血友病抑制物的产生与防治策

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凝血因子ⅧⅨ抑制物诊断与治疗中国指南(完整版)

凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南（完整版）近年来，无论是获得性凝血因子Ⅷ（FⅧ）/凝血因子Ⅸ（FⅨ）抑制物（也称获得性血友病）还是血友病患者合并抑制物均有增多的趋势。

前者是非血友病患者产生的抗FⅧ/FⅨ自身抗体，后者是血友病患者接受外源性凝血因子产品输注后产生的抗FⅧ/FⅨ同种抗体。

重型血友病A患者抑制物发生率约为30%，非重型为3%~13%，而血友病B患者为1%~6%[1]。

为了规范国内同行的诊疗行为并为有关部门制定政策提供依据，我们曾先后制订了相关中国专家共识[2,3]。

为进一步提高我们对FⅧ/FⅨ抑制物的认识，做到发现及时、处理正确，特制订此指南供国内同行参考。

一、基本概念[2,4,5]FⅧ/FⅨ抑制物滴度：不同稀释度的患者血浆与正常血浆等量混合，孵育2 h，测定残余FⅧ/FⅨ活性。

能使正常血浆FⅧ/FⅨ活性减少50%时，FⅧ/FⅨ抑制物的含量为1个Bethesda单位（BU），此时患者血浆稀释度的倒数即为抑制物滴度，以"BU/ml血浆"表示。

2001年国际血栓与止血学会（ISTH）规定：抑制物滴度>5 BU/ml为高滴度抑制物，抑制物滴度≤5 BU/ml为低滴度抑制物。

高反应者：输注凝血因子后抑制物滴度升高至5 BU/ml以上的患者。

低反应者：输注凝血因子后抑制物滴度仍小于5 BU/ml的患者。

暴露天数：患者实际接受凝血因子替代治疗的天数之和，不包括其间的间隔天数。

二、FⅧ/FⅨ抑制物实验室诊断1．抑制物筛选（以FⅧ为例）[6,7]：采用部分激活的凝血活酶时间（APTT）纠正试验，用正常混合血浆（至少20人份健康人血浆）和患者血浆按1∶1混合，即刻测定混合后的APTT，并与正常混合血浆和患者血浆的APTT进行比较，若不能纠正应考虑可能存在抑制物[纠正：超过正常混合血浆5 s以内（或延长<15%）或在实验室正常参考范围内；不纠正：超过正常混合血浆5 s以上（或延长>15%）或高于实验室正常参考范围。

抑制物

报告的抑制物发生率与研究时间与检测频率有关
最近的meta 分析显示:考虑到抑制物检测的频率与研究时间的原因，血源性与重组两类凝血因子Ⅷ 抑制物发生率的差异会消失。
•越是近年的研究，抑制物的检测越频繁，报告的抑制物发生率越高。
•近年的研究，大多是初治患者应用rFⅧ的研究。
Testing frequency(month/per)
念。
PTPs (预先治疗组) 该组患者至少有一次VIII 因子类产品暴露史。
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产生抑制物的危险因素
疾病严重程度与类型
20-30%重度甲型血友病(短暂或长期存在) 5%轻中度甲型血友病(短暂或长期存在) 2-5%乙型血友病(短暂或长期存在)
遗传基因
抑制物家族史种族
For Internal use only!
Bonn 方案(高剂量方案)
• 低反应: 50-100 IU FVIII/kg一天两次 • 高反应: 100-150 IU FVIII/kg 每12小时两次; 根据出血的严重度
• 同时应用FEIBA®, 50 IU/kg 每天两次
• 该方案一直使用到抗体滴度低于1BU/ml • 在伯恩大学使用该方法治疗60例患者，52例(86．7％)患者获得成功，治疗时间为14．1～39．9个月。 • 目前该方案并未在各国推广使用，主要是因为输注频繁且治疗费用极为
C. E. Ettingshausen. Why immune tolerance induction is important ? 21st Annual EHC Conference, Dublin, September 12th, 2008
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WFH世界血友病联合会指南-血友病处理指南(中文版)1

