血友病A FVIII与免疫
血友病
血友病（hemophilia） 血友病（hemophilia） 由于缺乏凝血因子VIII（血友病A 由于缺乏凝血因子VIII（血友病A）或因 子IX（血友病B）所引起的性联遗传性疾病。 IX（血友病B 常见于男性。
遗传学特点
血友病A 血友病A为典型性联隐性遗传。缺陷基因 （因子VIII基因）位于X （因子VIII基因）位于X染色体上。 血友病患者Y 血友病患者Y染色体正常，其儿子不患病， 女儿成为FVIII基因缺陷携带者。携带者本 女儿成为FVIII基因缺陷携带者。携带者本 身不表现临床症状。 女性携者把FVIII缺陷基因传给其后代，男 女性携者把FVIII缺陷基因传给其后代，男 性1/2为血友病患者，1/2正常。女性1/2为携 1/2为血友病患者，1/2正常。女性1/2为携 带者，1/2正常。 带者，1/2正常。
诊断和鉴别诊断
1、病史：自幼发病、反复严重的出血，尤 其是关节出血。 2、家族史：性联隐性遗传家族史；男性发 病。
鉴别诊断
男性重型血管性血友病、风湿性关节炎、关 节结核等。
治 疗
1、凝血因子的补充疗法: 、凝血因子的补充疗法: 输入新鲜血浆、因子VIII浓缩剂、冷沉 输入新鲜血浆、因子VIII浓缩剂、冷沉 淀物、凝血酶原复合物（因子IX、 淀物、凝血酶原复合物（因子IX、X、II、 II、 VI） VI） 2、1－去氨基－8D精氨酸血管加压素 －去氨基－8D精氨酸血管加压素 3、抗纤溶药物：氨基己酸等。 4、其他。
>5%~25 % %
20％ 20％
亚临床型 >25%~45 /
实验室检查
初筛实验：部分凝血活酶时间（APTT） 初筛实验：部分凝血活酶时间（APTT） 确诊实验：凝血酶原消耗实验（PCT）、 确诊实验：凝血酶原消耗实验（PCT）、 Bigg凝血活酶生成实验（TGT）。 Bigg凝血活酶生成实验（TGT）。 VIII:C或IX： VIII:C或IX：C浓度测定。
FVIII自身抗体的自身免疫性疾病
0.8
0.4
103
122
103
80
一. FVIII抑制物定义
• 体内产生的具有灭活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗体 （即中和抗体）引起FVIII水平降低，包括两大类：
–同种免疫抗体（allo- antibodies）:
• 血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体
• 空腹血糖、肾功能、电解质均正常；肝功能：ALT 106U/L，AST 56U/L，ALB、TBIL、DB正常；甲功七项、肿瘤三项、贫血三项 均正常；CRP 19.9mg/L，ASO、RF正常，IgA 1.2g/L，IgG 4.0g/L↓，IgM 0.24g/L↓，C3、C4正常；乙肝两对半：HBsAb、 HBeAb、HBcAb阳性；HBV-DNA荧光定量 <500IU/ml；术前免疫 三项正常；ENA抗体全套、ANCA、ACA均正常；地贫一套、 G6PD活性、Coombs test及Hams test均正常；
• 结合病史及上述检查结果，基本排除血管性血友病、结 缔组织疾病、血小板减少性紫癜、肿瘤、药物、家族遗 传等原因致凝血功能异常，考虑患者第二次妊娠产生Ⅷ 抑制物致使Ⅷ因子缺乏，
• 诊断：获得性血友病A。
治疗观察表 1
血浆 (ml/d) 凝血因Ⅷ
(U)
地塞米松(mg/d)
20/9 400 1800 10
–自身免疫抗体（Auto-antibodies ，获得性FVIII抑制物)
• 非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体-获得性血友病
二、获得性血友病A (AH）
• 非血友病A患者体内自发性产生针对FVIII的特异性自身免疫性抗体, 中和或灭活FⅧ活性，引起FⅧ水平降低，导致临床严重，甚至威胁 生命的出血。
血友病甲(血友病A)
血友病A（Hemophilia A）一、概述血友病A，又称为血友病甲，是一种常见的遗传性出血性疾病，主要由凝血因子VIII缺乏或功能异常引起。
本文将对血友病A的病因、临床表现、诊断、治疗和预后等方面进行详细介绍。
二、病因血友病A是由X染色体上的F8基因发生突变引起的。
该基因编码凝血因子VIII，一种至关重要的凝血因子。
男性患者因只有一个X染色体，一旦该染色体上的F8基因出现突变，即容易导致凝血因子VIII缺乏或功能异常，从而引发血友病A。
三、临床表现血友病A的临床表现主要表现为易出血和淤血症状。
常见的症状包括：1.关节出血：患者常出现关节肿胀、疼痛和活动受限等症状。
2.皮下出血：皮下瘀斑、瘀血点等。
3.鼻出血、牙龈出血：出血不易止。
4.大面积淤血：脑内出血等。
四、诊断根据患者的病史、临床表现和实验室检查结果，可以进行血友病A的诊断。
常见的实验室检查包括：1.凝血功能检查：检测凝血因子VIII水平。
2.血小板计数：排除血小板减少症引起的出血症状。
3.凝血酶时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）等凝血功能检测。
五、治疗治疗血友病A的主要方法是补充凝血因子VIII，以维持凝血功能。
常见的治疗方法包括：1.凝血因子VIII替代治疗。
2.抗纤维蛋白酶类药物等。
3.并发症的处理，如预防和处理关节畸形等。
六、预后血友病A是一种终身遗传性疾病，需要长期的治疗和管理。
通过规范的治疗和护理，大部分患者可以获得较好的预后，减少出血和并发症的发生。
七、结语血友病A是一种常见的遗传性出血性疾病，临床上可表现为易出血和淤血现象。
准确诊断和及时治疗是保障患者预后的关键。
希望通过本文的介绍，能够加深对血友病A的认识，提高对该疾病的预防和治疗水平。
