血友病与血管性血友病的诊断与治疗
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国家血友病登记系统中病例总数为10652，也提示大部分患者未被诊断
血友病的分子机制
p
血友病A、B
q
染色体 X
FIX (Xq27) FVIII (Xq28)
基因距离相距35cM
基因
mRNA 蛋白
报道的突变2107种 常见的基因突变类型： 1、 错义突变 2 、无义突变 3、 mRNA剪接位点突变 4 、基因片段缺失和插入突变 5、基因重排/到位突变
血友病与血管性血友病
早期理论
Hippocrates
Albucasis
• 希伯克拉底（Hippocrates） 古希腊著名医师; 医学之父 凝血理论：血液离开体温环境后冷却而凝固
Maimonides
• 早期关于血友病的记载 公元二世纪犹太人法典规定，男性婴儿的两个哥哥死于包皮环切术，不接受此项手术。
• 阿布尔卡西斯（Albucasiswenku.baidu.com 十二世纪阿拉伯医师
描述了一个家庭，其中的男性在轻微受伤后由于出血不止而死亡
• 迈蒙尼德 Moses Maimonides 中世纪犹太神学家、哲学家、医师
发现此病是由母亲传给儿子的
早期的研究
• 1803年 Dr. John Conrad Otto在他的论文“一个家族性出血性疾病” 提出 遗传性疾病，男性发病。
• 对于女性，她们有两个 X 染 色体，适用一般的显性规则。
• 男性具有一个 X 和一个 Y 染色体，其 X 染色体较长 部分携带的任何性状都将 显现，因为在 Y 染色体上 没有相应的性状对其进行 补偿。
血友病 基因是“隐性”
基因，由 X 染色体
携带。
9/27/2020
16
血友病的遗传特点
父母
男血友病患者
• 1828 Johann Lucas Schönlein（德国内科医师）命名“hemophilia”，源于 希腊语 - emia (意为出血状态) 和-philia （意为倾向）; 组合含义即 “出 血倾向”
“皇室疾病”
• 维多利亚女王（1837-1901血友病B携带者）血友病 被看作是“皇室疾病” • Alice 和 Beatrice携带血友病基因，Leopold血友病患者 • Alice和 Beatrice公主女儿后代分别与德国、俄国、西班牙皇室通婚 • Waldermar死亡（1945年）后，血友病最终欧洲皇室中消失 • 维多利亚女王-爱德华七世-乔治五世-乔治六世-伊丽莎白二世(目前英国皇室）
• 1954年，国际血栓止血会议（巴黎）正式将因子VIII缺乏命名为血友病 A,因子IX缺乏命名为血友病B（ 而非Chrismas病）
什么是血友病？
血友病是一组遗传性/X染色体连锁隐性遗传，凝血因子缺乏 FVIII缺乏-血友病甲 85% FIX缺乏-血友病乙 15%
WHO报告全球患病率
血友病的患病率约为10-15/10万男性人口；
第一代 第二代
血友病Ａ的遗传规律：
X'Y
XX
XY
X 'Ｘ X 'Ｘ XY XY
第三代
X ‘Y XY XX X 'Ｘ
X'Y
第四代
X 'Ｘ' X 'Ｘ XY X'Y
男性血友病
女性血友病
血友病传递者
正常男性
正常女性
血友病临床表现包括三方面：
①全身各部位的自发性出血或损伤后出血不止；
关节（7080%） 软组织/肌肉（1020%） 皮肤粘膜（510%），血尿25% 和其它 30%
中国血友病的患病率 (1990调查)
• 总患病率: 2.73 /105 – 血友病甲（缺乏因子8）: 2.23/105 85% – 血友病乙（缺乏因子9） : 0.34/105 15%
• 目前一般认为血友病患病率无地区及种族的差异，上述结果提示中 国多数血友病可能被漏诊或误诊。
估计中国血友病总人数 8 – 10万
• 除了性染色体之外，染色体都将形成染色体对，每条 染色体分别携带同一基因的母系或父系基因。
• 性染色体，称为 X 染色体和 Y 染色体，女性-X X 染 色体，男性 -X Y 染色体。X 染色体比 Y 染色体长得多， 因此携带着一些不成对的基因。
9/27/2020
15
血友病的发病机制