• • •
为患者及其家庭成员（父母，配偶，子女和其他成员），其他医疗健康工作者，学校和工作单位提供教育机会，以保证满足血友病患者的需要。做好研究工作以深化我们的知识，提高我们的处理水平。因为每个中心的患者人数有限，所以可以和其他血友病中心联合起来更好地开展研究工作。对所做的治疗和疗效的记录，尤其和肌肉骨骼功能相关的部分，是非常重要的。
血友病的慢性并发症携带者综合防治
（一）综合防护团队（二）综合防治计划的职能（三）家庭
血友病的处理
（一）护理原则（二）出血的处理（三）其他处理（四）家庭治疗（五）预防（六）手术（七）抑制物 1. 出血的处理 2. 产生抑制物的血友病B患者的过敏反应 3. 诱导免疫耐受 4. 患者转换使用新的浓缩物
6 血友病处理指南
（二）综合防治计划的职能
• 提供和协调患者及其家庭所需的护理和服务：
– –
全部团队成员应该每年至少诊视患者1次（儿童每隔6个月1次），综合防治计划应该与患者和其他医疗人员进行交流。较小规模的中心和私人医生可以通过与综合防治计划中心协调和咨询提供每日护理，尤其对于那些距离最邻近的血友病治疗中心仍然较远的患者，交流和沟通很重要。
• •
血友病处理指南
3
附表1-1 血友病严重程度凝血因子水平%及活性 (IU/ml) 1%（<0.01） 1%～5%（0.01～0.05） 5%～40%（0.05～0.40）
严重度重度中度轻度
出血症状自发出血，主要有关节和肌肉偶有自发出血，创伤或者手术后严重出血严重创伤或大手术后严重出血
血友病处理指南
5
综合防治
血友病虽然是一种很少见的疾病，但是诊断和治疗起来却很复杂。对这种患者特别是重型患者的最佳管理，需要的不仅仅是治疗和预防急性出血。更要提高健康水平和生活质量，其关键点包括： • • • 出血的预防；关节和肌肉损伤以及其他出血后遗症的长期管理；治疗引起的并发症：

《血友病治疗中国指南(2020年版)》要点

《血友病治疗中国指南（2020年版）》要点血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。

前者为凝血因子（F）缺乏，后者为凝血因子（F）缺乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致。

近两年来，各种长效凝血因子产品和非因子类产品相继问世，部分产品已经在我国上市。

因此，有必要对于过去的共识/指南进行更新。

一、治疗原则血友病患者应该在血友病中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。

急性出血时应及早到附近的专业医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。

早期治疗可以减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导致的住院。

家庭治疗必须由血友病中心的专业人员密切监管，且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行。

血友病患者应避免肌肉注射和外伤。

原则上禁服阿斯匹林或其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板功能的药物。

若有出血应及时给予足量的替代治疗，进行手术或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗。

二、替代治疗的药物选择和给药方法血友病A的替代治疗首选基因重组F制剂或病毒灭活的血源性F制剂，无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。

每输注1IU/kg体重的F可使体内F活性（FC）提高2％。

F在体内的半衰期约8～12h，要使体内F保持在一定水平需每8～12h输注1次。

血友病B的替代治疗首选基因重组F制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物（PCC），无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。

每输注1IU/kg体重的F 可使体内F活性（FC）提高1％，F在体内的半衰期约为 18～24h，要使体内 F保持在一定水平需每天输注1次。

三、替代治疗的实施（一）按需治疗和围手术期替代治疗按需治疗是指有明显出血时给予的替代治疗，目的在于及时止血。

及时充分的按需治疗不仅可以及时止血止痛，更可阻止危及生命的严重出血的发展。

围手术期替代治疗是指手术前、手术中和手术后进行的替代治疗，目的在于保证血友病患者手术的顺利实施和手术后的顺利康复。

凝血因子Ⅷ抑制物的诊治进展

其机理为通过反复暴
体可鉴别。１．６治疗治疗原则：迅速控制出血和去除抗体。
需根据抑制物滴度、出血严重程度以及以往治疗的免疫反应等制定个体化治疗方案。
１．６．１
露于抗原使患者建立免疫耐受，抑制ＦⅧ抗体的产生或诱导机体产生抗特异性抗体。ＩＴＩ本质上是免疫系
统的脱敏方法，目的是清除同种抗体抑制物，疗效达６０％～８０％。但目前尚无统一方案。（１）Ｂｏｎｎ方案（大剂量ＩＴＩ）：ＦⅧ１５０ｕ／ｋｇ，ｂｉｄ，高
ｒＦＶｌｌａ和ＰＣＣ／ＡＩＣＣ两种旁路制剂可互换应用或
相继应用，但应避免同时应用，以防止血栓发生。
如仍无效，可选猪ＦⅧ（ｐＦⅧ）或重组去Ｂ－ＰＦⅧ
（ｒｐＦⅧ），但国内目前尚无供应。人／猪重组ＦⅧ尚在研究中。
（３）血友病Ｂ或其他先天性凝血因子缺陷症或获
得性凝血因子抗体：通过测定相关因子活性和相应抗
１．６．２免疫诱导耐受（ＩＴＩ）
ＦⅧ抗体生成的中位暴露时间（ｅｘｐｏｓｕｒｅ
报告３３４例ＨＡ抑制物发生率６．３％，其中重型８．４％，１９％为高反应型。孙竞（２００７－２００９南方医院）报告ＨＡ抑制物发生率９．３％（２０／２１５），累计发生率１
（４５／２１５），重型１３．８３％。１．２病因与发病机制血友病Ａ患者将输入体内的ＦＶｉ制品识为异体抗原而产生的特异性抑制ＦＷｉ活性
血拴皇止血堂！Ｑ！！生笙！！鲞筮！塑
・５３・
・专家论坛・
凝血因子Ⅷ抑制物的诊治进展
吴竞生（ＷＵＪｉｎｇ—ｓｈｅｎｇ）｛安徽医科大学附属省立医院，合肥，２３０００１；Ａｎｈｕｉ
ＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＨｏｓｐｉｔａｌ。Ｈｅｆｅｉ，２３０００１，Ｃｈｉｎａ）

