血友病诊断和治疗的专家共识

２．ＦＩＸ抑制物：患者需行Ａｍｌ纠正试验（见图２）和
外情况．可根据临床实际需要灵活调节所用制品的剂量。 决定使用制品的剂量（见表５）。若患者出现并发症或其他意 ３．制品使用剂量：根据手术类型和实测ＦⅧ／ＦＩＸ水平 视出血程度可随时增补剂量、使用次数和延长疗程。 ２．按公式计算：参考ＪｌＩＬ友病Ａ，Ｂ的替代治疗，围手术期 １．剂量决定因素：同血友病Ａ的替代治疗。 此外．患者严重出血时也可选用ｒｈＦⅦａ制品（诺其）治疗。 病Ａ，Ｂ的替代治疗：有抑制物的姐友病患者暂缓择期手术。 ２．临床分型、抑制物、脏浆制品选择和实验检测与血友 严格做好外科止血。 皮切割伤、轻度创伤、插管术和穿刺术等。手术过程巾必须 等；③小型手术，如拔牙、包皮环切术、大隐静脉剥离术、表 如关节矫形术、血肿清除术、关节镜、阑尾手术、息肉摘除术 胸、剖腹、截肢、假瘤切除和关节置换等手术；②中型手术， 以下几种。①大型手术，如颅脑、扁桃体、消化道、泌尿道、开 １．手术部位和范嗣：根据手术部位和范围，将手术分为 一、手术原则 有适应证的血发病Ａ／Ｂ患者均可接受各种外科手术治疗。 血友病围手术期的处理 推荐的方法使用。 中，通过带有滤器的标准输血器静脉输注；或按制品说明书 止，ＦⅨ：Ｃ水平恢复至出ＪＩ『Ｌ前水平。ＦＩＸ制品加入注射用水 ｈ输注１次。以后酌情延长间歇时间，直至出血停 始需每１２ ｈ．故血友病Ｂ患者开 由于ＦＩＸ的代谢半减期为１８—２４ 三、使用方法 表４血友病Ｂ患者出血使用血浆制品的剂量和疗程 可将其ＦＩＸ：Ｃ水平提高至＞５０％。 水平，决定使用ＦＩＸ制晶的剂量（见表４）。特殊部位出血者 ３．ＦＩＸ制品使用剂量：根据临床出血程度和ＦＩＸ：Ｃ实测 ４５０ １．０＝５０ｘ４９ｘ１．Ｏ＝２ ＦＩＸ：Ｃ水平为１％，所需ＦⅨ制品的剂量（Ｕ）＝５０ｘ（５０－１）× 举例：患者体重５０奴，目标ＦＩＸ：Ｃ水平为５０％，实测 （目标ＦＩＸ：Ｃ止血水平％一实测患者ＦＩＸ：Ｃ水平％）×１．０。 计算公式为：每次所需ＰＣＣ的单位（Ｕ）＝患者体重（ｋｇ）ｘ 提高ｌ％。 注ｌ单位（Ｕ）的ＰＣＣ，可使患者循环血液中ＦＩＸ（ＦＩＸ：Ｃ）水平 ２．按公式计算：在无ＦⅨ抑制物时，每公斤体重、每次输 １．剂量确定冈素：同血友病Ａ的替代治疗。 二、应用剂量 ＢＵ／ｍＬ。 ＦⅨ抑制物滴度维持在＜５ ２００９，Ｖ０１．４，Ｎｏ．３ Ｐｒａｃｔ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ Ｍｅｄ Ｉ Ｊ ８）以下， ｓ（参考范围３ｌ一４３ ３０％）以上；Ａ—【ＴＩ＇维持在５０～６０ 情况下，需将患者的血浆ＦＩＸ：Ｃ水平维持在止血水平（２０％～ 测定作为调节剂量、观察疗效和判断预后的客观指标。一般 ４．实验检测：以ＡＰｌ盯、ＦＩＸ：Ｃ和ＦⅨ抑制物（Ｎｉｊｍｅｇｅｎ法） ｒｈＦＶｉａ制品（诺其）。 有超循环负荷的危险。当患者出现重度出血时，也可以选用 无ＰＣＣ的情况下．亦可用ＦＦＰ代替．但效果欠佳．且患者可能 缩物，在无上述制品时则可用凝ｍ酶原复合物（ＰＣＣ）；而在 ３．血制品选择：治疗首选ｒｈＦＩＸ制品或血浆源性ＦＩＸ浓 ＢＵ／ｍＬ者为高滴度型，常有出血或严重出血。 物滴度Ｉ＞５ ＢＵ／ｍＬ者为低滴度型。常无出血或有轻度出血；ＦＩＸ抑制 ５ｎｔｅｒｎ （或）检测ＦＩＸ抑制物，常用Ｎｉｊｍｅｇｅｎ法。ＦＩＸ抑制物滴度＜ １．治疗时机和临床分型：同血发病Ａ的替代治疗。 