达比加群的抗凝监测
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141 140
120
53%
100
80
60
40
20
0 大出血
(N=323)
RE-LY研究数据。
111
20%
任何出血
(N=2319)
92.4
无出血
(N=5899)
FDA UCM226009 Advisory Committee Briefing Document. P52-56
12
RE-LY 血药浓度亚组分析
• 在129例接受达比加群治疗的房颤患者中评价患者的特征与治 疗结局的关系 • 在治疗2周内服用达比加群后150分钟测定aPTT(峰值) • 平均达比加群剂量为224mg/天,平均aPTT为48秒 • 经过平均219天的随访期间,3例(2.3%)患者出现脑梗 死
• 低APTT( < 35秒)是脑梗死的独立预测因素(p < 0.01,似 然比为9.4)。
9 9
达比加群血药浓度波动范围
每日两次150mg达比加群酯给药后: • 2小时测量的稳态几何平均达比加群峰血药浓度为175ng/ml,范围为117~275 ng/ml
(第25th~75th百分位数范围)。 • 给药间隔结束时(即150mg剂量给药后12小时)测量的达比加群几何平均谷浓度为91.0
ng/ml,范围为61.0~143 ng/ml(第25th~75th百分位数范围)。
21
TT简介
• TT:凝血酶时间,为病理性抗凝物质筛检试验的一种,是在 受检血浆中加入“标准化”凝血酶溶液,测定开始出现纤维蛋 白丝所需的时间。
• TT的参考值为16-18秒;必须指出本实验需预设正常对照值, 测定值较正常对照值延长超过3秒以上为异常
1. 陈文彬等. 诊断学. 第7版. P301
22
陈文彬等. 诊断学. 第7版. P301
15
PT和INR不适用于监测达比加群的抗凝活性
• PT受达比加群的影响较小,达比加群的血药浓度为100 μg/l时,几 乎没有哪种方法的INR>1.2;并且不同方法检测的敏感性差异较大1
INR
达比加群的血药浓度( μg/l )
• 尽管INR与达比加群的血药浓度呈线性相关,但是敏感性较低,因 此不适用于监测达比加群的抗凝活性2
400
600
800
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
1000
18 18
达比加群不同剂量时aPTT的分布
Am J Cardiol 2007;100:1419 –1426
19
低aPTT和缺血性卒中发生率升高有关
17
aPTT与达比加群的血药浓度正相关
aPTT (ratio)
3.6
3.3
3.0
2.7
2.4
2.1
1.8
1.5
1.2
0.9
0
200
aPPT = 活化部分凝血活酶时间
单次给药 y = 0.93 + 0.06190 • x1/2 r2 = 0.8466
多次给药 y = 0.86 + 0.06873 • x1/2 r2 = 0.8514
与给药剂量呈正比增高 的Cmax和AUC提示在较 宽的剂量范围内保持线 性药代动力学特征
AUC = 药时曲线下面积; CrCl = 肌酐清除率 Cmax = 最高浓度; ss = 稳态; pVTE = 原发性静脉血栓栓塞
8 8
ECT (ratio)
达比加群的药效学可预测
11 10
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
纤维蛋白
3
华法林为什么需要监测?
