达比加群的抗凝监测
达比加群酯临床应用建议
达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为0.77％。
按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万。
随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。
缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高。
因此，预防卒中是房颤综合管理的重要策略。
抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。
华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用。
临床上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。
2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中。
本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临床应用经验进行总结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比加群酯临床指导方案。
一、达比加群酯的作用机制和药代动力学达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性，其不仅可与游离型IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结合。
阻断IIa因子阻断了凝血瀑布网络的最后步骤。
达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高1倍。
达比加群酯口服后，迅速在胃和小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物——达比加群。
这种蛋白水解过程不受细胞色素P450同功酶或其他氧化还原酶影响。
另外，体外研究发现，达比加群也不抑制细胞色素P450同功酶活性。
因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。
口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为6％～7％。
新型口服抗凝药达比加群
AHA亚洲人群荟萃分析
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Kang-Ling Wang, MD, Gregory Y.H. Lip, MD, Shing-Jong Lin, MD, PhD and Chern-En Chiang, MD, PhD,Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Asian Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation,Stroke,2015. July 30
抗凝药物药代动力学
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Kang-Ling Wang, MD, Gregory Y.H. Lip, MD, Shing-Jong Lin, MD, PhD and Chern-En Chiang, MD, PhD,Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Asian Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation,Stroke,2015. July 30
Kang-Ling Wang, MD, Gregory Y.H. Lip, MD, Shing-Jong Lin, MD, PhD and Chern-En Chiang, MD, PhD,Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Asian Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation,StrokeAHA,2015. July 30 Glund S, Stangier J, Schmohl M, et al,Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers,Lancet, 2015 Jun 15.DOI:/10.1016/s0140 6736(15)60732 - 2|
凝血指标在服用达比加群酯的老年非瓣膜性心房颤动患者抗凝监测中的应用