儿童血友病的预防治疗

的载体靶细胞有肝细胞、骨髓间质细胞、内皮细胞和
肠上皮细胞等Ｊ。
８．王鸿利．血友病的基因治疗．内科理论与实践，０，（）７－．２８３２：８０９１
９ａｅ．ＳｍｕｌＬ，Ｍｕｐｙ，ＫａｈｒｅＡＨ．Ｇｎｈｒｐｏａｍｏｈｌ．ｒｈｔｅｎｉｅｅｔｅａｙｆｒｈｅｐｉａｉ
ｈｍｏｈｌ２０ｅｐｉａ，０５．ｉ
３血友病诊断和治疗的专家共识．内科理论与实践，０９４３：．２０，（）
２６２４．３－４
４．王振义等．血友病．上海：上海科学技术出版社，０７２０．
５Ｄｖｄ．Ｅｘｅｄｎａｆｌｅｉｏｇｌｔｎａｔｒ：ｗｈｒｏｅ．ａｉＬｔｎｉｇｈｌ－ｆｎｃａｕａｉｆｃｏｓｉｏｅｅｄｗｓａｄｔｎ？ＴｈｏｏｉｓａｃｒｍｂｓｓＲｅｅｒｈ，２０８，２ｓ－８．０１２：２Ｓ６ＲｏｅｔＴ．ｂｒＰ，ＳｓｎＣｕａＬ，ＧｅｒｅＤＫ，ｅ１ｒｌｎｅｃｉｉｃｏｏｇｔａ．ＰｏｏｇｄａｔｔｏｆｔｒｖｙｆａｌＸａａｓｍｏｏｒｃｃｕｉｎｒｔｉ．Ｂｏｄ，Ｍａ０１ｎｍｅｉＦｆｓｏｐｏｅｎｌｏｒ２０，１５：１２５２６０７－０４．７．Ｔｈｍａ，ＷｉｉｄＷ，Ｕｌｃ，ｅ．Ｐｏｏｇｄｉ — ｉｏｈｆｌｅｏｏｓＷｌｅｆｉｒｈＫｔ１ａｒｌｎｅｎｖｖａ－ｆｆｌｉｆｃｏＶＩａｙｕｉｎｏｌｕｎＴｈｏＨａｍｏｔ２０８，９ａｔｒＩｂｆｓｏｔａｂｍｉ．ｒｍｂｅｓ，０９：６９６７．５．６

血友病抑制物的产生与防治策略

抑制物分类
抑制物按照Bethesda 单位 (BU)进行测量，产生抑制物的患者按照其敏感程度分为高滴度和低滴度
• 低滴度: ≤ 5 BU (无免疫应答) • 高滴度: > 5 BU (有免疫应答)
抑制物又可分为一过性的(自然消失)和持续存在的
CH-MA中-华20医1学20会3血2液2-分00会1血栓与止血学组, 中华血液学杂志. 2013, 34(5):980-981
同时应用FEIBA®, 50 IU/kg 每天两次 • 该方案一直使用到抗体滴度低于1BU/ml0
Van Creveld protocol
• 25 IU FVIII/kg 隔日一次或每周三次*
-*滴度开始下降后开始减少的FVIII 剂量 -剂量每次减少30％，最终减至10-15 IU／kg，每周3次
血友病抑制物的产生与防治策略
杨仁池中国医学科学院血液病医院国家血友病病例信息管理中心
CH-MA-20120322-001
目录
1
抑制物的产生及危害
2
抑制物的检测与应对
CH-MA-20120322-001
何为抑制物？
血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的抗体，又称“凝血因子抗体”，造成凝血因子治疗无效。
CH-MHAa-e2m0o1p2h0ili3a2220-0060; 112(Suppl. 6): 1–7.
For Internal use only!
如何降低抑制物的发生风险？
• 预防治疗 • 产品的选择
CH-MA-20120322-001
如何降低抑制物的发生风险？
• 预防治疗 • 产品的选择
CH-MA-20120322-001
预防治疗可能比按需治疗的抑制物发生风险低