治疗窗狭窄 华法林抵抗
与食物相互作用 与药物相互作用
常规抗凝监测 频繁的剂量调整
4
华法林的抗凝机制决定了监测的必要性
维生素 K 拮抗维生素 K
华法林
II
VII
IX
X 肝脏合成未活 化的凝血因子
多靶点 间接抑制 肝脏代谢
华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化,达到抗
2000 1000
50 100 150 200 250 300 350
Dabigatran etexilate dose (mg)
0 400
Cmax,ss (ng/mL)
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:285–95
AUCss (ng • h/mL)
AUC∞ (ng • h/mL)
不需要常规抗凝监测
但在以下情况时,需进行抗凝监测
• 重要器官的严重出血(例如颅内出血) • 怀疑服药过量 • 需要急诊手术或操作
14
常用凝血监测指标
➢ BT(出血时间):出血时间测定是指人为 刺破皮肤后,血液自然流出到自然停止所需 的时间。
➢ CT(凝血时间):clotting time是指血液 离开血管,在体外发生凝固的时间。
凝的目的 量效关系不可预测 个体差异大 肝脏CYP450途径代谢
5
新型口服抗凝药的研发倾向于单靶点与直接抑制
内源性凝血途径
XIa
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
IXa
新型抗凝药物抑制凝 血瀑布中起核心或限 速作用的单一凝血因 子,如Ⅹa和Ⅱa。
Xa IIa
纤维蛋白原
利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
1000
23 23
然而TT过于敏感,特异性较差
达比加群血浆浓度 (ng/mL) TT (比)
200
几何均数 (n=6)
20
200 mg 达比加群酯
16 150
达比加群血浆浓度
2000
y = 5.8514 • x r2 = 0.9963
100
200
300
达比加群酯剂量 (mg)
Cmax,ss
AUCss 线性 (Cmax,ss) 线性 (AUCss)
稳态
y = 1.7507 • x r2 = 0.9913
1000 0 400
5000 4000 3000
y =8.1772 • x r2 = 0.9963
➢ PT(凝血酶原时间):PT检测是模仿 外源性凝血的全部条件下进行测定, 反映外源性凝血是否正常,成人正常 值11~15秒。
➢ aPTT(活化部分凝血活酶时间):是 目前最常用的检查内源性凝血系统是 否正常的筛选试验。正常范围25~35 秒。
➢ TT(凝血酶时间):TT检测主要反映 凝血共同途径纤维蛋白原转变为纤维 蛋白的过程中,是否存在异常的抗凝 现象。
24
dTT简介
• dTT是校准稀释的TT,采用Hemoclot DTI 分析所测得的凝血 酶时间。
• Hemoclot®凝血酶时间分析 是法国HYPHEN BioMed公司开 发的一种精密的标准化校正凝血分析,专用于对血浆凝血酶抑 制剂进行定量测定,目前已通过欧洲CE认证。
• 在对测试的样品进行稀释后,dTT有效避免了传统TT分析方法 的过于敏感。
Liesenfeld KH, et al. J Thromb Haemost. 2011; 9: 2168-2175
10 10
为什么达比加群无需常规抗凝监测 特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性 总结
11
RE-LY研究中,出血患者的达比加群血药浓度较高
达比加群的血药浓度(ng/ml)
160
TT与达比加群的血药浓度线性相关
TT (ratio)
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0
200
TT = 凝血酶凝血时间
单次给药 y = 0.2894 + 0.10574 • x r2 = 0.5998
多次给药 y = 2.4040 + 0.05851 • x r2 = 0.8568
400
600
800
秒以上为异常1 • 是目前监测抗凝药物(肝素)治疗较为理想的试验,通常以患者aPTT与
正常对照血浆aPTT的比值在1.5-2.5为治疗控制范围2
• 服用达比加群酯150mg bid谷值时测定(前次剂量10~16小时后): aPTT延长的90th分位值大约为80秒。
1. 陈文彬等. 诊断学. 第7版. P301 2. 常玉荣等. 华北煤炭医学院学报. 2001; 3: 298-299
7
达比加群的药代动力学呈线性,可预测
Cmax (ng/mL)
500 400 300 200 100
0 0
1000 800 600 400 200 0 0
Cmax
AUC∞ 线性 (Cmax) 线性 (AUC∞)
单剂给药之后
y = 0.8471 • x r2 = 0.9984
5000 4000 3000
达比加群
纤维蛋白
6
达比加群是直接凝血酶抑制剂
血栓三要素:血管、凝血因子、血小板,凝血酶是三者的纽带
胶原
ADP
血小板 激活
百度文库
TXA2
血小板 聚集
内皮损伤
凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白
组织 因子
凝血 瀑布
凝血酶原
血栓
凝血酶是凝血过程中的重要介质,可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集
Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428
0
45 40 35 30 25 20 15 10
5 0
0
多次给药 Multiple dose y=1.358+0.00962•x r2 = 0.9164
200
400
600
800
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
1000
M多ulti次ple给d药ose y=2.4040+0.05851•x r2 = 0.8568
1. Lindahl TL, et al. Thromb Haemost. 2011; 105: 371-378
2. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
16
aPTT简介
• aPTT是内源凝血系统较为灵敏和最为常用的筛选试验1。 • aPTT的参考值(手工法)为31-43秒;测定值较正常对照值延长超过10
