药品生产技术《胆碱酯类胆碱受体激动剂构效关系》

胆碱酯类受体冲动剂的构效关系

与乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体，分M-胆碱受体和N-胆碱受体。乙酰胆碱直接作用于M-胆碱受体和N-胆碱受体，分别产生M样作用及N样作用，是胆碱受体冲动剂。乙酰胆碱具有十分重要的生理作用，但乙酰胆碱本身存在以下局限或缺点而不能成为药物，无临床实用价值：1、ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。2、季铵结构，不易透过生物膜，生物利用度极低。3、化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。

为了寻找性质较稳定，同时具有较高选择性的拟胆碱药物，以乙酰胆碱作为结构改造的先导物。乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基三个局部，通过对各局部结构分别进行改造和活性研究，总结出构效关系，如下列图。

季铵基局部的N原子被P、As、S和Se取代时，所得化合物活性均较乙酰胆碱低。因此，带有正电荷的季铵氮原子是活性必需的。季铵氮上取代基以甲基为最好，当三个甲基逐次被氢取

代得到的叔胺、仲胺、伯胺，活性逐次减小；用较大的烃基取代后均无冲动活性；仅1个甲基用乙基或丙基取代时活性很低，3个甲基均被乙基取代时，转为拮抗作用。而当氮原子位于相对刚性的环系中时〔如吡咯烷、吗啉等〕那么相反，叔胺盐类较其相应的季铵盐活性更强，这是由于这些叔胺在活性位点被质子化后，呈更适合的活性构象。但将氮原子整合于杂环内，其活性较乙酰胆碱大为降低。

对亚乙基桥局部，当改变主链长度时，活性随链长度增加而迅速下降。据此有人提出了“五原子规那么〞，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间以不超过5个原子的距离〔H-C-C-O-C-C-N〕，才能获得最大拟胆碱活性。亚乙基桥上的氢原子假设被乙基或含碳更多的烷基取代那么导致活性下降。假设1个甲基取代时，由于空间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所破坏，因此作用时间可延长。假设甲基取代在季胺氮原子连接的碳上〔α位〕，那么其N样作用大于M样作用。假设甲基取代在乙酰氧基连接的碳上〔β位〕，那么M样作用与乙酰胆碱相同，N样作用大大减弱，成为选择性M受体冲动剂。

对乙酰氧基局部，当乙酰基位丙酰基或丁酰基等高级同系物取代时，活性下降。这与“五原子规那么〞是符合的。当乙酰基上的氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，那么转变位抗胆碱作用。乙酰胆碱作用时间短和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解，于是以相对不易水解得基团取代乙酰氧基就成为一条合理途径。氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰胆碱低，因此不易被化学和酶促水解。

综合上述构效关系，让3局部的最正确结构组合起来就得到了氯贝胆碱〔Bethanechol Chloride〕，选择性的作用于M受体，口服有效。

目前对M胆碱受体冲动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默〔Alzheimer’s Disease，AD〕和其他认知障碍疾病的药物。AD 是老年性痴呆的主要原因。AD患者的认知减退归因于大脑皮层胆碱能神经元的变性，变性是中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M1受体处于刺激缺乏的状态。由于M1受体的活化对学习和记忆非常重要，刺激缺乏会导致认知减退。因此选择性中枢拟胆碱药目前被认为使较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。虽然迄今还没有正式药物上市，但研究中的大量化合物的疗效已经预示出令人鼓舞的前景。