血友病的常见症状与处理

增强自信心
鼓励患者积极面对疾病，通过成功案例分享等方式增强患者的自信心。
建立互助小组
组织患者参加互助小组，让他们能够相互支持、分享经验，减轻心理压力。
家庭护理指导
家庭环境改造
指导家庭成员对家居环境进行必要的改造，如避免使用锐器、铺设防滑地垫等，以减少患者受伤的风险。
出血应急处理
教授家庭成员基本的出血应急处理措施，如如何正确压迫止血、使用止血药物等。
对于严重关节病变和功能障碍，可考虑关节置换术。
3
止血手术
对于严重出血和危及生命的情况，需紧急进行止血手术。但需注意手术风险和凝血因子替代治疗的应用。
05
血友病的预防措施
遗传咨询
了解家族病史
对于有血友病家族史的人群，应在孕前进行遗传咨询，了解疾病遗传方式和风险。
基因检测和风险评估
通过基因检测，评估个体携带血友病基因的可能性，为制定预防措施提供依据。
产前诊断
产前诊断的重要性
对于已怀孕的孕妇，通过产前诊断可以及时发现胎儿是否患有血友病，为制定干预措施提供依据。
诊断方法
采用羊水穿刺、脐带血取样等技术获取胎儿遗传物质，进行血友病相关基因检测，判断胎儿是否患病。
06
血友病患者的日常管理与教育
患者理支持
提供心理咨询
针对患者可能出现的焦虑、抑郁等情绪问题，提供专业的心理咨询和支持。
定期随访与监测
提醒家庭成员定期带患者进行医院随访和病情监测，及时调整治疗方案。
学校和社会支持
学校教育支持
与学校沟通，确保患者能够接受正常的教育，并提供必要的辅助措施，如避免剧烈运动等。
社会福利政策
向患者及其家庭介绍相关的社会福利政策，如医疗救助、残疾人保障等，帮助他们减轻经济负担。

血友病治疗中国指南(2020年版)

✓血友病患者应该在血友病中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。 ✓急性出血时应及早到附近的专业医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。
➢ 早期治疗可以减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导致的住院。
➢ 家庭治疗必须由血友病中心的专业人员密切监管，且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行。
✓近两年来，各种长效凝血因子产品和非因子类产品相继问世，部分产品已经在我国上市。因此，有必要对于过去的共识/指南进行更新。
✓本指南仅讨论血友病的治疗，着重讨论非手术治疗，关于血友病的诊断、骨科手术等请参见文献和文献。
✓另外，各种长效凝血因子产品由于国内尚未上市，本指南也暂时不涉及。
一、治疗原则
三、替代治疗的实施
✓ 关于预防治疗，国际上没有统一的标准方案。 ✓ 最低剂量为英国1976年在血友病A中使用12 IU/kg，每周1 次。目前欧美常用以下三种预防
治疗方案：（1）瑞典Malmö方案（大剂量方案）：每剂25～40 IU/kg，血友病A患者每周3 次，血友病B 患者每周2 次。（2）荷兰Utrecht 方案（中剂量方案）：每剂15～30 IU/kg，血友病A患者每周3 次，血友病B 患者每周2 次。（3）加拿大升阶梯方案（仅限血友病A）：每剂50 IU/kg 每周1 次→每剂30 IU/kg 每周2 次→ 每剂25 IU/kg 隔日1 次。 ✓ 有比较研究显示：虽然荷兰的中剂量方案临床结局（包括5 年出血次数和关节评分）稍差于
的按需治疗不仅可以及时止血止痛，更可阻止危及生命的严重出血的发展。但按需治疗只是出血后治疗，无法阻止重型血友病患者反复出血导致关节残疾的发生。围手术期替代治疗是指手术前、手术中和手术后进行的替代治疗，目的在于保证血友病患者手术的顺利实施和手术后的顺利康复。

血友病患者的免疫耐受诱导治疗：依据及前景

血友病患者的免疫耐受诱导治疗：依据及前景
魏琪琪;吴润晖(审校)
【期刊名称】《血栓与止血学》
【年(卷),期】2014(000)004
【摘要】由于血友病有效替代治疗方案部分导致抑制物的产生,抗体清除是抑制物治疗的终极目标。

免疫耐受诱导（immune tolerance inductino,ITI）是唯一经临床验证的可以对FⅧ或FⅨ达到抗原特异性耐受的治疗策略。

ITI治疗最早报道于30多年前,目前开展的前瞻性随机ITI试验是来解答目前血友病A治疗方案的突出的未解决的问题。

然而,与血友病A相比,血友病B的抑制物发生率低（1.5%～3%）,因此关于预防及清除FIX抑制物的有效的、基于证据的试验数据很少。

【总页数】6页(P209-214)
【作者】魏琪琪;吴润晖(审校)
【作者单位】首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心，100049，北京;首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心，100049，北京
【正文语种】中文
【中图分类】R554+.1
【相关文献】
1.一例血友病A伴抑制物免疫耐受诱导治疗的护理 [J], 张晓莉;崔岩;逯秀玲
2.B10细胞在器官移植术后免疫耐受中的研究现状和前景 [J], 吕少诚;白纯;李先亮;
3.B10细胞在器官移植术后免疫耐受中的研究现状和前景 [J], 吕少诚;白纯;李先亮
4.西王母故事研究综述与前景展望——以中国叙事文化学为依据 [J], 杜文平
5.伍子胥故事研究综述及其前景展望——以中国叙事文化学为依据 [J], 陈玉平因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南(2023年版)解读PPT课件