TT 比
12
100
8
50 4
0
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间 (小时)
• TT是可直接评价达比加群抗凝效果的指标,但太过敏感,并且在不同的实验室之间未进行 标准化。
• 达比加群正常给药的血药浓度下,TT测定可达8-12倍升高。
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
200
400
600
800
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
1000
凝血酶凝血时间 (TT)和 蝰蛇毒 凝血时间 (ECT)直接反映凝血 酶被抑制的水平
达比加群通过作用于凝血酶对 凝血过程具有可预测性较高的、 与给药剂量呈线性的直接影响
TT (ratio)
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:285–95
65±11 252±51 42.0±10.2 83.0±33.8
67.6±14.4 0.7±0.7
P值
0.11 0.1 0.27 0.001
0.003 0.21
• 当aPTT不超过80s时,轻微出血与aPTT测量值之间无相关性
Kawabata M, et al. J Cardiol. 2013; 62: 121-126
Masao Sakabe et al. Circulation J. 2013; Suppl 1: 1614 20
aPTT不超过80秒时,临床相关出血相对较低
300 mg/day 220 mg/day
• 139例患者纳入研究,其中123例患者共 进行了401次aPTT测定。
• 所有患者的aPTT均<80s。
• 无患者发生大出血事件,仅11例患者发 生了轻微出血。
出血组 (n=11)
年龄
69±9
达比加群日剂量(mg) 243±50
aPTT(s)
41.4±13.3
Ccr(ml/min)
67.1±16.8
(Cockcroft-Gault法)
体重
59.7±7.1
HAS-BLED评分
1.0±0.4
未出血组 (n=128)
RE-LY研究中达比加群的中位血药 浓度和10th分位-90th分位血药浓度
• 达比加群稳态谷浓度与大出血事件和 缺血性卒中/全身性栓塞事件的关系
J Am Coll Cardiol. 2014;63:321-8.
• 达比加群谷浓度与复合终点事件 的关系
• 阴影区域为可能的目标浓度范围
13
何时需要进行抗凝活性监测?
达比加群的抗凝监测
1
为什么达比加群无需常规抗凝监测 特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性 总结
2
机体凝血途径
内源性凝血途径
Ⅻ Ⅻa Ⅺ Ⅺa
外源性凝血途径
Ⅲ
Ⅸ
Ⅸa
Ⅶa
Ⅶ
Ca2+ Ⅷ
(促凝血酶原) Ⅹ
Ⅹa (促凝血酶,凝血活酶)
共同凝血途径
Ⅴ Ca2+
Ⅱ
Ⅱa
(凝血酶原) (凝血酶)
纤维蛋白原
120
53%
100
80
60
40
20
0 大出血
(N=323)
RE-LY研究数据。
111
20%
任何出血
(N=2319)
92.4
无出血
(N=5899)
FDA UCM226009 Advisory Committee Briefing Document. P52-56
12
RE-LY 血药浓度亚组分析
• 在129例接受达比加群治疗的房颤患者中评价患者的特征与治 疗结局的关系 • 在治疗2周内服用达比加群后150分钟测定aPTT(峰值) • 平均达比加群剂量为224mg/天,平均aPTT为48秒 • 经过平均219天的随访期间,3例(2.3%)患者出现脑梗 死
• 低APTT( < 35秒)是脑梗死的独立预测因素(p < 0.01,似 然比为9.4)。
9 9
达比加群血药浓度波动范围
每日两次150mg达比加群酯给药后: • 2小时测量的稳态几何平均达比加群峰血药浓度为175ng/ml,范围为117~275 ng/ml
(第25th~75th百分位数范围)。 • 给药间隔结束时(即150mg剂量给药后12小时)测量的达比加群几何平均谷浓度为91.0
ng/ml,范围为61.0~143 ng/ml(第25th~75th百分位数范围)。
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TT简介
• TT:凝血酶时间,为病理性抗凝物质筛检试验的一种,是在 受检血浆中加入“标准化”凝血酶溶液,测定开始出现纤维蛋 白丝所需的时间。
• TT的参考值为16-18秒;必须指出本实验需预设正常对照值, 测定值较正常对照值延长超过3秒以上为异常
1. 陈文彬等. 诊断学. 第7版. P301
22
陈文彬等. 诊断学. 第7版. P301
15
PT和INR不适用于监测达比加群的抗凝活性
• PT受达比加群的影响较小,达比加群的血药浓度为100 μg/l时,几 乎没有哪种方法的INR>1.2;并且不同方法检测的敏感性差异较大1
INR
达比加群的血药浓度( μg/l )
• 尽管INR与达比加群的血药浓度呈线性相关,但是敏感性较低,因 此不适用于监测达比加群的抗凝活性2
400
600
800
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
1000
18 18
达比加群不同剂量时aPTT的分布
Am J Cardiol 2007;100:1419 –1426
19
低aPTT和缺血性卒中发生率升高有关
17
aPTT与达比加群的血药浓度正相关
aPTT (ratio)
3.6
3.3
3.0
2.7
2.4
2.1
1.8
1.5
1.2
0.9
0
200
aPPT = 活化部分凝血活酶时间
单次给药 y = 0.93 + 0.06190 • x1/2 r2 = 0.8466
多次给药 y = 0.86 + 0.06873 • x1/2 r2 = 0.8514
与给药剂量呈正比增高 的Cmax和AUC提示在较 宽的剂量范围内保持线 性药代动力学特征
AUC = 药时曲线下面积; CrCl = 肌酐清除率 Cmax = 最高浓度; ss = 稳态; pVTE = 原发性静脉血栓栓塞
8 8
ECT (ratio)
达比加群的药效学可预测
11 10
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
纤维蛋白
3
华法林为什么需要监测?
