｄ （ 依手术类型而 Ⅷ∶ 定） ３ ０ ％～ ８ ０ ％ 不低于 ３ ０ ％ Ｆ Ｃ不低于 ４ ０ ％， 疗程 ３～ ５ｄ Ⅸ∶ Ｆ Ｃ不低于 ４ ０ ％， 疗程 ５～ ７ｄ Ⅸ∶ Ｆ Ｃ ： 术前 ６ ０ ％ ～８ ０ ％， 术 后 第 １～３天 ４ ０ ％ ～ Ⅸ∶ ６ ０ ％、 第 ４～ ６天 ３ ０ ％～ ５ ０ ％、 第 ７～ １ ４天 ２ ０ ％～ ４ ０ ％ Ｆ Ｃ ： 术前 ５ ０ ％～ ８ ０ ％， 术后 １～ ５ｄ （ 依手术类型而 Ⅸ∶ 定） ３ ０ ％～ ８ ０ ％
2023血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南(完整版)
2023血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南（完整版）一、概述抑制物是血友病患者接受外源性凝血因子VIIl/lX(FVIIl/F IX)输注后产生的抗FVIIl/FIX同种中和抗体。
抑制物是血友病治疗过程中最严重、最棘手的并发症。
中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组千2018年制订了《凝血因子VIIl/lX抑制物诊断与治疗中国指南》。
此后，又分别对国内同行和血友病患者进行了抑制物诊治现状的专项调查，结果表明有关人员对千血友病合并抑制物的认知水平有了较大提高，也有不尽如人意之处。
近年的研究揭示了血友病合并抑制物的发病机制，同时新药的不断涌现也为抑制物患者出血的预防及治疗提供了更多的选择。
为进一步提高对血友病合并抑制物的认识，作到发现及时、处理规范，特制订此指南供国内同行参考。
二、基本概念详见《凝血因子V!Il/lX抑制物诊断与治疗中国指南(2018版）汃三、推荐等级根据GRADE方法，本指南推荐等级如下：1级推荐：相当千”指南推荐＂，代表该推荐对患者的安全性及获益明显高千风险和负担。
1B级：该推荐至少有—项观察性或干预性研究的数据支持，且该推荐在大多数渭况下适用千大多数患者；1C级：该推荐缺乏此类证据支持，但是仍然对患者的安全或获益很重要。
2级推荐：相当于”指南建议”，用千表示较弱的推荐，该建议可能会随着更新证据的出现发生改变。
2B级：病例登记或研究数据支持该建议；2C级：无前述数据支持。
四、FV!Il/FIX抑制物（同种抗体）的危险因素抑制物发生的危险因素包括遗传因素和非遗传因素。
遗传因素主要有疾病严重程度、种族和家族史、基因突变类型等。
F8基因突变类型是最重要的抑制物产生危险因素。
与重型血友病A(HA)患者产生抑制物密切相关的主要突变类型包括大片段缺失、无义突变、22号内含子倒位，其次为小片段缺失和插入、错义突变等。
不同类型的基因突变导致抑制物产生的风险差异，可能与体内存在FVIll抗原量有关。
血友病患者的免疫耐受诱导治疗：依据及前景
血友病患者的免疫耐受诱导治疗：依据及前景
魏琪琪;吴润晖(审校)
【期刊名称】《血栓与止血学》
【年(卷),期】2014(000)004
【摘要】由于血友病有效替代治疗方案部分导致抑制物的产生,抗体清除是抑制物治疗的终极目标。
免疫耐受诱导（immune tolerance inductino,ITI）是唯一经临床验证的可以对FⅧ或FⅨ达到抗原特异性耐受的治疗策略。
ITI治疗最早报道于30多年前,目前开展的前瞻性随机ITI试验是来解答目前血友病A治疗方案的突出的未解决的问题。
然而,与血友病A相比,血友病B的抑制物发生率低（1.5%～3%）,因此关于预防及清除FIX抑制物的有效的、基于证据的试验数据很少。
【总页数】6页(P209-214)
【作者】魏琪琪;吴润晖(审校)
【作者单位】首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心，100049，北京;首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心，100049，北京
【正文语种】中文
【中图分类】R554+.1
【相关文献】
1.一例血友病A伴抑制物免疫耐受诱导治疗的护理 [J], 张晓莉;崔岩;逯秀玲
2.B10细胞在器官移植术后免疫耐受中的研究现状和前景 [J], 吕少诚;白纯;李先亮;
3.B10细胞在器官移植术后免疫耐受中的研究现状和前景 [J], 吕少诚;白纯;李先亮
4.西王母故事研究综述与前景展望——以中国叙事文化学为依据 [J], 杜文平
5.伍子胥故事研究综述及其前景展望——以中国叙事文化学为依据 [J], 陈玉平因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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抑制物分类
