胆碱受体激动剂

第六章胆碱受体激动药
胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。

按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为：①M，N胆碱受体激动药；
②M胆碱受体激动药；③N胆碱受体激动药。

第一节M，N胆碱受体激动药
本类药物既用于节后胆碱能神经支配的效应器内的M胆碱受体，也作用于神经节和骨骼肌的N胆碱受体。

乙酰胆碱
乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解。

由于作用十分广泛，且在体内为胆碱酯酶迅速破坏，故除作为药理学研究的工具药外，无临床实用价值。

但如了解其生理、药理作用，将便于学习和掌握胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药的药理。

乙酰胆碱和毛果芸香碱的化学结构
「药理作用」
1.M样作用静脉注射小剂量Ach即能激动M胆碱受体，产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。

舒张血管可能是激动血管内皮细胞的M受体使内皮细胞释放依赖性舒张因子（endothelium-dependent relaxing factor，EDRF，现多认为EDRF即是一氧化氮（NO））所致。

2.N样作用剂量稍大时，Ach也能激动N胆碱受体，产生与兴奋全部植物神经节和运动神经相似的作用。

还能兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织（此组织在胚胎发育中与交感神经节的来源相同，受交感神经节前纤维支配），使之释放肾上腺素。

许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的，通常是其中一种占优势。

例如，在胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。

故在大剂量Ach作用下，全部神经节（具N1胆碱受体）兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高。

Ach还激动运动神经终板上的N2胆碱受体，表现为骨骼肌兴奋。

过大剂量的Ach很易使神经节从兴奋转入抑制。

氨甲酰胆碱
氨甲酰胆碱（carbamylcholine，carbachol）的化学结构和作用都与Ach相似，能直接激动M和N受体，也可能促进胆碱能神经末梢释放Ach而发挥间接作用。

可用于手术后腹气胀和尿潴留。

副作用较多，加以阿托品对它的解毒效果差，故目前主要局部滴眼用于治疗青光眼，引起缩瞳以降低眼内压。

毛果芸香碱
又名匹鲁卡品（pilocarpine）是从毛果芸香属（pilocarpus属）植物中提出的生物碱，基水溶液稳定，也能人工合成。

「药理作用」能选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用。

对眼和腺体的作用最明显。

1.眼滴眼后能引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用：
（1）缩瞳虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受动眼神经的副交感神经纤维（胆碱能神经）支配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔开大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。

用毛果芸香碱后，可激动瞳孔活约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。

（2）降低眼内压房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦，最后进入血流。

毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降。

（3）调节痉挛使晶状体聚焦，适合于视近物的过程，称为调节。

眼睛的调节主要取决于晶状体的曲度变化。

晶状体囊富有弹性，使晶状体有略呈球形的倾向，但由于睫状小带（悬韧带）向外缘的牵拉，通常使晶状体维持于比较扁平的状态。

睫状小带又受睫状肌控制，睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成，其中以胆碱能神经（动眼神经）支配的环状肌纤维为主。

动眼神经兴奋时或用拟胆碱药如毛果芸香碱时使环状肌向瞳孔中心方向收缩，结果使睫状小带放松，晶状体变凸，屈光度增加，只适合于视近物，而看远物则难以使其清晰地成像于视网膜上；故看近物清楚，看远物模糊。

拟胆碱药的这种作用称为调节痉挛。

睫状肌的辐射状肌纤维受去甲肾上腺素能神经支配，但这在眼睛调节中不占重要地位，故拟肾上腺素药一般不影响调节。

2.腺体吸收后能激动腺体的M胆碱受体，汗腺和唾液腺分泌增加最明显。

「临床应用」其吸收作用除用作抗胆碱药阿托品等中毒的抢救外，其它应用价值不大。

临床上主要局部用于治疗青光眼。

滴眼后易透过角膜进入眼房，作用迅速，10分钟后出现作用，半小时达高峰。

与毒扁豆碱比较，毛果芸香碱作用温和而短暂，故用药间隔时间宜短，水溶液比较稳定。

吸收后的不良反应主要由其M胆碱作用所致，可用阿托品对抗。

1，青光眼眼内压增高是青光眼的主要特征，可引起头痛、视力减退等症状，严重时可致失明。

闭角型青光眼（急性或慢性充血性青光眼）患者前房角狭窄，眼内压增高。

毛果芸香碱能使眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼症状。

毛果芸香碱也适用于开角青光眼（慢性单纯性青光眼）的治疗。

这种青光眼无前房角狭窄和闭塞情况，而是由于小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起
眼内压升高。

毛果芸香碱可能的通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管以及收缩睫状肌后，小梁网结构发生改变而使眼内压下降。

常用1%～2%溶液滴眼，用后30～40分钟缩瞳作用达高峰，降低眼内压作用可维持4～8小时，调节痉挛作用在2小时左右消失。

滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔，因吸收而产生副作用。

2.虹膜炎与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。

氨甲酰甲胆碱
氨甲酰胆碱（carbamylmethylcholine）又名乌拉胆碱（urecholine）为M受体激动药，对胃肠道及膀胱平滑烟碱（nicotine）是N胆碱受体激动药的代表，它是烟叶（tobacco）的重要成分。

作用很复杂，既作用于N1受体，也作用于N2受体，此外，尚可作用于中枢神经系统，而且具有小剂量激动，大剂量阻断N受体的双相作用。

因此无临床治疗应用价值，但为烟草制品所含毒物之一，在吸烟的毒理中具有重要意义。

制剂及用法
氯化氨甲酰胆碱（carbamylcholine chloride）皮下注射，0.25～0.5mg/次，0.5%～1.5%溶液滴眼。

硝酸毛果芸香碱（pilocarpine nitrate）滴眼液或眼膏，1%～2%，滴眼次数按需要决定，晚上或需要时涂眼膏。

肌作用的选择性最高。

用于手术后腹气胀和尿潴留。