• 血友病基因由 X 染色体的较 长部分携带。
具有正常 X 染色体的女性
子女
女性
男性
携带者 未患病者
女性
男性
携带者 未患病者
所有男性为健康人，女性子女不会表现出血友病的症状， 成为血友病基因的携带者，能够将此基因遗传给子女。
血友病的遗传特点
父母
男性 未患病者
女性 携带者
子女
女性 携带者
男血友病 患者
女性
男性
未患病者 未患病者
男性子女或者患有血友病，或者完全不受影响； 而女性子女或者是携带者，或者不受影响。
突破
• 1937年, 2名哈佛学生, A.J. Patek 和 F.H.L. Taylor从健康人的血液中分离 出一种物质，它能使血友病患者的血液正常的凝固，被称为 “抗血友 病球蛋白”
• 1952年，Biggs等在牛津，aggeler等在旧金山分别描述了 (Chrismas病） 和血浆凝血活酶成分缺乏症。
启动子原件突变： 血友病B Leyden：出生时为重型HB，青春期开始病情减轻，成年以后恢复正常 血友病B Brandenburg：终生血友病 C/EBP:CCAAT/增强子结合蛋白，LF-A1/HNF4:大鼠肝脏蛋白，ARE:雄激素反应原件
血友病的发病机制
• 大部分血友病是通过遗传获得的，约有 1/3 的病例是由 于自发突变造成的。
② 反复出血引致的相关并发症；
血友病性关节病 假肿瘤
③ 相关并发症
45%
因子抗体（抑制物）形成
血制品相关性感染性疾病（HIV、HCV、HBV等）
15%
关节出血如何发生
两块关节之间的细小 血管受损伤后，血液不 能凝固导致出血；如果 持续出血，便引起关节 肿胀、疼痛
21
关节出血后有那些感觉与不适
• 关节出血并不是血液 流到关节外，因此从 外观看不到出血。患 者可感到关节发热、 发痒
148名血友病A患者突变概况。（重型 111例，中型34例，轻型3例） A：全部患者突变概况 B：新发现突变概况
内含子22倒位示意图
内含子1倒位机制
内含子1中int1h-1序列与基因外与之高度同源的int1h-2发生同源重组 →F8基因断裂→合成F8受阻→重型血友病A
FⅨ基因、mRNA及蛋白
B Leyden 及 Brandenburg机制
血友病的分子机制
p
血友病A、B
q
染色体 X
FIX (Xq27) FVIII (Xq28)
基因距离相距35cM
基因
mRNA 蛋白
报道的突变2107种 常见的基因突变类型： 1、 错义突变 2 、无义突变 3、 mRNA剪接位点突变 4 、基因片段缺失和插入突变 5、基因重排/到位突变
血友病与血管性血友病
早期理论
Hippocrates
Albucasis
• 希伯克拉底（Hippocrates） 古希腊著名医师; 医学之父 凝血理论：血液离开体温环境后冷却而凝固
Maimonides
• 早期关于血友病的记载 公元二世纪犹太人法典规定，男性婴儿的两个哥哥死于包皮环切术，不接受此项手术。
• 阿布尔卡西斯（Albucasiswenku.baidu.com 十二世纪阿拉伯医师
描述了一个家庭，其中的男性在轻微受伤后由于出血不止而死亡
• 迈蒙尼德 Moses Maimonides 中世纪犹太神学家、哲学家、医师
发现此病是由母亲传给儿子的
早期的研究
• 1803年 Dr. John Conrad Otto在他的论文“一个家族性出血性疾病” 提出 遗传性疾病，男性发病。
• 对于女性，她们有两个 X 染 色体，适用一般的显性规则。
• 男性具有一个 X 和一个 Y 染色体，其 X 染色体较长 部分携带的任何性状都将 显现，因为在 Y 染色体上 没有相应的性状对其进行 补偿。
血友病 基因是“隐性”
基因，由 X 染色体
携带。
9/27/2020
16
血友病的遗传特点
父母
男血友病患者
• 1828 Johann Lucas Schönlein（德国内科医师）命名“hemophilia”，源于 希腊语 - emia (意为出血状态) 和-philia （意为倾向）; 组合含义即 “出 血倾向”
“皇室疾病”