以上是关于血友病A的介绍，谢谢阅读！。
对于血友病的详细解释有哪些
对于血友病的详细解释有哪些血友病是一种常见的遗传性出血性疾病，主要特点是血液无法正常凝固，从而导致患者出血倾向性增加。
该病主要由二种基因突变引起，即凝血因子VIII和IX的缺乏，分别对应血友病A和B，其发病率比较低，约为1/5至1/10万。
下面我将详细解释血友病的相关知识。
1. 血友病的发病机制：血友病A是由于凝血因子VIII的缺乏，这是由含有突变VIII 基因的母亲传递给儿子所引起的。
而血友病B则是由于凝血因子IX的缺乏，这是由含有突变IX基因的母亲传递给儿子所致。
这两种凝血因子的缺乏会导致凝血能力下降，使得凝血时间延长，因而患者在外伤或手术后容易出血。
2. 血友病的临床表现：血友病患者出血倾向可以表现为广泛的出血症状，包括皮肤、关节、肌肉等部位的出血。
常见的临床表现有：- 关节出血：多见于儿童和青少年期，表现为关节肿胀、疼痛和活动受限。
长期反复出血会导致关节畸形、功能障碍甚至瘫痪。
- 皮肤和黏膜出血：轻微外伤或划伤就能引起明显出血，如皮下淤血、鼻出血、口腔出血等。
- 肌肉和软组织出血：一般在严重外伤或手术后出现，表现为局部肿胀、疼痛和紧张。
- 内脏出血：较少见，但这是最危及生命的并发症之一，可引起严重的腹痛、呕血、血尿等。
3. 血友病的诊断：对于临床上疑似血友病的患者，需要通过以下几个方面来进行诊断：- 家族史：了解患者家族中是否有其他血友病患者。
- 凝血功能检查：主要是测定凝血时间、活化部分凝血活酶时间、凝血因子VIII或IX的活性等指标，来判断凝血功能的异常情况。
- 基因检测：通过基因技术检测患者的凝血因子基因突变情况，来明确血友病的类型和基因突变位点。
4. 血友病的治疗：目前治疗血友病的主要手段是补充凝血因子，既可以通过新鲜血浆、新鲜冰冻血浆、浓缩凝血因子等途径来进行补充，也可以通过基因工程技术制备的重组凝血因子来治疗。
具体治疗方案需要根据患者的年龄、病情严重程度和治疗反应等因素来制定。
FVIII抗体检测
FVIII抗体检测二、实验室诊断（一）初筛试验凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）正常，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长。
（二）纠正试验（证实有时间依赖性的抑制物存在）延长的APTT不能被正常混合血浆纠正。
多数血友病患者替代治疗后产生抑制物显示特征性模式，即患者血浆与正常混合血浆按1:1比例混合后的即刻APTT 结果介于两种分别检测的APTT结果之间，但当37℃混合温育1-2小时后检测APTT，其APTT结果进一步延长。
（三）确诊试验FⅧ:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。
（四）抑制物定量测定（Bethesda方法；Nijmegen改良法）1. Bethesda法（1975年，Kasper）（1）试验原理：血友病A患者产生的FⅧ抑制物呈时间依赖性。
在含抑制物的血浆中加入人源或猪源FⅧ，37℃混合温育，随孵育时间延长，FⅧ被抑制物逐渐中和。
如加入FⅧ的量和孵育时间标准化，则可根据FⅧ被中和的量，以Bethesda 单位的方式确定抑制物滴度。
（2）检测方法：将患者血浆与正常混合血浆按一定比例混合，37℃温育2小时后，测定该混合物中剩余的FⅧ :C水平。
1BU的定义：能使血浆中FⅧ:C 降低50%的抑制物活性为1个Bethesda单位（BU）。
患者血浆稀释倍数的倒数为患者血浆抗体滴度的BU值。
（图1）图1. 抑制物检测（Bethesda法）（3）操作步骤1）将患者血浆用OVB缓冲液按一定比例倍比稀释，一般做多个稀释倍数，样本一直置于冰上保存。
如果之前有关于抑制物检测的相关资料，则可作为参照对样本进行适当的稀释。
2）将正常混合血浆（FⅧ浓度已经过标准化检测）等量加入每份待测的稀释血浆样本中，FⅧ浓度通常为100 IU/dl。
因此，每份混合物的FⅧ起始浓度大约为50 IU/dl。
3）37℃孵育2小时后进行FⅧ:C检测，采用正常混合血浆和乏FⅧ血浆的混合物作为标准品进行定标，并以该标准曲线来计算其它混合物的FⅧ活性。
临床分析血友病患者的凝血因子分析
临床分析血友病患者的凝血因子分析血友病（hemophilia）是一种遗传性疾病，患者因凝血因子缺乏或异常而导致出血倾向增加。
本文将对血友病患者的凝血因子进行临床分析，以期加深对该疾病的理解并提供相关的治疗策略。
1. 引言血友病是一种罕见疾病，主要分为血友病A和血友病B两种类型，分别由凝血因子VIII和IX的缺乏引起。
本文将主要针对血友病A进行分析。
2. 血友病A的凝血因子分析2.1 凝血因子VIII的功能和合成凝血因子VIII是血友病A患者最常见的缺失凝血因子，它的位置位于X染色体上。
正常情况下，凝血因子VIII与凝血因子IX相互作用，共同参与血液凝固的过程。
凝血因子VIII的合成主要发生在肝脏内。
2.2 凝血因子VIII的缺乏与出血倾向当患者缺乏凝血因子VIII时，血液在受伤部位无法正常凝结，导致出血倾向增加。
出血的严重程度取决于凝血因子VIII的缺乏程度。
3. 血友病A的临床表现和诊断3.1 出血症状血友病A患者主要表现为关节和肌肉出血，常见的症状包括关节肿胀、活动受限以及疼痛等。
严重的出血可能导致关节功能受损。
3.2 诊断方法临床上，对于怀疑患者是否患有血友病A，通常采用以下方法进行诊断：检测活化部分凝血活酶时间（APTT）、测定凝血因子VIII活性以及基因检测等。
4. 血友病A的治疗策略4.1 填充剂治疗填充剂主要是通过补充患者缺乏的凝血因子，帮助止血。