一、治疗原则 方法。 替代治疗是目前唯一有效地制止血友病Ｂ患者出血的 血友病Ｂ的替代治疗 书推荐的方法使用。 水中。通过带有滤器的标准输血器静脉输注；或按制品说明 血停止、ＦＶｍ：Ｃ水平恢复至出血前水平。ＦⅧ制品加入注射用 ｈ输注１次。以后酌情延长间歇时间。直至出 始时需每８～１２ ｈ。故血友病Ａ患者开 由于Ｆｖｍ的代谢半减期为８—１２ 三、使用方法 表３血友病Ａ患者出血使用血浆制品的剂量和疗程 可将ＦⅧ水平提高至＞５０％。 测水平，确定使用Ｆｖｍ制品的剂量（见表３）。特殊部位出血 ３．Ｆｖｍ制品使用剂量：根据患者的出血程度和ＦⅧ：Ｃ实 Ｕ／次。 ２２５ ０．５＝５０ｘ４９ｘ０．５＝ｌ ＦⅧ：Ｃ水平为ｌ％，所需ＦⅧ制品的剂量（Ｕ）＝５０ｘ（５０—１）× 举例：患者体重５０妇，目标ＦⅧ：Ｃ水平为５０％，实测 （ｋｇ）ｘ（目标Ｆｖｍ：Ｃ止血水平％一实测患者Ｆｖｍ：Ｃ水平％））（０．５。 计算公式为：每次所需ＦⅧ制品的单位（Ｕ）＝患者体重 水平提高２％。 注１单位（Ｕ）的ＦⅧ制品，可使患者循环ⅡＩＬ液巾ＦⅧ（ＦⅧ：Ｃ） ２．按公式计算：在无Ｆｖｍ抑制物时．每公斤体重、每次输 因子的半减期等。 制是否完善；⑥患者的血容量；⑦所用制品的效价；⑧凝血 重程度；③出血部位；（多是否存在抑制物；⑤其他止、凝血机 １．剂量确定因素：①患者ＦⅧ：ｃ的摹础水平；②出血严 二、应用剂量 ＢＵ，ｍＬ。 滴度维持在＜５ ・２３８・
病。故诊断血友病加时，必须进行家系调查，约有２／３的患 位于Ｘ染色体上，由女性（母亲）携带，遗传给男性（儿子）发 血友病ＭＢ是一组性联隐性遗传性出血病，其缺陷基因 二、家系调查 血友病Ａ／Ｂ的临床分型 表１ 水平，国内将血友病Ａ／Ｂ分为４型（见表１）。 因子Ⅷ（ＦＷ）活性（ＦＷ：Ｃ），凝血因子Ⅸ（ＦＩＸ）活性（ＦＩＸ：Ｃ）的 ２．临床分型：根据患者出血的严重程度及其血浆凝血 神经系统出血、咽颈部出血和无准备的创伤、手术出血等。 鼻出血、口腔出血、牙龈出血等）。致命性出血有颅内出血、 内、腹膜后、泌尿、消化、呼吸道等）、皮肤、黏膜（如皮肤淤血、 和肌肉／软组织（腰方肌、上肢肌、下肢肌等）、内脏（如腹腔 出血部位常见于负重的大关节（如膝、肘、踝、腕、髂、肩等） 发性，轻微外伤后出血难止或创伤、手术后严重出血多见。 １．出血表现：出血是血友病患者的重要临床特征，以自 一、血友病患者的临床诊断 系调查、实验检测和基因分析等系列的技术平台。 血友病ＭＢ的规范化诊断已建立了包括临床诊断、家 附录３含阿司匹林药物清单 附录２血友病Ａ抑制物的诊治 疗指南）（２００５） 世界血友病联盟（ＷＦＨ）《血友病治 附录ｌ 编写人员 凝血因子制品简介 护理和教育 康复／物理治疗 预防治疗 辅助治疗 放射性核素关节滑膜切除术 血友病抑制物的诊治 血友病围手术期的处理 血友病Ｂ的替代治疗 血友病Ａ的替代治疗 血友病的规范化诊断 文章编号：１６７３．６０８７（２００９１０１．０－０ 文献识别码：Ａ 中图分类号：Ｒ５５４．１ 意见和建议，以便今后逐渐修改、充实和完善。着重声明，本《共识》不负法律责任。 使用。限于编者的水平和经验不足，文中难免有缺点或不妥之处。敬请读者在使用过程中提出宝贵 国内部分血友病专家分工撰写、集体修订和反复定凿，最后达成共识。整理成册。仅供国内同行参考 考国外资料，在诺和诺德血友病基金会的大力资助下。