凝血指标在服用达比加群酯的老年非瓣膜性心房颤动患者抗凝监测中的应用刘千军;张维;郑治渊;孙慕华;朱毅【摘要】目的通过常规凝血指标来监测达比加群酯的抗凝程度,从而指导药物剂量的调整.方法选择从2014年1月-2016年12月在复旦大学附属华东医院就诊的老年非瓣膜性房颤(NVAF)患者56例,其中男性36例,女性20例,平均年龄(78.0±6.6)岁,口服达比加群酯110mg,2次/日,监测服药前后凝血功能.结果 (1)患者服药后凝血指标凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、帆浆凝血酶时间(TT)较服药前延长,差异有统计学意义(P=0.000),纤维蛋白原(FIB)差异无统计学意义;(2)服药后TT明显延长组(TT≥ 200 s)与TT轻度延长组(TT＜ 200 s)比较,2组间服药前后PT、INR、FIB变化值无差异,TT明显延长组服药前后APTT的变化值大于TT轻度延长组,差异有统计学意义(P=0.002);(3)服用达比加群酯后APTT是服药前(1.47±0.40)倍,小于指南推荐的APTT正常范围高值的2倍(本研究中心APTT正常参考范围为28～45 s).结论 APTT可作为评估达比加群酯抗凝强度及调整药物剂量的参考指标.%Objective To assess the coagulation effect of dabigatran etexilate with the application of routine coagulation indexes so as to provide reference for drug dosage adjustment.Methods 56 elderly with nonvalvular atrial fibrillation (NVAF) receiving treatment in Huadong Hospital during the period from Jan.,2014 to Dec.,2016 were selected,36 males and 20 females with the average age of (78.0±6.6) years old;oral administration of da bigatran etexilate,110 mg,twice a day,was made to all the cases and coagulation function before and after drug taking was monitored.Results The prothrombin time(PT),international normalized ratio (INR),activated partial thromboplastin time (APTT) and plasma thrombin time (TT) after drug taking were longer than those before drug taking,the difference was of statistical significance (P=0.000)while there existed no statistical difference in fibrinogen (FIB);no statistical differences were found in the changes of PT,INR and FIB before and after drug taking between the cases with obvious prolonged TT (TT ≥ 200 s) and the cases with slight prolonged TT (TT ＜200 s) after drug taking while the change of APTT before and after drug taking in cases with obviously prolonged TT was bigger than that in cases with slightly prolonged TT,the difference was of statistical significance (P=0.002);APTT after taking dabigatran etexilate was (1.47±0.40) times longer than that before drug taking,shorter than 2 times of the recommended normal high value (the normal range of APTT was from 28 s to 45 s in ourlab).Conclusions APTT may be taken as the reference index to evaluate the coagulation effect of dabigatran extexilate and drug dosage adjustment.