目前常用的填充剂包括人血凝血因子浓缩物（FVIII）和人工合成的凝血因子VIII。
4.2 基因治疗基因治疗是一种新兴的治疗方法，通过基因修复或基因替代的方式修正患者体内凝血因子的异常状态。
尽管目前基因治疗仍处于临床试验阶段，但具有巨大的治疗潜力。
4.3 定期预防性治疗定期预防性治疗是指定期给予患者凝血因子替代治疗，以减少或避免出血事件的发生。
该治疗策略能够显著提高血友病A患者的生活质量。
5. 结论血友病A患者的凝血因子缺乏或异常是引起该疾病的直接原因，临床分析凝血因子可帮助医生准确定位患者的缺陷，并制定相应的治疗策略。
血友病A FVIII与免疫
在A型血友病FVIII免疫应答：关于风险因素的概述堪机阿卡沙.戈什及.朽迈提.的蒂线上发表于2009年1月17日2009年Humana公司新闻抽象发展的抑制剂也许是最严重的并发症，凝血因子VIII （FVIII）更换治疗几乎可以排除高效的临床A型血友病患者的很大努力的管理。
因此，我们一直专注于改善FVIII抗体的形成的原因并找到替代的治疗方法。
几个患者相关因素已涉及到的风险抑制剂的发展，如种族，FVIII基因突变类型，家族病史的抑制剂，HLA单倍型，IL10基因的启动子区域的多态性，肿瘤坏死因子的单核苷酸多态性的α基因，等等。
除了遗传决定因素，有几个非遗传因素主要包括治疗喜欢的类型和特点用于治疗凝血因子浓缩物的纯度，在初始治疗时的年龄，初始剂量精矿，模式输液，手术，给药频率之前抑制剂的发展，和强度的治疗或定期预防。
在早期的炎症过程中童年是正在讨论的环境因素，以及免疫应答抗原、无法改变的遗传风险和环境因素可能增加或减少的抑制剂在个别病人的风险。
此外，还有其他的影响FVIII抑制剂的发展因素，例如压力原因，年龄，恶性肿瘤，感染，妊娠，抗生素等。
在这种情况下，抑制剂发生在没有血友病的和正常血浆的FVIII水平。
收购抑制剂的FVIII nonhemophiliacs（抗体）造成进一步的挑战治疗，这往往伴有显着发病率和死亡率。
预后的情况下，自身抗体有关的潜在的疾病过程和被与高死亡率。
为了更好地了解这些复杂的相互作用可能导致的发展预防措施，以尽量减少抑制物的形成。
可改变的危险因素的抑制因子形成提供预测的关键，也许是防止在血友病患者中形成的抑制剂。
关键词：FVIII抑制因子A型血友病MHC单倍型预防措施获得性血友病介绍抗体中和的促凝血功能FVIII，被称为抑制剂，在血友病中仍然可能是最严重的并发症的凝血因子替代疗法【1】。
这些患者中的各种出血发作的频率和出血量的几倍升级使管理变得极其困难【2】。
显然，该抑制剂是治疗因患病率的增加而增加FVIII血友病患者的治疗强度浓缩物和重组FVIII在诱导这些患者的常规治疗方案。
FVIIa在血友病患者中的作用
强调TF荷载细胞及活化血小板在血管内皮损伤局部的“锚定”作用及在控制凝血酶生成中的重要性6,8
TF/FVIIa复合物是凝血反应启动蛋白，FVIIIa/FIXa复合物维持和巩固凝血反应6-8
Hoffman M, Monroe DM. Hem/Onc Clin N America. 2007 21:1–11.Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26(1):41–8.Collet JP, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20(5):1354–61.Hedner U. Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32 (Suppl 1):33-6.Monroe DM, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9(Suppl 1):S15. Hoffman M,Blood Reviews (2003) 17, 51-55.生理学, 2013年第八版, 人民卫生出版社.血液病学，第二版，人民卫生出版社.
基于细胞的凝血模型，止血在两种不同细胞表面，过程互有重叠
Modified from Hoffman M & Cichon LJH. Transfusion 2013;53:1594-602.
内外源途径并非多余，而是在两种细胞表面进行两个不同过程
TF, tissue factor，组织因子
Modified from Hoffman M & Cichon LJH. Transfusion 2013;53:1594-602.
肝不合成的三个凝血因子
肝不合成的三个凝血因子凝血因子是指参与血液凝固过程的一类蛋白质，在机体内产生和调控血液凝固过程起到重要作用。
肝脏是凝血因子的合成和存储的主要器官，它合成了凝血因子的大部分。
然而，某些情况下，肝脏可能无法正常合成一些凝血因子，导致凝血功能异常。
以下是三个肝不合成的常见凝血因子。
一、凝血因子VIII（Factor VIII）凝血因子VIII，又称为抗血友病球蛋白A（anti-hemophilic factor A），是参与血液凝固的重要因子之一。
它是由肝脏内的内皮细胞合成，并与血浆细胞外基质结合，形成复合物。
凝血因子VIII在凝血过程中发挥着至关重要的作用，它与血小板凝聚因子（von Willebrand factor）相互作用，促进凝血酶的形成，从而参与血液凝固的各个阶段。
然而，由于遗传或其他疾病因素，肝脏可能无法合成足够的凝血因子VIII，导致血友病A的发生。
血友病A是一种常见的遗传性凝血障碍性疾病，主要表现为凝血时间延长、易出血和关节出血等症状。
患者缺乏或缺失凝血因子VIII，使得血液无法正常凝结，易于出血，特别是在创伤或手术等情况下。
血友病A通常需要补充凝血因子VIII来纠正凝血功能异常。