THANKS
分型
根据凝血因子缺乏的种类，血友病可分为血友病A（缺乏FⅧ）、血友病B（缺乏FⅨ）和血友病C（缺乏FⅪ）。抑制物可分为高反应性和低反应性两类。
实验室检查方法
凝血因子活性测定
通过测定凝血因子活性，了解凝血因子缺乏程度和类型。
抑制物检测
采用Bethesda法或Nijmegen法检测抑制物，确定抑制物的存在和滴度。
关节病变处理
对于关节病变，可采取物理治疗、药物治疗或手术治疗等方法。物理治疗包括冷敷、热敷、理疗等；药物治疗可使用非甾体抗炎药、止痛药等；手术治疗主要针对严重关节病变患者，如关节置换术等。
抑制物处理
对于产生抑制物的患者，可采取免疫抑制剂治疗、血浆置换等方法。同时，应调整凝血因子替代治疗方案，如增加剂量、改变给药途径等。
预防措施建议
01
避免外伤
血友病患者应尽量避免外伤，如避免剧烈运动、使用锐利工具等。
02
03
定期输注凝血因子
疫苗接种
对于重型或中型血友病患者，定期输注凝血因子可有效预防出血和关节病变。
血友病患者可接种相关疫苗，如流感疫苗、肺炎球菌疫苗等，以预防感染。
处理方法介绍
出血处理
对于急性出血，应立即给予凝血因子替代治疗，同时采取局部止血措施。对于严重出血或危及生命的情况，应及时就医并采取相应治疗措施。
社会资源整合及政策支持
社会资源整合
整合社会资源，为患者提供医疗、教育、就业等方面的支持，减轻患者的经济负担，提高患者的生活质量。
政策支持
倡导政府加大对血友病合并抑制物患者的关注和支持力度，推动相关政策的制定和实施，为患者提供更多的保障和救助。
05 并发症预防与处理

血友病伴抑制物的解读及处理

七、抑制物实验室诊断
（参照WFH实验室手册）
1、筛选试验： APTT延长，PT，TT正常， 2、纠正试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正；
FⅧ:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。 3、FVIII抑制物滴度测定 (Bethesda方法) ： 4、Nijmegen改良法：将患者血浆与缓冲后的正常人血浆共同温育
同种免疫抗体（allo- antibodies）: 血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体
自身免疫抗体（Auto-antibodies ，获得性FVIII抑制物) 非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体
血友病患者接受凝血因子(未接触过外源性蛋白)治疗后体内免疫反应产生的特异性抗体-中和或抑制FVIII/FIX活性，引起FVIII/FIX降低，导致临床难以控制的出血，对以往的治疗无效。
应对并发症立足关节保护 -处理好紧急与重要
应对并发症：
紧急
抑制物、关节手术、理疗、急性出血事件等一系列临床问题
重要
立足于关节保护的预防治疗
1、重要：预防治疗是减少血友病应急事件发生的有效方法；
2、定期对患者进行评估（结构、功能和参与度）
血友病伴抑制物解读及处理
安徽省立医院血液科
.
.
吴竞生
一. FVIII抑制物定义
（一）患者相关因素
种族区别非洲裔、拉丁裔美国人50%＞白种美国人25% 可能rFVIII产品基因型与黑人患者基因型不匹配有关
家族、兄弟兄弟50% ＞远亲10%
Malmo 兄弟研究 RR 3.2 较年轻的兄弟易受累
1、遗传因素
2、抑制物产生的时间与暴露天数
• Median exposure 9-36 days

血友病研究进展[最新]

（二）间接基因诊断
利用致病基因内外的限制性片段长度多态性（ RFLP ）作为特异分子遗传标志物，通过家系成员间的连锁关系确定血友病基因的遗传情况，进行 DNA 多态性分析的遗传学诊断 (RFLP ， VNTR ， STR 等方法 ) ，联合多个 RFLP ，诊断率达可达 99% 。
血友病治疗进展
70年代-有效替代治疗，致残率与死亡率，寿命由平均10岁接近正常。 80年代-病毒灭活技术改进，替代治疗安全性，感染病毒性肝炎，爱滋病。 90 年代 - 重组凝血因子广泛应用，提高疗效；避免抗体产生与易发生病毒感染的副作用。基因治疗在动物试验中获得成功 , 在人类的临床初步研究成果为血友病的根治带来曙光。如何进一步降低血友病患者的死亡率，致残率，出生率，提高患者生存质量是目前工作的重要任务。