【期刊名称】《老年医学与保健》【年(卷),期】2018(024)002【总页数】4页(P114-117)【关键词】达比加群酯;心房颤动;凝血功能【作者】刘千军;张维;郑治渊;孙慕华;朱毅【作者单位】复旦大学附属华东医院心内科,上海200040;复旦大学附属华东医院心内科,上海200040;复旦大学附属华东医院心内科,上海200040;复旦大学附属华东医院心内科,上海200040;复旦大学附属华东医院心内科,上海200040【正文语种】中文心房颤动的发病率随着年龄的增加而增加，80岁以上人群中约35%发作过房颤[1],且年龄与房颤患者脑血管意外的发生率密切相关，50～59岁组占脑卒中总数的6.7%，而在80～89岁组占36.2%，抗凝治疗是预防脑卒中的关键 [2-3]。
ABCB1和CES1基因多态性与达比加群药抗凝疗效的相关性研究
ABCB1和CES1基因多态性与达比加群药抗凝疗效的相关性研究研究目的：以血药浓度作为药代动力学参数，探究遗传因素对达比加群血药浓度个体间差异一．存在问题：1.用药患者少，临床标本不易收集。
2.taqman荧光探针法实验要求高，没有合适的pcr仪器3.DTI显色法测浓度需要质量验证，建立校准曲线。
（第一次用这种方法没经验）二．结果预测：1．基因多态性与血药浓度的关系：①ABCB1基因的SNP ( rs1045642)与峰浓度相关，次要等位基因T。
与CC基因型相比，TT基因型升高血药浓度峰浓度。
②ABCB1基因的SNP (rs4148738)与峰浓度相关，次要等位基因A。
与GG基因型相比，AA基因型降低血药浓度峰浓度。
③CES1基因的SNP( rs2244613)与谷浓度相关，次要等位基因C。
与AA基因型相比，CC基因型降低血药浓度峰浓度。
④CES1基因的SNP( rs8192935)与谷、峰浓度相关，次要等位基因T。
与CC基因型相比，TT基因型降低血药浓度峰浓度，同时也降低谷浓度。
2. 基因多态性与凝血指标（APTT、TT）的关系：所有变异等位基因均未影响峰值水平的APTT 值。
CES1 SNP rs8192935不同基因型间谷值水平的APTT值差异有统计学意义，两两比较显示CT基因型携带者APTT值高于TT携带者。
其余变异等位基因均与凝血指标无关。
3 基因多态性与的出血事件的关系：rs2244613上的微小等位基因(A)和轻微出血的风险增加相关，其余变异等位基因均与出血无关。
4.血药浓度与凝血指标（APTT、TT）的关系：两者均与达比加群显著相关。
当达比加群浓度为100 ng/m L 时，对应的APTT 可以延长1.43-1.71 倍；200 ng / m L 达比加群使APTT 延长1.67-1.97倍；400 ng/m L ，对应的APTT 可以延长2倍.。
低浓度的达比加群也会导致TT高值，达比加群的浓度低于30 ng/mL会导致TT显著延长，50 ng/mL或更高的浓度通常会产生大于测量上限的TT。
达比加群酯在非瓣膜性房颤抗凝治疗中的效果及安全性
达比加群酯在非瓣膜性房颤抗凝治疗中的效果及安全性陈啸峰(福建医科大学附属第二医院心血管内科ꎬ福建泉州㊀３６２０００)[摘要]㊀目的㊀评价达比加群酯在非瓣膜性心房颤动抗凝治疗中的疗效及安全性ꎮ㊀方法㊀选择２０１９年６~１２月我院心内科收治的非瓣膜性心房颤动患者７１例ꎬ随机分为实验组３６例和对照组３５例ꎮ实验组给予达比加群酯治疗ꎬ对照组给予华法林治疗ꎬ比较两组患者缺血性脑卒中㊁ＴＩＡ㊁体循环栓塞事件及严重出血㊁轻微出血(包括皮肤瘀斑㊁鼻出血㊁牙龈出血㊁眼底出血㊁血尿㊁痰中带血)相关事件发生情况ꎮ㊀结果㊀经治疗３个月后ꎬ两组患者的血栓栓塞事件比较ꎬ差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎻ实验组出血发生率低于对照组ꎬ差异具有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎮ㊀结论㊀达比加群酯用于非瓣膜性房颤预防动脉栓塞事件的疗效不劣于华法林ꎬ且能降低出血发生率ꎬ具有较高的临床应用价值ꎮ[关键词]㊀非瓣膜性心房颤动ꎻ抗凝治疗ꎻ达比加群ꎻ华法林[中图分类号]㊀Ｒ５４１.７＋５㊀[文献标识码]㊀Ａ㊀[文章编号]㊀１００１－５６３９(２０２０)０３－０３０８－０２ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００１－５６３９.２０２０.０３.