在世界血友病联盟（ＷＦＨ）的热情指导下，由 治疗、康复／物理治疗、护理和教育及凝血因子制品简介等内容。着重从我国实际情况出发，适当参 本《共识》包括血友病的规范化诊断、替代治疗、围手术期处理、抑制物的诊治、辅助治疗、预防 知识和规范化诊治手段。以全心全意为患者服务。 持。作为医护人员，要“尽心、尽力、尽责任”地为患者及其家属排忧解难，应熟练掌握血友病的基础 到困扰和挫折。血友病患者属社会弱势群体，应受到家庭、社区、学校和单位等全社会的关爱和扶 的心身健康终生受到疾病的摧残和折磨。其求学、就业、家庭、婚姻、经济来源和社会活动因病而受 临床上，血友病以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止为特征。该病患者 中，血友病Ａ占８０％＂８５％，血友病Ｂ占１５％～２０％。而女性血友病患者极其罕见。 ０００；所有血友病男性患者 ０００，血友病Ｂ的发病率约为１／２５ 人群中，血友病Ａ的发病率约为１／５ （ＦⅧ）缺陷症１和血友病Ｂ『凝血因子Ⅸ（ＦＩＸ）缺陷症１２型，分别由ＦⅧ和ＦＩＸ基因突变所致。在男性 血友病（ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ）是一组性联隐性遗传的出血疾病，其临床上分为血友病Ａｆ凝血因子Ⅷ ・临床指南・ 共识 的专家 和治疗 血友病诊断 目录
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／的血友病加家系调查结果见图ｌ。
ｓ）以下；ＦＶＥ抑制物 ｓ（参考范围３ｌ～４３ ＡＰｌｌｒ维持在５０～６０ 将患者血浆ＦＶＩ：Ｃ水平维持在止血水平（２０％一３０％）以上； 节剂量、观察疗效和判断预后的客观指标。一般情况下，需 ５．实验检测：以ＡＰｌｌｒ、ＦⅧ：Ｃ和ＦⅧ抑制物测定作为凋 可选用ｒｈＦＶｎａ制品（诺其）。 时，可用冷沉淀或新鲜冷冻血浆（ＦＦＰ）；患者有严重出血时， 血浆源性ＦⅧ浓缩物（抗血友病球蛋白，ＡＨＧ）；在无上述制品 ４．ｄ【Ｌ制品选择：首选应用重组人活化ＦⅧ（ｒｈＦⅧ）制品或 ＢＵ／ｍＬ者为高滴度型。常有出血或严重出血。 物滴度＞１５ （ＢＵ）／ｍＬ者为低滴度型，常无出血或有轻度出血；ＦＶ￥抑制 检测（常用Ｂｅｔｈｅｓｄａ法）。ＦＶＩ抑制物滴度＜５生物活性单位 制物产牛．需进行ＡＰｌ丌纠正试验（见图２）和（或）ＦⅧ抑制物 ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）：了解患者有无ＦⅧ抑 ＶＥ ３．ＦⅧ抑制物（ｆａｃｔｏｒ 斑、皮下血肿、鼻出血等。 肉出血、口腔出血、软组织血肿等。③轻度出血，包括皮肤淤 腹膜后出血及眼底出血等。②中度出血。包括关节出血、肌 道（咽喉、颈部）出血；消化道、泌尿道、呼吸道出血；腹膜内， 度出血，包括特殊部位出血，如中枢神经系统（颅内）和软气 （见表１）。分型是决定凝血因子制品用量的基础之一。①重 ２．临床分型：治疗前必须充分了解患者的临床分型 治疗时间。 因此．应积极鼓励开展家庭治疗和自我注射，以赢得宝贵的 苦越小．凝血因子制品所需剂量越少，康复越快，花费越低。 ｈ内。不要等到体征出现才开始治疗。治疗越早，患者痛 现２ １．治疗时机：对患者越早开始治疗越好，最好在症状出 一、治疗原则 方法。 