第一代（全长FVIII）：人体白蛋白为稳定剂。
第二代（BDD）：蔗糖为稳定剂，FVIII无B区，但仍保留其活性，无免疫活性，更安全，有效。

第三代：鼠单抗，不含人和动物蛋白。
转基因方法生产的人血浆制品的产量将大幅度提高，有望满足全世界血友病患者的需要。
（三）猪FVIII浓缩物
抑制物对猪 FⅧ的亲和性比对人 FⅧ亲和性差，不易与人FⅧ抗体发生交叉反应 ,，用于高反应型抑制物且严重出血患者的治疗。约30%产生抗猪FⅧ抗体，造成耐药。
开始足量，迅速降低抗体，抗体滴度<5BU：50u/kg； 5-30BU：75-100u/kg；>30U：100-150u/kg 。
重组人 - 猪 FⅧ混合物利用抗原性较弱的无 B 区的猪 FVIII 序列替代人 FVIII A2，活化的肽 -A3和C2 序列，以降低免疫原性与抗原性，可望成为治疗抑制物的新制剂。

WFH世界血友病联合会指南-什么是抑制物

高滴度抑制物
>5 BU 抑制物作用强大抑制物快速中和凝血因子
低滴度抑制物 <5 BU
抑制物作用微弱抑制物缓慢中和凝血因子
高应答
抑制物滴度超过 5 BU 至少一次重复暴露于凝血因子将快速激发新的抑制物形成
低应答
抑制物从不超过 5 BU 暴露于凝血因子将缓慢激发新的抑制物形成
什么是抑制物? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
哪些人有产生抑制物的风险? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
世界血友病联盟不从事医学实践活动，而且无论何种情况都决不会为某个人推荐某种治疗。剂量方案和其他治疗方案会不断修订并且不断确定新的副作用。世界血友病联盟未作出任何声明, 明示或暗示本出版物中的药物剂量或其他治疗建议为正确的。基于上述原因，强烈建议患者在服用本出版中提及的任何药物前，应寻求医疗顾问的意见和/或参阅制药公司提供的印刷版药品说明书。世界血友病联盟不推荐具体的治疗产品或制造商；如本出版物提及某个产品名称，并不代表 WFH 推荐该产品。
抑制物?
什么是
目录
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血友病诊断与治疗中国专家共识(2013年版)

表２血友病患者获取凝血因子不受限时的替代治疗方案
出血部位及手术关节表层肌（除髂腰肌）、无神经血管损害髂腰肌和深层肌、有神经血管损伤或大量失血中枢神经系统／头部咽喉和颈部胃肠道肾脏深部裂伤大手术小手术血友病ＡＦＣ４０％～６０％，疗程１～２ｄ，反应不充分可延长 Ⅷ∶ ＦＣ４０％～６０％，疗程２～３ｄ，反应不充分可延长 Ⅷ∶ ＦＣ：第１～２天８０％～１００％，第３～５天３０％～ Ⅷ∶ ６０％（物理治疗期间可延长）ＦＣ：第１～７天８０％～１００％，第８～２１天不低于 Ⅷ∶ ５０％ＦＣ：第１～７天８０％～１００％，第８～１４天不低于 Ⅷ∶ ５０％血友病ＢＦＣ４０％～６０％，疗程１～２ｄ，反应不充分可延长 Ⅸ∶ ＦＣ４０％～６０％，疗程２～３ｄ，反应不充分可延长 Ⅸ∶ ＦＣ：第１～２天６０％～８０％，第３～５天３０％～ Ⅸ∶ ６０％（物理治疗期间可延长）ＦＣ：第１～７天６０％～８０％，第８～２１天不低于 Ⅸ∶ ３０％ＦＣ：第１～７天６０％～８０％，第８～１４天不低于 Ⅸ∶ ３０％
ＦＣ８０％～１００％，７～１４ｄ；维持疗程视情况而定，ＦＣ６０％～８０％，７～１４ｄ；维持疗程视情况而定， Ⅷ∶ Ⅸ∶ 不低于５０％ＦＣ不低于５０％，疗程３～５ｄ Ⅷ∶ ＦＣ不低于５０％，疗程５～７ｄ Ⅷ∶ ＦＣ：术前８０％～１００％，术后第１～３天６０％～ Ⅷ∶ ８０％、第４～６天４０％～６０％、第７～１４天３０％～５０％ＦＣ：术前５０％～８０％，术后１～５ｄ（依手术类型而 Ⅷ∶ 定）３０％～８０％不低于３０％ＦＣ不低于４０％，疗程３～５ｄ Ⅸ∶ ＦＣ不低于４０％，疗程５～７ｄ Ⅸ∶ ＦＣ：术前６０％～８０％，术后第１～３天４０％～ Ⅸ∶ ６０％、第４～６天３０％～５０％、第７～１４天２０％～４０％ＦＣ：术前５０％～８０％，术后１～５ｄ（依手术类型而 Ⅸ∶ 定）３０％～８０％

2023血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南(完整版)

2023血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南（完整版）一、概述抑制物是血友病患者接受外源性凝血因子VIIl/lX(FVIIl/F IX)输注后产生的抗FVIIl/FIX同种中和抗体。