０１２ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆＤａｂｉｇａｔｒａｉｎａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎＣＨＥＮＸｉａｏ￣ｆｅｎｇ㊀(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙꎬｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｊｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＱｕａｎｚｈｏｕＣｉｔｙꎬＦｕｊｉａｎＰｒｏｖ￣ｉｎｃｅꎬ３６２０００ꎬＣｈｉｎａ)[Ａｂｓｔｒａｃｔ]㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＴｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆＤａｂｉｇａｔｒｏｌｉｎａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｏｆｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ(ＮＶＡＦ).㊀Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀７１ｐａｔｉｅｎｔｓｏｆＮＶＡＦｆｒｏｍＪｕｎｅ２０１９ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０１９ｉｎｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｊｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵ￣ｎｉｖｅｒｓｉｔｙｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐ(ｎ＝３６ｃａｓｅｓ)ａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ(ｎ＝３５ｃａｓｅｓ)ꎬｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＤａｂｉｇａｔｒｏｌꎬｗｈｉｌｅｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｗａｒｆａｒｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔꎬａｎｄｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅꎬＴＩＡꎬｓｙｓｔｅｍｉｃｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｅｍｂｏｌｉｓｍｅｖｅｎｔｓꎬｓｅｖｅｒｅｂｌｅｅｄｉｎｇａｎｄｍｉｌｄｂｌｅｅｄｉｎｇ(ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｓｋｉｎｅｃｃｈｙｍｏｓｉｓꎬｎｏｓｅｂｌｅｅｄꎬｇｉｎｇｉｖａｌｂｌｅｅｄｉｎｇꎬｆｕｎｄｕｓｂｌｅｅｄ￣ｉｎｇꎬｈｅｍａｔｕｒｉａꎬａｎｄｂｌｏｏｄｉｎｓｐｕｔｕｍ)ｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ.㊀Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ａｆｔｅｒ３ｍｏｎｔｈｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔꎬｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｔａ￣ｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｅｖｅｎｔｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ(Ｐ>０.０５)ꎬｂｕｔｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｅｖｅｎｔｉｎｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐｗａｓｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐꎬａｎｄｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｗａｓｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ(Ｐ<０.０５).