二、凝血因子IX（Factor IX）凝血因子IX，又称为血友病B球蛋白（hemophilia B），是参与血液凝固的另一个重要因子。
它与凝血因子VIII一样，是由肝脏合成的。
凝血因子IX通过与凝血因子VIII和血浆细胞外基质结合，形成复合物，共同促进凝血酶的形成，从而参与血液凝固的过程。
与血友病A类似，血友病B也是一种遗传性凝血障碍性疾病，其特征是凝血时间延长、易出血和关节出血。
患者缺乏或缺失凝血因子IX，导致血液无法正常凝结，易于出血。
治疗血友病B的方法主要是通过补充凝血因子IX来纠正凝血功能异常。
三、凝血因子XIII（Factor XIII）凝血因子XIII是一种参与血液凝固的酶，它在凝血过程中发挥着重要的作用。
血友病的综合治疗医学PPT课件
30-50
30-50 20-50 60-100 50-100 50-100
15-25
15-25 10-25 30-50 25-50 25-50
直至出血消退
直至出血消退 直至出血消退 7-10 7-10 直至出血消退
（四） 血友病B的替代治疗
首选人基因重组FⅨ制剂 或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物， 无条件者可选用新鲜冰冻血浆等。
（一）治疗原则和方案
避免肌肉注射和外伤。 禁服ASA或其他非甾体类解热镇痛药及可能影响 血小板聚集的药物 若有出血应及时给予足量的替代治疗。 尽量避免手术，如必须手术时应充分的替代治疗。
（二）制品选择
1、首选重组人凝血因子FⅧ（rh FⅧ）制品
2、或血浆源性FⅧ浓缩物； 3、仅在无上述制品时用冷沉淀或FFP）； 4、严重出血时，可选用rh FⅦa（诺其）制品。
不良反应: 暂时性面色潮红和水潴留，低钠血症，癫痫，脑水肿。
注意：幼儿应慎用；＜2岁，动脉硬化者禁用。
（一）DDAVP
vWF:Ag
（二）纤溶抑制剂
轻度出血可单用，或浓缩物辅助治疗。
6-氨基已酸（4-6g/d, iv gtt）或口服 氨甲环酸（0.25g, q12h-qd, iv gtt）或止血芳酸等。
多部位常见 部分残余FVIII活性3~15% ~30%
1. Blood.1982;60:1103-9 2. Arch Intern Med.1987;147:1077-1078
获得性血友病
实验室诊断流程
aPTT延长>正常1.5倍，PT正常 重新抽取标本验证aPTT确定延长 TT 延长 正常
需要排除肝素、水蛭素等药物及DIC
中国血友病协作组儿童/预防治疗组 试行方案
“血友病A”1例病例报告分析
“血友病A”1例病例报告分析1. 引言1.1 背景介绍血友病是一种常见的遗传性出血性疾病，主要表现为凝血因子缺乏导致的出血倾向。
根据凝血因子缺乏的类型，血友病可分为血友病A 和血友病B。
血友病A是由于凝血因子VIII的缺乏而引起，是最常见的血友病类型，约占所有血友病患者的80%。
血友病A的发病率为1/5000，主要发生在男性患者身上。
血友病A患者常常在婴儿期或幼儿期就出现出血倾向，如皮下出血、关节出血等，尤其是在受伤或手术后出血难以控制。
由于缺乏凝血因子VIII的作用，血友病A患者易发生内在出血，严重时甚至危及生命。
对血友病A的早期诊断和及时治疗至关重要。
本文将介绍一例血友病A的病例，通过对该患者的临床表现、实验室检查、诊断依据、治疗过程以及预后观察等方面的详细描述和分析，旨在帮助临床医生更好地了解血友病A的诊疗过程、启示和局限性，并展望未来在血友病A治疗方面的发展和进步。
1.2 病例简况患者为一名12岁男孩，因多次出现不明原因的深部肌肉出血、疼痛和关节肿胀于我院就诊。
病史始于患者3岁时，反复发作，每次持续时间不等，症状轻重不一。
患者家族中无同类疾病史，原发病母骨龄岁，父亲及兄弟姐妹正常。
入院查体：全身皮肤无出血点、出血斑，粘膜无出血。
生长发育正常，贫血、肺部、心脏、腹部检查无异常。
实验室检查：凝血分析：凝血时间延长，APTT延长，纤维蛋白原降低，凝血酶原时间延长，D-二聚体阳性，红细胞增多；凝血因子检查：Fⅻ、Fⅸ测定值，Fⅶⅲ活性值低。
遗传学检查：FXⅲmRNA基因组测序，发现为一个新的显性变异。
根据临床症状和实验室检查结果，确诊为血友病A。
2. 正文2.1 临床表现血友病A是一种遗传性出血性疾病，临床上主要表现为易于出血和关节疼痛等症状。
患者在出生后通常很快展现出明显的症状，如易淤血、皮肤出血、肌肉和关节出血等。
由于凝血因子Ⅷ缺乏，患者的凝血功能受损，导致出血时间延长。
血友病A患者还容易出现关节出血的症状。
血友病
替代治疗方案（获取因子受限时 ）
治疗：其他药物治疗
3 2 1
抗纤溶药物：
泌尿系统出血时禁用抗纤 溶药物，避免与凝血酶原 复合物合用。
ＤＤＡＶＰ：０.３ ｕｇ／ｋｇ（每次
常用的有氨甲 环酸、止血芳 酸、6-氨基己 酸等。
），主要用于轻型
血友病 A。
抑制物的处理
急性出血治疗：
血友病A：低滴度者可以加大剂量使用凝血因子Ⅷ制剂，高滴度者使 用人基因重组的活化FVII制剂或凝血酶原复合物； 血友病B：低滴度者可以加大剂量使用凝血因子Ⅸ制剂，高滴度者使 用人基因重组的活化FVII制剂控制出血。
家庭治疗
血友病患者在发生出血后自行或者由家属输注凝血 因子，可实现理想的早期治疗，达到缓解疼痛、 减少功能障碍以及远期残疾的发生，并显著减少 住院治疗天数。家庭治疗只有在患者及家属得到 充分培训后才可进行，且必须处于 可以促进肌肉、关节积血吸收，维持和增强肌肉
实验室检查
血友病Ａ患者FVIII:C减低或缺乏，ＶＷＦ:Ａｇ正常。 FVIII:C/ＶＷＦ:Ａｇ比值明显降低。血友病B患者FIX:C减低 或缺乏。