• 维多利亚女王（1837-1901血友病B携带者）血友病 被看作是“皇室疾病” • Alice 和 Beatrice携带血友病基因，Leopold血友病患者 • Alice和 Beatrice公主女儿后代分别与德国、俄国、西班牙皇室通婚 • Waldermar死亡（1945年）后，血友病最终欧洲皇室中消失 • 维多利亚女王-爱德华七世-乔治五世-乔治六世-伊丽莎白二世(目前英国皇室）
• 1954年，国际血栓止血会议（巴黎）正式将因子VIII缺乏命名为血友病 A,因子IX缺乏命名为血友病B（ 而非Chrismas病）
什么是血友病？
血友病是一组遗传性/X染色体连锁隐性遗传，凝血因子缺乏 FVIII缺乏-血友病甲 85% FIX缺乏-血友病乙 15%
WHO报告全球患病率
血友病的患病率约为10-15/10万男性人口；
第一代 第二代
血友病Ａ的遗传规律：
X'Y
XX
XY
X 'Ｘ X 'Ｘ XY XY
第三代
X ‘Y XY XX X 'Ｘ
X'Y
第四代
X 'Ｘ' X 'Ｘ XY X'Y
男性血友病
女性血友病
血友病传递者
正常男性
正常女性
血友病临床表现包括三方面：
①全身各部位的自发性出血或损伤后出血不止；
关节（7080%） 软组织/肌肉（1020%） 皮肤粘膜（510%），血尿25% 和其它 30%
中国血友病的患病率 (1990调查)
• 总患病率: 2.73 /105 – 血友病甲（缺乏因子8）: 2.23/105 85% – 血友病乙（缺乏因子9） : 0.34/105 15%
• 目前一般认为血友病患病率无地区及种族的差异，上述结果提示中 国多数血友病可能被漏诊或误诊。
估计中国血友病总人数 8 – 10万
• 除了性染色体之外，染色体都将形成染色体对，每条 染色体分别携带同一基因的母系或父系基因。
• 性染色体，称为 X 染色体和 Y 染色体，女性-X X 染 色体，男性 -X Y 染色体。X 染色体比 Y 染色体长得多， 因此携带着一些不成对的基因。
9/27/2020
15
血友病的发病机制
• 血友病基因由 X 染色体的较 长部分携带。
具有正常 X 染色体的女性
子女
女性
男性
携带者 未患病者
女性
男性
携带者 未患病者
所有男性为健康人，女性子女不会表现出血友病的症状， 成为血友病基因的携带者，能够将此基因遗传给子女。
血友病的遗传特点
父母
男性 未患病者
女性 携带者
子女
女性 携带者
男血友病 患者
女性
男性
未患病者 未患病者
男性子女或者患有血友病，或者完全不受影响； 而女性子女或者是携带者，或者不受影响。
突破
• 1937年, 2名哈佛学生, A.J. Patek 和 F.H.L. Taylor从健康人的血液中分离 出一种物质，它能使血友病患者的血液正常的凝固，被称为 “抗血友 病球蛋白”
• 1952年，Biggs等在牛津，aggeler等在旧金山分别描述了 (Chrismas病） 和血浆凝血活酶成分缺乏症。
启动子原件突变： 血友病B Leyden：出生时为重型HB，青春期开始病情减轻，成年以后恢复正常 血友病B Brandenburg：终生血友病 C/EBP:CCAAT/增强子结合蛋白，LF-A1/HNF4:大鼠肝脏蛋白，ARE:雄激素反应原件
血友病的发病机制
• 大部分血友病是通过遗传获得的，约有 1/3 的病例是由 于自发突变造成的。
② 反复出血引致的相关并发症；
血友病性关节病 假肿瘤
③ 相关并发症
45%
因子抗体（抑制物）形成
血制品相关性感染性疾病（HIV、HCV、HBV等）
15%
关节出血如何发生
两块关节之间的细小 血管受损伤后，血液不 能凝固导致出血；如果 持续出血，便引起关节 肿胀、疼痛
21
关节出血后有那些感觉与不适
• 关节出血并不是血液 流到关节外，因此从 外观看不到出血。患 者可感到关节发热、 发痒
148名血友病A患者突变概况。（重型 111例，中型34例，轻型3例） A：全部患者突变概况 B：新发现突变概况
内含子22倒位示意图
内含子1倒位机制
内含子1中int1h-1序列与基因外与之高度同源的int1h-2发生同源重组 →F8基因断裂→合成F8受阻→重型血友病A
FⅨ基因、mRNA及蛋白
B Leyden 及 Brandenburg机制