㊀Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＴｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆＤａｂｉｇａｔｒｏｌｇｒｏｕｐｉｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆａｒｔｅｒｉａｌｅｍｂｏｌｉｓｍｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＮＶＡＦｉｓｎｏｔｗｏｒｓｅｔｈａｎｔｈａｔｏｆｗａｒｆａｒｉｎꎬｂｕｔｉｔｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｂｌｅｅｄｉｎｇｄｕｒｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｓｏｉｔｈａｓａｈｉｇｈｃｌｉｎｉｃａｌｖａｌｕｅ. [Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]㊀ＮｏｎｖａｌｖｕｌａｒａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎꎻＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｔｈｅｒａｐｙꎻＤａｂｉｇａｔｒｏｌꎻＷａｒｆａｒｉｎ㊀㊀非瓣膜性心房颤动(ｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎꎬＮＶＡＦ)可增加缺血性卒中和体循环动脉栓塞的风险ꎬ其缺血性脑卒中风险是非心房颤动患者的５倍ꎬ导致高致死率㊁致残率和严重的社会负担[１]ꎮ因此ꎬ抗凝治疗预防房颤导致的血栓栓塞事件是房颤治疗策略中的重要环节ꎬ但抗凝治疗往往引起皮肤黏膜等出血风险ꎬ甚至引起脑出血等致死性出血[２]ꎮ华法林是传统的抗凝药物ꎬ需频繁监测国际标准化比值(ｉｎｔｅｒ￣ｎａｔｉｏｎａｌｎｏｒｍａｌｉｚｅｄｒａｔｉｏꎬＩＮＲ)和相对较高的出血风险ꎬ限制了其在临床上的使用ꎮ新型口服抗凝药物达比加群酯不需要频繁监测凝血指标ꎬ且患者依从性高ꎬ但目前在我国用于非瓣膜性房颤的临床研究较少ꎮ本研究旨在探讨达比加群酯用于ＮＶＡＦ患者抗凝治疗效果及安全性ꎬ现报告如下ꎮ１㊀资料与方法１.１㊀一般资料㊀选择２０１９年６~１２月在我院心内科住院的７１例ＮＶＡＦ患者为研究对象ꎬ均符合纳入和排除标准ꎮ(１)纳入标准:①ＮＶＡＦ患者ꎬ男性ＣＨＡ２ＤＳ２￣ＶＡＳＣ评分ȡ２分ꎬ女性ＣＨＡ２ＤＳ２￣ＶＡＳＣ评分ȡ３分ꎻ②凝血功能正常ꎬ在６个月内无出血性疾病ꎮ(２)排除标准:①瓣膜性房颤(ＶＡＦ):包括风湿性二尖瓣狭窄㊁机械瓣或生物瓣膜置换术后㊁或二尖瓣修复合并房颤ꎻ②已知对华法林或达比加群酯过敏者ꎻ③肾功能不全ꎬ肌酐清除率<３０ｍｌ/ｍｉｎꎻ④具有抗凝药物使用禁忌证或ＨＡＳ￣ＢＬＥＤ出血评分>５分ꎮ本研究经我院医学伦理委员会批准ꎬ且患者知情并签署同意书ꎮ将７１例患者按随机表法分为实验组３６例ꎬ对照组３５例ꎮ实验组男２０例ꎬ女１６例ꎻ年龄平均(６３.２１ʃ１０.５４)岁ꎻ体重指数(２４.５５ʃ２.３６)ｋｇ/ｍ２ꎮ对照组男１９例ꎬ女１７例ꎻ年龄平均(６４.４３ʃ１０.８５)岁ꎻ体重指数(２４.３４ʃ２.４５)ｋｇ/ｍ２ꎮ两组患者的一般资料比较差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮ１.２㊀方法㊀实验组给予口服达比加群酯(上海勃林格殷格翰公司生产ꎬ国药准字Ｊ２０１７１０３５ꎬ产品批号:９０１４１１ꎬ规格１１０ｍｇ/片)治疗ꎬ每次给药１１０ｍｇꎬ每日２次ꎮ对照组给予口服华法林(齐鲁制药有限公司生产ꎬ国药准字Ｈ３７０２１３１４ꎬ产品批号:ＯＢ０３５１ＤＣ８ꎬ规格２.５ｍｇ/片)治疗ꎬ初始给药剂量每日２.５ｍｇꎬ开始治疗时每周监测ＩＮＲ１~２次ꎬ并根据ＩＮＲ调整剂量ꎬ尽快使ＩＮＲ稳定在２.０~３.０为目标ꎬ稳定后每月至少监测１次ＩＮＲꎬ如有异常及时处理ꎮ两组患者均治疗３８０３个月后观察疗效ꎮ１.３㊀观察指标与评判标准㊀观察比较两组患者治疗３个月的血栓栓塞事件㊁出血相关事件发生情况ꎮ血栓栓塞事件包括ＭＲＩ或ＣＴ证实的缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(ＴＩＡ)㊁体循环栓塞ꎬ栓塞率为发生血栓栓塞事件的病例数除以总病例数ꎮ出血相关事件包括轻微出血(如牙龈出血㊁血尿㊁皮下瘀点瘀斑㊁鼻出血)和严重出血(包括胃溃疡出血㊁颅内出血或其他血红蛋白明显下降的出血)ꎬ出血发生率为出血相关事件的病例数除以总病例数[３]ꎮ１.４㊀统计学方法㊀采用ＳＰＳＳ２０.０统计学软件进行统计分析ꎬ计量资料以 ｘʃｓ表示ꎬ组间比较采用ｔ检验ꎬ样本率比较采用χ２检验ꎬ以Ｐ<０.０５为差异有统计学意义ꎮ２㊀结果２.１㊀两组患者血栓栓塞事件发生情况比较㊀两组患者的血栓栓塞事件发生率比较ꎬ差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮ见表１ꎮ２.２㊀两组患者出血发生情况比较㊀实验组患者的出血发生率为５.５６％明显低于对照组的２５.７１％ꎬ两组比较差异有显著统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎮ见表２ꎮ表１㊀两组患者血栓栓塞事件发生情况比较(ｎꎬ％)组别例数缺血性脑卒中ＴＩＡ体循环栓塞栓塞率(％)实验组３６１２１１１.１１对照组３５１３０１１.４２χ２０.００２Ｐ０.９９６表２㊀两组患者出血情况比较(ｎꎬ％)组别例数严重出血轻微出血皮肤瘀斑鼻出血牙龈出血眼底出血血尿痰中带血㊀总发生率(％)实验组３６０１㊀㊀０㊀㊀１㊀㊀０㊀㊀０㊀㊀０５.５６对照组３５１２㊀㊀１㊀㊀４㊀㊀０㊀㊀１㊀㊀０２５.