4、抑制物检测：若出现治疗效果不如既往，应考虑患者可 能产生了抑制物，应进行凝血因子抑制物滴度测定。有条 件的患者应该在开始接受凝血因子治疗后的前50个暴露日 定期检测抑制物。此外，患者接受手术前必须检测抑制物。
Utrecht方案
每次15-30U/kg.d-1,
中国血友病协作组
血友病A患者： FVIII制剂10U/kg, 每周两次； 血友病B患者： FIX制剂10U/kg, 每周一次；
每次25-40U/kg.d-1, 血友病A每周给药 3次。 血友病B每周给药 2次。
血友病A每周给药
fviii指导原则
fviii指导原则FVIII指导原则FVIII指导原则是指在血友病A治疗中，根据患者的FVIII水平和个体化的治疗需求，制定合理的药物剂量和治疗方案。
本文将介绍FVIII指导原则的背景、重要性以及具体的实施方法。
背景血友病A是一种由于凝血因子VIII（FVIII）功能缺陷引起的遗传性出血性疾病。
FVIII是血液凝血过程中必需的凝血因子之一，其缺乏或异常会导致患者易于出血。
因此，FVIII的补充治疗成为血友病A 患者的主要治疗方法。
重要性FVIII的补充治疗对于血友病A患者的生活质量和生存率至关重要。
合理的FVIII剂量和治疗方案可以有效控制患者的出血症状，预防或减少关节和软组织的出血，提高患者的生活质量。
实施方法1. 确定FVIII水平：在制定治疗方案前，需要通过血液检测确定患者的FVIII水平。
根据FVIII水平的高低，可以判断患者的治疗需求和剂量调整的频率。
2. 制定个体化的治疗方案：根据患者的FVIII水平和出血症状的严重程度，制定个体化的治疗方案。
对于FVIII水平低的患者，需要更频繁地补充FVIII；对于FVIII水平较高的患者，可以适量减少FVIII 的剂量。
3. 考虑出血风险因素：除了FVIII水平，还需要考虑患者的出血风险因素。
例如，关节或软组织的既往出血史、手术或创伤等都会增加患者的出血风险。
在这些情况下，需要增加FVIII的剂量或调整治疗方案。
4. 定期复查FVIII水平：治疗期间需要定期复查患者的FVIII水平，以评估治疗效果并调整剂量。
根据患者的具体情况，可以选择每周、每月或每季度进行复查。
5. 注意副作用和并发症：在使用FVIII治疗时，需要注意副作用和并发症的发生。
常见的副作用包括过敏反应、抗体产生等。
在发生副作用时，需要及时调整治疗方案或采取其他措施。
6. 与患者建立良好的沟通：在制定和实施FVIII治疗方案时，与患者建立良好的沟通非常重要。
了解患者的需求和意愿，共同制定治疗目标，并及时解答患者的疑问和顾虑。
血友病知多少
血友病知多少血友病(hemophilia)是一种X染色体连锁隐性遗传性凝血因子缺乏导致的出血性疾病，是英国妇孺皆知的皇室病，在维多利亚女王家系中有多个男性血友病患者。
因为是X染色体连锁隐性遗传，一般影响到母亲一方的男性，绝大数病人都是男性，也有多达1/3的血友病患者是由于基因突变，而问不出家族史。
由于此病是凝血因子缺乏，所以病人很容易出血，而且出血时血液不能止住。
血友病分为血友病A和血友病B，血友病A是缺乏凝血因子VIII，由凝血因子VIII(FVIII)基因突变所致；血友病B是缺乏凝血因子IX，由凝血因子IX(FIX)基因突变所致。
数据显示，血友病A约占80%-85% ，血友病B约占15%-20%，女性血友病患者较为罕见。
在男性人群中,血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25000。
截止2020年4月全国血友病登记人数28961人，我院截止2021年3月登记187例。
临床上患者主要以关节、肌肉、深部组织和内脏自发性或轻微外伤后出血难止为特征。
70-80%会发生关节出血，尤其是膝、肘和踝关节，关节反复出血会导致关节变形、功能障碍、不能行走，长期坐轮椅或卧床；长期不运动，更容易骨折；内脏出血如出现血尿、吐血、便血，而咽喉部出血、颅内出血会危及生命，做手术时出血不能止住也会有生命危险。
血友病诊断很容易，结合患儿家族史、临床出血表现，化验血小板计数正常，凝血功能中仅APTT延长，测定FVIII、FIX活性及VWF抗原。
FVIII∶C降低或缺乏，VWF：Ag正常就可确诊血友病A，FIX∶C降低或缺乏，就可确诊血友病B。
根据因子水平血友病可分为轻、中、重三型，因子活性<1%为重型，1～5%为中间型，>5～40%为轻型。
凝血因子水平越低，患儿出血越严重，就诊的多是重型患者。
治疗就是缺什么补什么，即补充血友病患者所缺乏的凝血因子，这是目前血友病治疗效果明显的措施。
上世纪60年代输注血浆、冷沉淀，70年代输注血浆中提取的中纯度浓缩冻干凝血因子制品，1989年重组FVIII面世，减少了病毒感染风险。
美国FDA批准Obizu用于治疗罕见的获得性血友病A
美国FDA批准Obizu用于治疗罕见的获得性血友病A
夏训明
【期刊名称】《广东药学院学报》
【年(卷),期】2014(000)006
【总页数】1页(P747-747)
【作者】夏训明
【作者单位】
【正文语种】中文
美国FDA于2014年10月23日批准Obizur(猪重组抗血友病因子FVIII)用于治
疗成人获得性血友病A。
获得性血友病A是一种非常罕见的疾病，可能危及生命，发病原因是患者体内会
产生一类自身抗体(autoantibodies)，使本身已有的抗血友病因子FVIII失去活性，因而无法正常止血。
正如其名，获得性血友病A属于非遗传性疾病，男女都可能患病，发病原因可能
与怀孕、癌症、用药等有关，但在近一半的病例中无法确定发病原因，诊断相当困难。
Obizur是猪抗血友病因子FVIII重组类似物，猪FVIII的凝血功能与人非常相似，但不易受获得性血友病A患者自身抗体的影响。
由于获得性血友病A属于罕见病，FDA授予Obizur孤儿药地位。