抑制物按照Bethesda 单位 (BU)进行测量 ，产生抑制物的患者按照其敏感程度 分为高滴度和低滴度
• 低滴度: ≤ 5 BU (无免疫应答) • 高滴度: > 5 BU (有免疫应答)
抑制物又可分为一过性的(自然消失)和持续存在的
CH-MA中-华20医1学20会3血2液2-分00会1血栓与止血学组, 中华血液学杂志. 2013, 34(5):980-981
同时应用FEIBA®, 50 IU/kg 每天两次 • 该方案一直使用到抗体滴度低于1BU/ml0
Van Creveld protocol
• 25 IU FVIII/kg 隔日一次或每周三次*
-*滴度开始下降后开始减少的FVIII 剂量 -剂量每次减少30％，最终减至10-15 IU／kg，每周3次
血友病抑制物的产生与防治策略
杨仁池 中国医学科学院血液病医院 国家血友病病例信息管理中心
CH-MA-20120322-001
目录
1
抑制物的产生及危害
2
抑制物的检测与应对
CH-MA-20120322-001
何为抑制物？
血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的抗体，又称“凝血因子抗体”，造成 凝血因子治疗无效。
CH-MHAa-e2m0o1p2h0ili3a2220-0060; 112(Suppl. 6): 1–7.
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如何降低抑制物的发生风险？
• 预防治疗 • 产品的选择
CH-MA-20120322-001
如何降低抑制物的发生风险？
• 预防治疗 • 产品的选择
CH-MA-20120322-001
预防治疗可能比按需治疗的抑制物发生风险低
按需治疗
按需治疗比预防治疗抑制物产生
累 积
风险高50-60％
抑 制
预防治疗
物
发
生
率
累积暴露日
一项对366例初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为50EDs，基线FVIII水平 ≤2%正常值。结果表明：高剂量FVIII治疗（按需治疗）会增加抑制剂风险，预防治疗可降低抑制剂发生风险。
CH-MAGo-2uw01S2C0, 3et2a2l.-0B0lo1od 2007 ,109: 4648-4654
如何降低抑制物的发生风险？
• 预防治疗 • 产品的选择
CH-MA-20120322-001
百因止——全长链重组八因子，抑制物发生风险更低
百因止：B结构域保留完整，是保持与人凝血因子Ⅷ结构一致的全长重组产品。
CH-MAG-o2uw01S2C0,3e2t a2l.-0B0lo1od 2013,121:4046-55
目录
1
抑制物的产生及危害
2
抑制物的检测与应对
CH-MA-20120322-001
抑制物产生有哪些征兆？
• 出血更频繁，更严重 • 常用剂量的凝血因子的疗效变差
CH-MA-20120322-001
基因因素：
• 基因因素在抑制物形成中起着决定性的作用
− 大片段缺失其发生抑制物危险性最高可达88% − 内含子22倒位抑制物的发生率约为20％-40％ − 无意义突变，小缺失/插入突变等
家族史、种族因素：
• HA同胞兄弟抑制物发生率为78％，明显高于无关家系患者 • 黑人抑制物的发生率约为白人的2倍
累 积
(95% CI 0.47-0.99) 预防治疗： Crude HR : 0.58
抑
预防治疗
(95% CI 0.36-0.92)
制
物 发
预防治疗比按需治疗抑制物产生 风险低42％
生
率
按需治疗 预防治疗
累积暴露日
一项对606例，于2000年-2010年出生，初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴 露为75EDs，基线基线FVIII水平＜ 0.01 IU / mL，结果表明：高剂量FVIII治疗（按需治疗）会增加抑制剂 风险，预防治疗可降低抑制剂发生风险。
CH-MAAl-e2d0or1t 2L0M3,N2a2v-ic0k0is1RJ and Wilkes MM.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2011,9:2180-2192
RODIN研究 ——百因止抑制物发生率显著低于拜科奇
抑制物发生率
40.0% 35.0% 30.0% 25.0% 20.0% 15.0% 10.0%
CH-MA4.-2C0ol1ow2i0ck32A2B-0et0a1l. Blood. 2000;96:1698-1702.