替代治疗是目前唯一可有效治疗血友病Ａ患者出血的 血友病Ａ的替代治疗 ＡＰＴＴ纠正试验 图２ 抑制物 抑制物或狼疮抗凝物（ＬＡ） 存 平呈时间依赖性降低 平在即刻测定时降低 ＦＩＸ）缺乏 凝血因子（ＦＶｉ／ＦＩＸ）水 凝血冈子（ＦＶｉ／ＦＩＸ）水 凝血闪子（ＦＶｌ／ ｈ、后 ７ ＡＰＴＹ延长（不纠正） ＡＶｒＴ正常（纠ｉＥ） 患 ＡＰＴＴ延长 诊断者。可直接测序以明确。 ＤＸＳｌ２２７及性别基因位点。基本可确诊。对上述检测尚不能 位点，包括ＤＸＳ８０９４、ＤＸＳｌ２１ｌ、ＤＸＳｌｌ９２、ＤＸＳｌ０２、ＤＸＳ８０１３、 ・２３７・ （２）血友病Ｂ：遗传连锁分析检测ＦⅨ基因外的６个ＳＴＲ 断。对上述检测尚不能诊断者，可直接测序以明确。 ２２、Ｆ８ｅｉｖｓｌ３及性别基因位点等．基本可得出正确诊 Ｆ８ｃｉｖｓ １０８、 ＤＸＳ９９０１、葡萄糖—６．磷酸脱氢酶（Ｇ６ＰＤ）、ＤＸＳｌ０７３、ＤＸＳｌ 内．外８个短串联重复序列（ＳＴＲ）位点。包括ＤＸＳｌ５、ＤＸＳ５２、 位，可检出近５０％的重型患者；遗传连锁分析检测ＦＶ！基因 （１）血发病Ａ：先测ＦⅧ内含子２２倒位和内含子ｌ倒 ５．基困分析 （Ｎｉｊｍｅｇｅｎ法）测定。 若结果呈阳性．冉用Ｂｅｔｈｅｓｄａ法或改良的Ｂｅｔｈｅｓｄａ法 出现ＦⅧ／ＦＩＸ抑制物。首选进行ＡＰＴＴ纠正试验（见图２）， 且对血制品治疗无效的血友病Ａ／Ｂ患者，需高度怀疑是否 ４．ＦＶ￥／ＦＩＸ抑制物检测：临床上有反复应用血制晶病史 ＰＦＡ．１００：ＰＬＴ功能分析仪膜孔闭合时间；ｖＷＦ：ｖＷＤ囚子 Ｎ Ｉ １ Ｎ Ａ ｌ／Ｎ Ｊ，Ｎ Ｉ，Ｎ ｔ Ｔ／Ｎ ｖＷＤ Ｊ Ｔ Ｎ 血友病Ａ ＦⅧ：Ａｂ ｖＷＦ：Ａ ｖＷｌ＇１：Ａｇ Ｆ、哪：Ｃ Ａ盯ｒ ＰＦＡ．１００ ＢＴ 疾病 表２血友病Ａ的鉴别诊断实验 鉴别，可按表２所列试验鉴别两者。 ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ，ＡＨ）相 ｄｉｓｅａｓｅ，ｖＷＤ）和获得性血友病（ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ ３．鉴别试验：血友病Ａ须与ＩＩＩＬ管性血友病（ｙｏｎ 子功能异常。 Ⅸ：Ｃ减低而ＦⅧ：Ａｓ／ＦＩＸ：Ａｇ正常．则提示ＦⅧ，ＦＩＸ相应的分 减低，提示ＦⅧ／ＦＩＸ蛋白质合成和分泌减少；若其ＦＶＩ：Ｃ／Ｆ 诊血友病Ｂ。若患者的ＦＶＩ：Ｃ／ＦＩＸ：Ｃ或ＦＶⅢ：Ａｇ／ＦＩＸ：Ａｇ同时 确诊血友病Ａ；测定血浆ＦＩＸ：Ｃ，辅以ＦⅨ抗原（ＦＩＸ：Ａｇ）可确 ２．确诊试验：测定血浆ＦＶＥ：Ｃ，辅以ＦⅧ抗原（ＦⅧ：鲰）可 凝血酶时间（１ＴＩ＇）、纤维蛋白原（Ｆｇ）含量等均正常。 Ａ和Ｂ，患者其他检测如ｆｌ｝Ｌ小板（ＰＬＴ）计数、出血时间（ＢＴ）、 则提示内源性凝血途径异常。但ＡＰｒｒ延长不能鉴别血友病 （ＡｆｙＩＴＩ＇）和血浆凝血酶原时间（朋）。ＡＰｒｌｌ延长而Ｐｒ正常， １．筛查试验：首选检查为活化的部分凝ｆＩｉＬ活酶时间 代治疗提供客观依据，非常蘑要。 实验检测可为ＩＩＩＬ友病Ａ／Ｂ患者的诊断、鉴别诊断和替 三、实验检测 图１血友病Ａ，Ｂ典型家系调查图 Ｉ一Ⅲ：代次；１～８：序列 ■ ８ ７ ６ 未温育 ５ ：正常；ｔ：延长；ｌ：降低；ｖＷＦ：Ａ：ｖＷＦ活性；ＦⅧ：Ａｂ：ＦⅧ抗体； ４ ，Ｎ ３ ／Ｎ ２ ＂Ｃ。２ ｌＨ 在凝血因子（ＦＶⅢ／Ｆ１Ｘ）存在凝血因子（ＦＶＩ／ＦＩＸ） Ⅲ者血浆加正常人血浆 Ⅱ ：男性患者；口：正常男性；ｏ：女性携带者；ｏ：正常女性 内科理论与实践２００９年第４卷第３期