抑制物是血友病治疗过程中最严重、最棘手的并发症。

中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组千2018年制订了《凝血因子VIIl/lX抑制物诊断与治疗中国指南》。

此后，又分别对国内同行和血友病患者进行了抑制物诊治现状的专项调查，结果表明有关人员对千血友病合并抑制物的认知水平有了较大提高，也有不尽如人意之处。

近年的研究揭示了血友病合并抑制物的发病机制，同时新药的不断涌现也为抑制物患者出血的预防及治疗提供了更多的选择。

为进一步提高对血友病合并抑制物的认识，作到发现及时、处理规范，特制订此指南供国内同行参考。

二、基本概念详见《凝血因子V!Il/lX抑制物诊断与治疗中国指南(2018版）汃三、推荐等级根据GRADE方法，本指南推荐等级如下：1级推荐：相当千”指南推荐＂，代表该推荐对患者的安全性及获益明显高千风险和负担。

1B级：该推荐至少有—项观察性或干预性研究的数据支持，且该推荐在大多数渭况下适用千大多数患者；1C级：该推荐缺乏此类证据支持，但是仍然对患者的安全或获益很重要。

2级推荐：相当于”指南建议”，用千表示较弱的推荐，该建议可能会随着更新证据的出现发生改变。

2B级：病例登记或研究数据支持该建议；2C级：无前述数据支持。

四、FV!Il/FIX抑制物（同种抗体）的危险因素抑制物发生的危险因素包括遗传因素和非遗传因素。

遗传因素主要有疾病严重程度、种族和家族史、基因突变类型等。

F8基因突变类型是最重要的抑制物产生危险因素。

与重型血友病A(HA)患者产生抑制物密切相关的主要突变类型包括大片段缺失、无义突变、22号内含子倒位，其次为小片段缺失和插入、错义突变等。

不同类型的基因突变导致抑制物产生的风险差异，可能与体内存在FVIll抗原量有关。

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抑制物分类
抑制物按照Bethesda 单位 (BU)进行测量，产生抑制物的患者按照其敏感程度分为高滴度和低滴度
• • 低滴度: ≤ 5 BU (无免疫应答) 高滴度: > 5 BU (有免疫应答)
抑制物又可分为一过性的(自然消失)和持续存在的
中华医学会血液分会血栓与止血学组, 中华血液学杂志. 2013, 34(5):980-981 CH-MA-20120322-001
• 25 IU FVIII/kg 隔日一次或每周三次*
Van Creveld protocol
-*滴度开始下降后开始减少的FVIII 剂量 -剂量每次减少30％，最终减至10-15 IU／kg，每周3次
低剂量方案
Malmö Protocol
• 初始抗体滴度高的患者，采用该方案时建议使用免疫吸附方法使抗体滴度低于 10BU／ml后开始ITI治疗 • 口服泼尼松50~150 mg和环磷酰胺12~15 mg/kg/d，共2d，以后2~3 mg/kg/d，共8～10 d • 同时也可加用静脉丙种球蛋白0.4 g/kg/d，共5 d • 给予大剂量输注FⅧ，2～3周维持体内FⅧ浓度40％-100％，然后每周2～3次预防性输注FⅧ治疗
Gouw SC, et al. Blood 2013,121:4046-55 CH-MA-20120322-001
目录
1
抑制物的产生及危害
2
抑制物的检测与应对
CH-MA-20120322-001
抑制物产生有哪些征兆？
• 出血更频繁，更严重 • 常用剂量的凝血因子的疗效变差
CH-MA-20120322-001
A1
90kd
A2
B
CU+
A3
80kd
C1
C2
COOH
全长的因子 VIII (FLrFVIII)
Aledort LM,Navickis RJ and Wilkes MM.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2011,9:2180-2192 CH-MA-20120322-001
what are inhibitors？World Federation of Hemophilia，2009 CH-MA-20120322-001
抑制物的影响
出血发作更难控制1-3 风险增加2
• 出血发作无法控制的风险增加 • 残疾的风险增加(例如：关节病变)
生活质量下降(QOL)4
输注频率高 (通常每 8-12 小时一次)，但连续输注次数应不多于 5 次。
重组凝血因子VIIa（r FVIIa ）频繁输注 (通常每2-3小时一次)
Astermark J, Donfield SM, DiMichele DM et al. A randomized comparison of bypassing agents in hemophilia complicated by an inhibitor: the FEIBA Novoseven Comparative (FENOC) Study. Blood 2007; 109: 546–51. CH-MA-20120322-001
去除抗体
高滴度
免疫诱导耐受ITI
中华医学会血液分会血栓与止血学组, 中华血液学杂志. 2013, 34(5):980-981 Astermark J. Semin Thromb Hemost. 2003;29:77-85 CH-MA-20120322-001
旁路ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ剂
凝血酶原复合物（APCC）制剂
For internal use only!
ITI 治疗
ITI是免疫系统的脱敏技术，目的是清除同种抗体抑制物
高剂量方案
Bonn protocol
• 低反应: 50-100 IU FVIII/kg一天两次 • 高反应: 100-150 IU FVIII/kg 每12小时两次; 根据出血的严重度同时应用FEIBA®, 50 IU/kg 每天两次 • 该方案一直使用到抗体滴度低于1BU/ml0