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抑制物产生的危险因素
遗传 因素
• 基因因素 • 家族史、种族因素
非遗 传性 因素
• 暴露日（exposure days，EDs）
• 输注剂量 • 药物因素 • 治疗策略选择
CH-MaAre-2r0is1k2fa0c3to2rs2-fo0r0in1hibitor development in mild/moderate hemophilia A. J Thromb Haemost 2009;7:930-37.
调整后风险值（95％ CL）
非传因素——药物因素
第二代重组凝血因子产品的抑制物发生风险可能更高
• FDA工作组在2003年报告，在经治患者中，与BDDrFⅧ相比，应用全长FⅧ产品的抑制物 发生风险更低1。
A1
A2
B
90kd
CU+
A3
C1
80kd
C2 COOH
全长的因子 VIII (FLrFVIII)
CH-MAAl-e2d0or1t 2L0M3,N2a2v-ic0k0is1RJ and Wilkes MM.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2011,9:2180-2192
ADVATE
一项回顾性研究分析了574例2-12岁的重度甲型血友病初治患者应用与转换不同凝血因子产品的抑制物 发生率
CH-MASa-2m0an1t2ha03C2. 2G-o0u0w1et al .N Engl J Med 2013;368:231-9.
非遗传因素——治疗策略选择
按需治疗
按需治疗：Crude HR: 0.68
患 者 百 分 比
4%
0.3-3%
1-20 ED 21-50 ED
51-150 ED
ED-暴露日 （接受凝血因子治疗的天数之和）
>150 ED
CH-MAE-M2E0A1/2C0H3M2P2/B-0PW01P/123835/2006. Report on expert meeting on FVIII products and inhibitor development. Feb 28-Mar 2, 2006
Oldenburg J, et al.Haemophilia,2006,12(Suppl 6):15-22
CH-MGAo-o2d0e1v2e0A3C2,e2t-a0l.0S1emin Thromb Hemost. 2003,29:23-30
非遗传因素——暴露日
50%
45%
• 50%患者抑制物发生在 1-20 暴露日 • 45%患者抑制物发生在 21-50 暴露日
CH-M(AFE-2N0O1C2)0S3tu2d2y-. 0B0lo1od 2007; 109: 546–51.
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ITI 治疗
ITI是免疫系统的脱敏技术，目的是清除同种抗体抑制物
高剂量 方案
Bonn protocol
• 低反应: 50-100 IU FVIII/kg一天两次 • 高反应: 100-150 IU FVIII/kg 每12小时两次; 根据出血的严重度
37.7% 28.2%
25.2% 17.9%
多中心回顾性研究 纳入标准：
• 选择出生于2000~2010的患重度血友病A，未经 治疗(PUP)的儿童患者共574例，接受FVIII产品 (血源及重组)治疗，FVIII活性<0.01 IU/ml
非遗传因素——输注剂量
在发达国家中型/轻型血友病A患者，年龄中位数为30岁， 常见于手术时，FVIII强烈暴露情况下 易发生抑制物产生风险。
手术 危重出血
一次性大量输注 凝血因子浓缩物
Eckhardt CL, Menke LA, Van Ommen CH, et al. Intensive peri-operative use of factor VIII and the Arg593 ->Cys mutation
如何确诊？
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定性检测：
• APTT纠正试验
APTT 延长
定量检测：
• 高滴度抑制物 (>5 BU) • 低滴度抑制物 (≤5 BU)
抑制物应对策略
急性期治疗
止血
治疗策略
长期策略
去除抗体
高滴度 低滴度 高滴度
停止应用凝血因子Ⅷ 旁路制剂 (APCC, rFVII )
低剂量 方案
Malmö Protocol
• 初始抗体滴度高的患者，采用该方案时建议使用免疫吸附方法使抗体滴度低于 10BU／ml后开始ITI治疗
• 口服泼尼松50~150 mg和环磷酰胺12~15 mg/kg/d，共2d，以后2~3 mg/kg/d， 共8～10 d
• 同时也可加用静脉丙种球蛋白0.4 g/kg/d，共5 d • 给予大剂量输注FⅧ，2～3周维持体内FⅧ浓度40％-100％，然后每周2～3次
凝血酶原复合物（APCC） 但连续输注次数应不多于 5 次。 重组凝血因子VIIa（r FVIIa ） 频繁输注 (通常每2-3小时一次)