在临床试验中，暂未发现Obizur有任何毒副作用。
Obizur由Baxter Healthcare Corporation
公司生产。
血友病。。。
7.创伤或外科手术后出血各种不同程度的创伤、小手术都可 以引起持久而缓慢的渗血或出血。 8.其他部位的出血消化道出血可表现为呕血、黑便、血便或 腹痛，多数患者存在原发病灶如胃、十二指肠溃疡;咯血多 与肺结核、支扩等原发病灶有关;鼻衄、舌下血肿通常是血 友病A患者口腔内损伤所致;舌下血肿可致舌移位，若血肿向 颈部发展，常致呼吸困难;颅内出血常是血友病患者的死因。
血友病A：由于基因突变、缺失、插入 异常片段、基因重排等，导致FⅧ表达 丢失。使患者血浆中缺乏凝血因子Ⅷ。 因子Ⅷ是内源性血系统中激发因子Ⅸ的 辅因子。当因子Ⅷ缺乏时，不能与Ⅸa/ 钙离子及磷脂组成复合物，以致凝血 活酶形成发生障碍，凝血酶原不能 转变为凝血酶，纤维蛋白原也 不能转变纤维蛋白，导致凝血 功能障碍而出血。
治疗
1.局部止血治疗 伤口小者局部加压5min以上；伤口大者，用纱布 或棉球蘸正常人血浆或凝血酶、肾上腺素等敷于 伤口，加压包扎。国外有人配制止血剂内含冷沉 淀5ml、氨基己酸750mg、凝血酶50U于生理盐水 中，当口腔、皮肤、包皮损伤部位出血时，可外用 止血，疗效较好。关节腔内出血时应减少活动， 局部冷敷，当肿胀不再继续加重时改为热敷。 2.替代疗法 是治疗血友病的有效方法，目的是将患者血浆因子 水平提高到止血水平。 当FⅧ：C水平达正常人的3%～5%时，患者一般不会 有自发性出血，外 伤或手术时才出血；但重型患者，出血频繁，需替代治疗。 （1）输血浆为轻型血友病A、B的首选治疗方法。 但由于用量过多易致血容量过大，其应用受到限制。
诊断方法
[实验室检查] （1）血象：红细胞、血红蛋白，白细胞和血小板正常 可被正常血清纠正，不被硫酸钡吸附血浆纠正。 (3)因子测定：测定FⅨ活性，对测定诊断及临床分型 有重要意义。FⅨ含量<1%为重型血友病B，FⅨ水平 1%-5%为中型患者，>5%为轻型患者。 （4）基因诊断可检出因子Ⅸ的基因缺失、点突破等 异常。 （5）携带者诊断血友病B致病基因携带者可通过因子 Ⅸ活性和因子Ⅸ抗原测定检出。 （6）产前通过对孕第6-11周胎儿绒毛或羊水细胞DNA 的限制片段长度多态性（RFLP）分析，确定胎儿是否 携带血友病B基因。
fviii结构
FVIII是一种由肝脏合成的糖蛋白，是凝血过程中的一种重要的辅因子，它参与了凝血级联反应的第一步，即凝血酶原的激活，从而导致血栓的形成。
FVIII结构包含5个不同的结构域，其中B区结构域的去留问题会对FVIII的功能和稳定性产生重要影响。
1. A1区：该区位于FVIII的N端，主要由114个氨基酸残基组成，与其他糖蛋白一样，A1区含有一个N-糖链，该糖链有助于FVIII 与血小板的结合。
2. A2区：该区位于A1区之后，由120个氨基酸残基组成，其功能尚不完全清楚，但有研究表明该区与FVIII的激活和抗原性有关。
3. B区：该区是FVIII的重要组成部分，包含127个氨基酸残基，它主要负责FVIII与血浆中的因子X的结合，从而启动凝血级联反应。
然而，如果B区缺失，会增加FVIII的免疫风险、出血风险和抑制物产生风险。
研究显示，与全长FVIII相比，B区缺失FVIII半衰期短约3小时，每周累计预防治疗剂量高36%，治疗患者的年出血率（ABR）是前者的25倍。
同时，暴露于B区缺失FVIII与患者抑制物发生风险升高726倍有关，且与高滴度抑制物的发生风险升高108倍有关。
4. C2区：该区位于B区之后，由144个氨基酸残基组成，主要参与FVIII与因子X的结合，并在激活后通过其自身的受体结合，从而促进因子X的进一步激活。
5. C1区：该区位于C2区之后，由112个氨基酸残基组成，主要负责FVIII与血小板的结合，并通过其自身的受体结合，促进凝血酶原的激活。
6. D区：该区位于FVIII的C端，由269个氨基酸残基组成，主要负责FVIII与因子IX的结合，从而启动凝血级联反应。
7. E区：该区位于FVIII的C端，由246个氨基酸残基组成，主要参与FVIII与因子X的结合，并在激活后通过其自身的受体结合，从而促进因子X的进一步激活。
8. F区：该区位于FVIII的C端，由202个氨基酸残基组成，主要参与FVIII与因子V的结合，并在激活后通过其自身的受体结合，从而促进因子V的进一步激活。
FVIII抗体检测
FVIII抗体检测二、实验室诊断（一）初筛试验凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）正常，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长。
（二）纠正试验（证实有时间依赖性的抑制物存在）延长的APTT不能被正常混合血浆纠正。
多数血友病患者替代治疗后产生抑制物显示特征性模式，即患者血浆与正常混合血浆按1:1比例混合后的即刻APTT结果介于两种分别检测的APTT结果之间，但当37℃混合温育1~2小时后检测APTT，其APTT结果进一步延长。
（三）确诊试验FⅧ:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。
（四）抑制物定量测定（Bethesda方法；Nijmegen改良法）1. Bethesda法（1975年，Kasper）（1）试验原理：血友病A患者产生的FⅧ抑制物呈时间依赖性。
在含抑制物的血浆中加入人源或猪源FⅧ，37℃混合温育，随孵育时间延长，FⅧ被抑制物逐渐中和。
如加入FⅧ的量和孵育时间标准化，则可根据FⅧ被中和的量，以Bethesda单位的方式确定抑制物滴度。