治疗窗狭窄 华法林抵抗
与食物相互作用 与药物相互作用
常规抗凝监测 频繁的剂量调整
4
华法林的抗凝机制决定了监测的必要性
维生素 K 拮抗维生素 K
华法林
II
VII
IX
X 肝脏合成未活 化的凝血因子
多靶点 间接抑制 肝脏代谢
华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化,达到抗
2000 1000
50 100 150 200 250 300 350
Dabigatran etexilate dose (mg)
0 400
Cmax,ss (ng/mL)
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:285–95
AUCss (ng • h/mL)
AUC∞ (ng • h/mL)
不需要常规抗凝监测
但在以下情况时,需进行抗凝监测
• 重要器官的严重出血(例如颅内出血) • 怀疑服药过量 • 需要急诊手术或操作
14
常用凝血监测指标
➢ BT(出血时间):出血时间测定是指人为 刺破皮肤后,血液自然流出到自然停止所需 的时间。
➢ CT(凝血时间):clotting time是指血液 离开血管,在体外发生凝固的时间。
凝的目的 量效关系不可预测 个体差异大 肝脏CYP450途径代谢
5
新型口服抗凝药的研发倾向于单靶点与直接抑制
内源性凝血途径
XIa
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
IXa
新型抗凝药物抑制凝 血瀑布中起核心或限 速作用的单一凝血因 子,如Ⅹa和Ⅱa。
Xa IIa
纤维蛋白原
利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
1000
23 23
然而TT过于敏感,特异性较差
达比加群血浆浓度 (ng/mL) TT (比)
200
几何均数 (n=6)
20
200 mg 达比加群酯
16 150
达比加群血浆浓度
2000
y = 5.8514 • x r2 = 0.9963
100
200
300
达比加群酯剂量 (mg)
Cmax,ss
AUCss 线性 (Cmax,ss) 线性 (AUCss)
稳态
y = 1.7507 • x r2 = 0.9913
1000 0 400
5000 4000 3000
y =8.1772 • x r2 = 0.9963
➢ PT(凝血酶原时间):PT检测是模仿 外源性凝血的全部条件下进行测定, 反映外源性凝血是否正常,成人正常 值11~15秒。
➢ aPTT(活化部分凝血活酶时间):是 目前最常用的检查内源性凝血系统是 否正常的筛选试验。正常范围25~35 秒。
➢ TT(凝血酶时间):TT检测主要反映 凝血共同途径纤维蛋白原转变为纤维 蛋白的过程中,是否存在异常的抗凝 现象。
24
dTT简介
• dTT是校准稀释的TT,采用Hemoclot DTI 分析所测得的凝血 酶时间。
• Hemoclot®凝血酶时间分析 是法国HYPHEN BioMed公司开 发的一种精密的标准化校正凝血分析,专用于对血浆凝血酶抑 制剂进行定量测定,目前已通过欧洲CE认证。
• 在对测试的样品进行稀释后,dTT有效避免了传统TT分析方法 的过于敏感。
Liesenfeld KH, et al. J Thromb Haemost. 2011; 9: 2168-2175
10 10
为什么达比加群无需常规抗凝监测 特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性 总结
11
RE-LY研究中,出血患者的达比加群血药浓度较高
达比加群的血药浓度(ng/ml)
160
TT与达比加群的血药浓度线性相关
TT (ratio)
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0
200
TT = 凝血酶凝血时间
单次给药 y = 0.2894 + 0.10574 • x r2 = 0.5998
多次给药 y = 2.4040 + 0.05851 • x r2 = 0.8568
400
600
800
秒以上为异常1 • 是目前监测抗凝药物(肝素)治疗较为理想的试验,通常以患者aPTT与
正常对照血浆aPTT的比值在1.5-2.5为治疗控制范围2
• 服用达比加群酯150mg bid谷值时测定(前次剂量10~16小时后): aPTT延长的90th分位值大约为80秒。
1. 陈文彬等. 诊断学. 第7版. P301 2. 常玉荣等. 华北煤炭医学院学报. 2001; 3: 298-299
7
达比加群的药代动力学呈线性,可预测
Cmax (ng/mL)
500 400 300 200 100
0 0
1000 800 600 400 200 0 0
Cmax