如何降低抑制物的发生风险？
• 预防治疗
• 产品的选择
CH-MA-20120322-001
如何降低抑制物的发生风险？
• 预防治疗
• 产品的选择
CH-MA-20120322-001
预防治疗可能比按需治疗的抑制物发生风险低
按需治疗
累积抑制物发生率按需治疗比预防治疗抑制物产生风险高50-60％
Oldenburg J, et al.Haemophilia,2006,12(Suppl 6):15-22 Goodeve AC,et al.Semin Thromb Hemost. 2003,29:23-30 CH-MA-20120322-001
非遗传因素——暴露日
50% 45%
• 50%患者抑制物发生在 1-20 暴露日 • 45%患者抑制物发生在 21-50 暴露日
世界血友病联盟推荐更安全的重组因子
CH-MA-20120322-001
1. Ingerslev J et al. Haemostasis. 1996;26 (suppl 1):118-123. 2. Brackmann HH et al. Vox Sang. 2000;78 (suppl 2):187-190. 3. Lusher JM. Semin Thromb Hemost. 2000;26:179-188. 4. Colowick AB et al. Blood. 2000;96:1698-1702.
百因止——全长链重组八因子，抑制物发生风险更低
在2011年，Aledort等2发布了对前瞻性研究进行的荟萃分析的结果，即，与全长重组凝血因子Ⅷ相比，应用BDD重组凝血因子Ⅷ会带来更高的抑制物发生风险：
• • 新发抑制物的风险比为7.26; CI, 2.12–24.9; P = 0.0016 新发高滴度抑制物的风险比为10.8; CI, 2.17–53.7; P = 0.0037
血友病抑制物的产生与防治策略
杨仁池中国医学科学院血液病医院国家血友病病例信息管理中心
CH-MA-20120322-001
目录
1
抑制物的产生及危害
2
抑制物的检测与应对
CH-MA-20120322-001
何为抑制物？
血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的抗体，又称“凝血因子抗体”，造成凝血因子治疗无效。
如何确诊？
定性检测：
• APTT纠正试验
APTT 延长
定量检测：
• • 高滴度抑制物 (>5 BU) 低滴度抑制物 (≤5 BU)
CH-MA-20120322-001
抑制物应对策略
高滴度急性期治疗治疗策略
停止应用凝血因子Ⅷ 旁路制剂 (APCC, rFVII )
止血
低滴度加大FⅧ制剂剂量
长期策略
非遗传因素——输注剂量
在发达国家中型/轻型血友病A患者，年龄中位数为30岁，常见于手术时，FVIII强烈暴露情况下易发生抑制物产生风险。
手术一次性大量输注凝血因子浓缩物危重出血
Eckhardt CL, Menke LA, Van Ommen CH, et al. Intensive peri-operative use of factor VIII and the Arg593 ->Cys mutation are risk factors for inhibitor development in mild/moderate hemophilia A. J Thromb Haemost 2009;7:930-37. CH-MA-20120322-001
Aledort LM,Navickis RJ and Wilkes MM.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2011,9:2180-2192 CH-MA-20120322-001
CH-MA-20120322-001
CH-MA-20120322-001
CH-MA-20120322-001
非遗传因素——治疗策略选择
按需治疗累积抑制物发生率
预防治疗
按需治疗：Crude HR: 0.68 (95% CI 0.47-0.99) 预防治疗： Crude HR : 0.58 (95% CI 0.36-0.92)
预防治疗比按需治疗抑制物产生风险低42％
按需治疗预防治疗
累积暴露日一项对606例，于2000年-2010年出生，初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为75EDs，基线基线FVIII水平＜ 0.01 IU / mL，结果表明：高剂量FVIII治疗（按需治疗）会增加抑制剂风险，预防治疗可降低抑制剂发生风险。
预防治疗
累积暴露日一项对366例初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为50EDs，基线FVIII水平 ≤2%正常值。结果表明：高剂量FVIII治疗（按需治疗）会增加抑制剂风险，预防治疗可降低抑制剂发生风险。
Gouw SC, et al. Blood 2007 ,109: 4648-4654 CH-MA-20120322-001
For Internal use only!
抑制物产生的危险因素
遗传因素
• •
基因因素家族史、种族因素
非遗传性因素
• • •
暴露日（exposure days，EDs）输注剂量药物因素
•
治疗策略选择
1.Oldenburg J, et al.Haemophilia,2006,12(Suppl 6):15-22． 2.Goodeve AC,et al.Semin Thromb Hemost. 2003,29:23-30． 3.2013 WFH 血友病管理指南 CH-MA-20120322-001