（2）检测方法：将患者血浆与正常混合血浆按一定比例混合，37℃温育2小时后，测定该混合物中剩余的FⅧ :C水平。
1BU的定义：能使血浆中FⅧ:C降低50%的抑制物活性为1个Bethesda单位（BU）。
患者血浆稀释倍数的倒数为患者血浆抗体滴度的BU值。
（图1）图1. 抑制物检测（Bethesda法）（3）操作步骤1）将患者血浆用OVB缓冲液按一定比例倍比稀释，一般做多个稀释倍数，样本一直置于冰上保存。
如果之前有关于抑制物检测的相关资料，则可作为参照对样本进行适当的稀释。
2）将正常混合血浆（FⅧ浓度已经过标准化检测）等量加入每份待测的稀释血浆样本中，FⅧ浓度通常为100 IU/dl。
因此，每份混合物的FⅧ起始浓度大约为50 IU/dl。
3）37℃孵育2小时后进行FⅧ:C检测，采用正常混合血浆和乏FⅧ血浆的混合物作为标准品进行定标，并以该标准曲线来计算其它混合物的FⅧ活性。
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在A型血友病FVIII免疫应答：关于风险因素的概述堪机阿卡沙.戈什及.朽迈提.的蒂线上发表于2009年1月17日2009年Humana公司新闻抽象发展的抑制剂也许是最严重的并发症，凝血因子VIII （FVIII）更换治疗几乎可以排除高效的临床A型血友病患者的很大努力的管理。
因此，我们一直专注于改善FVIII抗体的形成的原因并找到替代的治疗方法。
几个患者相关因素已涉及到的风险抑制剂的发展，如种族，FVIII基因突变类型，家族病史的抑制剂，HLA单倍型，IL10基因的启动子区域的多态性，肿瘤坏死因子的单核苷酸多态性的α基因，等等。
除了遗传决定因素，有几个非遗传因素主要包括治疗喜欢的类型和特点用于治疗凝血因子浓缩物的纯度，在初始治疗时的年龄，初始剂量精矿，模式输液，手术，给药频率之前抑制剂的发展，和强度的治疗或定期预防。
在早期的炎症过程中童年是正在讨论的环境因素，以及免疫应答抗原、无法改变的遗传风险和环境因素可能增加或减少的抑制剂在个别病人的风险。
此外，还有其他的影响FVIII抑制剂的发展因素，例如压力原因，年龄，恶性肿瘤，感染，妊娠，抗生素等。
在这种情况下，抑制剂发生在没有血友病的和正常血浆的FVIII水平。
收购抑制剂的FVIII nonhemophiliacs（抗体）造成进一步的挑战治疗，这往往伴有显着发病率和死亡率。
预后的情况下，自身抗体有关的潜在的疾病过程和被与高死亡率。
为了更好地了解这些复杂的相互作用可能导致的发展预防措施，以尽量减少抑制物的形成。
可改变的危险因素的抑制因子形成提供预测的关键，也许是防止在血友病患者中形成的抑制剂。
关键词：FVIII抑制因子A型血友病MHC单倍型预防措施获得性血友病介绍抗体中和的促凝血功能FVIII，被称为抑制剂，在血友病中仍然可能是最严重的并发症的凝血因子替代疗法【1】。
这些患者中的各种出血发作的频率和出血量的几倍升级使管理变得极其困难【2】。
显然，该抑制剂是治疗因患病率的增加而增加FVIII血友病患者的治疗强度浓缩物和重组FVIII在诱导这些患者的常规治疗方案。
病毒灭活程序介绍了溶剂的清洁剂和热治疗的浓缩物，其中，在某些情况下，有导致形成新抗原，导致偶尔流行的FVIII抑制因子【3】在整个血友病患者的HLA不同的特点和基因构成。
在发展中国家因子浓缩物有节制地使用间歇性，增加的趋势，发展FVIII抑制因子的外科手术已被报道【4】。
此外，开发的抑制剂在这些患者中并不相同。
FVIII抑制剂已被列为Ⅰ型或II型使用复杂的实验，研究的时间灭活的FVIII的过程和效果不同的抗体浓度。
异质性FVIII抗体已被证明抗原表位映射和其他研究分类可能是重要的更好地了解抑制剂在体内的行为【5.6】。
古典贝塞斯达实验或新牛津分析评价FVIII抗体在临床上有用的，但病理可能是不完整的，因为有许多FVIII抗体，这有可能发展的血友病患者没有显示任何潜在的破坏性FVIII;然而，这些可以通过酶联免疫检测吸附法（ELISA法）为基础的技术【7】测试频率的抗体也增加了在最近几天，在一些短暂的抗体的情况下，频繁的评估可能不合逻辑的患病率增加的抑制剂相比过去，当抗体进行了评估他们被怀疑是临床上的理由或之前外科手术。
在本文中，我们将尝试剖析各种因素，影响血友病发展的抑制剂以及作为在nonhemophilic中的患者。
遗传因素在抑制因子形成中的作用FVIII抗体抑制出现在病程早期替代疗法，它们发生在中位数为9至11天的时期【8.9】。
虽然大抑制剂发展的决定因素是FVIII基因突变，但基因突变的遗传因素的作用在几项研究中已被证实，遗传因素如种族，家族史抑制剂和免疫响应基因可能影响的发生抑制抗体的血友病患者。
FVIII基因突变唯一的FVIII基因中的常见缺陷严重血友病A内含子22和内含子1倒位，发生在30-50％和2-5％的重症患者血友病A中【10.11】。
其它重度血友病患者，被检测到有不同的废话，错义，剪接位点突变，缺失/插入小/大。
一般人都知道错义突变中度和轻度型的原因【12.13】。
在马尔默国际的兄弟研究（MIBS）中【14.15】，七十九的家庭（69.9％）是一致的，要么全部，要么没有兄弟姐妹有一个历史的抑制剂。
在59个家庭的抑制剂一致为42.4％，相应数字为74个家庭内含子22倒位的分别为63.5％和40.0％。
在两个兄弟姐妹大基因缺失的家庭有没有抑制剂历史。
在18到25个和谐的家庭（72.0％）的抑制剂，抑制剂也相同的类型（高响应）【16.17】。
一个具有挑战性的观察抑制剂的患者是相对于它们的抗原决定基的抗体的异质性数量和它们的特异性【18.19】。
已经确定，至少有5个抗原决定簇在FVIII 分子构成最抑制剂的患者抗体的目标。
这些抗原表位位于A2，A3，C1，C2结构域对应的功能性的结合位点的配位体的FVIII蛋白。