AUC∞ 线性 (Cmax) 线性 (AUC∞)
单剂给药之后
y = 0.8471 • x r2 = 0.9984
5000 4000 3000
达比加群
纤维蛋白
6
达比加群是直接凝血酶抑制剂
血栓三要素:血管、凝血因子、血小板,凝血酶是三者的纽带
胶原
ADP
血小板 激活
百度文库
TXA2
血小板 聚集
内皮损伤
凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白
组织 因子
凝血 瀑布
凝血酶原
血栓
凝血酶是凝血过程中的重要介质,可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集
Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428
0
45 40 35 30 25 20 15 10
5 0
0
多次给药 Multiple dose y=1.358+0.00962•x r2 = 0.9164
200
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达比加群血浆浓度 (ng/mL)
1000
M多ulti次ple给d药ose y=2.4040+0.05851•x r2 = 0.8568
1. Lindahl TL, et al. Thromb Haemost. 2011; 105: 371-378
2. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
16
aPTT简介
• aPTT是内源凝血系统较为灵敏和最为常用的筛选试验1。 • aPTT的参考值(手工法)为31-43秒;测定值较正常对照值延长超过10
TT 比
12
100
8
50 4
0
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间 (小时)
• TT是可直接评价达比加群抗凝效果的指标,但太过敏感,并且在不同的实验室之间未进行 标准化。
• 达比加群正常给药的血药浓度下,TT测定可达8-12倍升高。
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
200
400
600
800
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
1000
凝血酶凝血时间 (TT)和 蝰蛇毒 凝血时间 (ECT)直接反映凝血 酶被抑制的水平
达比加群通过作用于凝血酶对 凝血过程具有可预测性较高的、 与给药剂量呈线性的直接影响
TT (ratio)
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:285–95
65±11 252±51 42.0±10.2 83.0±33.8
67.6±14.4 0.7±0.7
P值
0.11 0.1 0.27 0.001
0.003 0.21
• 当aPTT不超过80s时,轻微出血与aPTT测量值之间无相关性
Kawabata M, et al. J Cardiol. 2013; 62: 121-126
Masao Sakabe et al. Circulation J. 2013; Suppl 1: 1614 20
aPTT不超过80秒时,临床相关出血相对较低
300 mg/day 220 mg/day
• 139例患者纳入研究,其中123例患者共 进行了401次aPTT测定。
• 所有患者的aPTT均<80s。
• 无患者发生大出血事件,仅11例患者发 生了轻微出血。
出血组 (n=11)
年龄
69±9
达比加群日剂量(mg) 243±50
aPTT(s)
41.4±13.3
Ccr(ml/min)
67.1±16.8
(Cockcroft-Gault法)
体重
59.7±7.1
HAS-BLED评分
1.0±0.4
未出血组 (n=128)
RE-LY研究中达比加群的中位血药 浓度和10th分位-90th分位血药浓度
• 达比加群稳态谷浓度与大出血事件和 缺血性卒中/全身性栓塞事件的关系
J Am Coll Cardiol. 2014;63:321-8.
• 达比加群谷浓度与复合终点事件 的关系
• 阴影区域为可能的目标浓度范围
13
何时需要进行抗凝活性监测?
达比加群的抗凝监测
1
为什么达比加群无需常规抗凝监测 特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性 总结
2
机体凝血途径
内源性凝血途径
Ⅻ Ⅻa Ⅺ Ⅺa
外源性凝血途径
Ⅲ
Ⅸ
Ⅸa
Ⅶa
Ⅶ
Ca2+ Ⅷ
(促凝血酶原) Ⅹ
Ⅹa (促凝血酶,凝血活酶)
共同凝血途径
Ⅴ Ca2+
Ⅱ
Ⅱa
(凝血酶原) (凝血酶)
纤维蛋白原