【20】目前，决定因素的这些抗原决定基的特性，和随后的抑制剂效价是未知的【21】。
抑制剂的遗传危险因素的重要性在几份报告中已经指出的发展。
单卵双胞胎，如果抑制剂的发展是纯粹由基因决定的显性的行为。
然而，不和谐的双胞胎【22】这表明非遗传因素影响免疫响应。
家族病史抑制剂抑制因子形成的风险是较高的家庭提供抑制剂的家族史。
在一项研究中由Astermark等。
在严重的血友病A的整体一致性家庭被发现是78.3％（195/249）相比，预期数字为68.0％，58.0％使用抑制剂发生率分别为20％和30％【22】。
较高的抑制剂已被观察到的发生率在兄弟姐妹相比其他血友病患者亲属。
它已经假设，由于每个部件的血友病家庭都有相同的突变，如果任何其他的遗传因素发挥作用，抑制因子形成的风险应该是更大的血友病患者的抑制剂患者的兄弟姐妹比他的扩展的血友病的亲戚（表兄弟姐妹，侄子，祖父，等）。
编译所有的数据，它已经报道，抑制剂的发展的风险血友病同级抑制剂患者约为50％，而一个大家庭成员的风险10％。
所有这些支持的假设，即遗传因素以外的突变有一个发展中的作用抑制剂。
种族民族起源上抑制剂的患者的影响形成由几个荟萃分析【23】，已报道【24】,严重血友病的患病率抑制剂患者一直是非洲裔和拉美裔血统发现的高加索人的2倍以上【25】。
由于FVIII突变谱不的不同而不同站比赛中，观察到不同种族之间的差异主要归因于遗传变异的免疫反应的决定因素。
除了极少数的例外，抑制抗体已发现的IgG抗体亚型占主导地位的IgG4子类【26.27】。
T细胞是重要的体液蛋白质抗原反应，而事实上，结果发现表明诱导的体液免疫反应在箱子血友病A是T细胞依赖性【28】。
免疫响应对FVIII的相互作用是取决于不同的CD4 + T细胞（Th1细胞，Th2和Th3的）特定的凝血因子VIII 【29】。
无效的激活调节CD4+细胞大概的发展中起着重要的作用FVIII抑制因子。
在发展中的作用的T细胞FVIII抑制因子的事实，进一步证实可诱导免疫耐受，患者的FVIII抑制剂。
T-细胞的活化包括两个步骤：第一，FVIII蛋白质分子被分散在的抗原呈递细胞，以较小的内吞囊泡肽，然后结合的MHC II类分子，以便浏览显示的表面上的抗原提呈的肽细胞。
T细胞识别外来抗原由一个特定的T细胞受体（TCR），对T淋巴细胞。
在第二步骤中，完整的T-细胞活化发生通过的信号的数目，这是不特定于抗原。
TNF-α是另一种重要的细胞因子【30】，具有强效炎症和免疫调节功能，的基因多态性已与抗体介导的和其他病症【31.32】。
最广泛的研究基因多态性与病理生理学效果是双等位基因TNFA-308G> A多态性的启动子区域，已强烈关联与HLA A1，B8和DR3等位基因【33】。
所造成的影响TNFA-308G> A基因多态性对各种疾病有一直争论不休，因为细胞因子很少表现在隔离的效果，而是在复杂的监管网络的机制，这种多态性可能会影响患者的免疫应答血友病，还有待进一步评估。
然而，它是，诱人相信，TNFA变种将是有益的标记为推定抑制剂的发展的风险。
目前的研究结果，与家人一起数据抑制剂一致兄弟姐妹中携带有相同致病突变和最近IL10G与的抑制剂，意味着抑制剂的发展是一个多基因的复杂的过程，在一定程度上，可以是受环境因素的影响。
主要组织相容性复合体有几种MHC位点的作用的报告抑制因子形成，特别是II类分子。
没有已经与任何的DR亚型特定关联观察到许多人的研究【34】。
在抑制剂的研究患者与noninhibitor的患者中，弱与DQA1* 0102 DQB1 * 0602观察到【35.36】。
在另一项研究中，它表明，DR15和DQB0602 更频繁的患者与本比那些没有抑制剂的抑制剂，这是称为“风险”等位基因，而DR13和DQB0603说是保护。
在由Astermark等人的研究，没有一致的关联同胞的MHCⅡ类等位基因与无抑制剂的对进行了观察。
但是，这些研究的一个主要弱点是，他们没有考虑分子缺陷。
因此，虽然MHC系统已被认为是一个强有力的候选人对抑制剂的遗传倾向，到目前为止，研究没有确认自己的角色。
据推测，并非所有的血友病患者发展抑制剂，因为它们不具有正确的组合的MHC和FVIII基因缺陷。
增加的兄弟姐妹之间的关联抑制剂的发展是这大概是由于，同胞更可能的事实共享相同的的FVIII基因缺陷和MHC单倍型。
相关治疗的因素中抑制剂的流行病学的系统评价A型血友病研究不同的FVIII的影响产品上的抑制因子形成【37】。
62例与同品牌的高纯度plasmaderived 治疗血管性血友病因子FVIII（pFVIII）(VWF），全长86例患者治疗重组FVIII（的rFVIII）。
用一个单一的治疗的患者血浆得到的（pd）的产品具有较低的累积发病率（0-12.4％）比那些用一个单一的重组精矿（36.0-38.7％），独立的疾病的严重程度，研究规模或抑制剂的测试频率。
这很大的影响，必须的病理生理理解，以改善的特性重组产品，以及降低发病率的抑制剂的FVIII。
自酶抑制剂出现在multitransfused 以来采用高纯度的患者给药时浓缩物和/或当患者被切换到重组FVIII产品，发展的抑制剂似乎是由于一个新的浓缩物的管理。
因此，必须考虑这种潜在的并发症每当一个新的浓缩物给药【38】。
它已经可以建议抑制剂等离子体应测试针对面板精矿，以便选择以下抑制剂的患者中使用的浓缩液。
长期应用高剂量的FVIII有演变为一种有效的治疗，以消除抗体和持久的免疫耐受诱导。
它也有已经证明，高剂量的FVIII抑制再刺FVIII特异性记忆B细胞和其分化成抗体分泌浆细胞在体外和A型血友病患者的抑制小鼠模型体内记忆B细胞的反应是不可逆的【39】，而不是介导的由FVIII特异性T细胞。
此外，它似乎涉及到半胱天冬酶的激活。