７１χ２５.５０８Ｐ０.０１９３㊀讨论㊀㊀在血栓栓塞风险中ꎬ高危的房颤患者抗凝治疗是房颤治疗策略的中心环节ꎮ华法林能抑制维生素Ｋ依赖的凝血因子合成ꎬ是一种传统的抗凝药物ꎬ可使房颤患者发生卒中的风险及全因死亡率降低[４]ꎬ抗凝效果确切ꎮ但华法林的治疗窗较窄ꎬ受食物和药物影响大ꎬ且使用期间需频繁监测凝血功能和ＩＮＲ[５]ꎮ由于华法林的局限性及其基因多态性[６]ꎬ在国内患者中使用华法林时ＩＮＲ在治疗目标内的时间百分比(ＴｉｍｅｗｉｔｈｉｎｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒａｎｇｅꎬＴＴＲ)往往较低ꎬ一定程度上影响华法林的疗效ꎮ在亚洲患者中使用华法林具有较高的出血率ꎬ且常发生于ＩＮＲ目标范围内ꎬ因此迫切需要其他抗凝药物替代华法林ꎮ新型的口服抗凝药达比加群酯能直接抑制凝血酶ꎬ阻滞纤维蛋白原转为纤维蛋白ꎬ可预防血栓形成ꎬ目前批准使用的有低剂量(１１０ｍｇ)和高剂量(１５０ｍｇ)两种规格ꎮ在ＲＥ￣ＬＹ大规模研究中ꎬ低剂量的达比加群预防血栓的有效性与华法林类似ꎬ但可降低出血特别是致命性出血的发生率[７]ꎮ但因亚洲患者的特殊性ꎬ达比加群需要更多的临床证据来评价疗效及安全性ꎮ国内学者张朝放[８]研究发现ꎬ达比加群酯治疗不仅能有效预防脑卒中和全身性栓塞发生ꎬ且大出血发生率亦明显减少ꎮ本研究结果显示ꎬ采用低剂量的达比加群与华法林比较ꎬ其效果不劣于华法林ꎬ且出血风险明显降低ꎬ这与既往研究结论基本一致[９－１１]ꎮ㊀㊀综上所述ꎬ在临床治疗中ꎬ达比加群酯无需监测ＩＮＲꎬ患者依从性明显优于华法林ꎬ疗效肯定ꎬ出血发生率低ꎬ对无明显禁忌证的ＮＶＡＦ患者可首选达比加群抗凝治疗ꎮ由于本研究入选患者例数偏少ꎬ随访时间短ꎬ需今后增加样本量及延长随访时间进一步评估达比加群酯的远期疗效和安全性ꎮ[参考文献][１]㊀ＤｍＬꎬＴｊＷꎬＥｐＬꎬｅｔａｌ.ＬｉｆｅｔｉｍｅＲｉｓｋｆｏｒＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＡｔｒｉａｌＦｉ￣ｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ:ｔｈｅＦｒａｍｉｎｇｈａｍＨｅａｒｔＳｔｕｄｙ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２００４ꎬ１１０(９):１０４２￣１０４６.[２]㊀黄从新ꎬ张澍ꎬ黄德嘉ꎬ等.心房颤动:目前的认识和治疗的建议￣２０１８[Ｊ].中国心脏起搏与心电生理杂志ꎬ２０１８ꎬ３２(４):３１５￣３７８.[３]㊀刘一炫ꎬ赵雅红ꎬ谢富兰ꎬ等.达比加群酯和华法林在非瓣膜性房颤抗凝治疗中的效果及安全性对比[Ｊ].现代诊断与治疗ꎬ２０１９ꎬ３０(２):２３６￣２３８.[４]㊀ＨａｒｔＲＧꎬＰｅａｒｃｅＬＡꎬＡｇｕｉｌａｒＭＩꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ:Ａｎｔｉｔｈｒｏｍ￣ｂｏｔｉｃＴｈｅｒａｐｙｔｏＰｒｅｖｅｎｔＳｔｒｏｋｅｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｈｏＨａｖｅＮｏｎｖａｌｖｕｌａｒＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｎｎａｌｓｏｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２００７ꎬ１４６(１２):８５７￣８６７.[５]㊀ＬｅｏｎＰꎬＪｏｅｒｇｅｎＪꎬＳａｉｅｄＩ.ＤａｂｉｇａｔｒａｎＶｅｒｓｕｓＷａｒｆａｒｉｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２００９ꎬ３６１(２７):２６７３￣２６７４.[６]㊀任怡荣ꎬ刘岳ꎬ杨晨光ꎬ等.药物基因组学引导下华法林应用研究进展[Ｊ].中国临床医生杂志ꎬ２０２０ꎬ４８(５):５２８￣５３１. [７]㊀ＥｚｅｋｏｗｉｔｚＭＤꎬＮａｇａｒａｋａｎｔｉＲꎬＮｏａｃｋＨꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＤａｂｉｇａｔｒａｎａｎｄＷａｒｆａｒｉｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎａｎｄＶａｌｖｕｌａｒＨｅａｒｔＤｉｓｅａｓｅ:ｔｈｅＲｅ￣ｌｙＴｒｉａｌ(ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＬｏｎｇ￣ｔｅｒｍＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔＴｈｅｒａｐｙ)[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１６ꎬ１３４(８):５８９￣５９８.[８]㊀张朝放.达比加群酯预防心房颤动患者发生脑梗死的临床效果及安全性[Ｊ].吉林医学ꎬ２０２０ꎬ４１(４):８５５￣８５６. [９]㊀肖帆ꎬ刘远声.评价达比加群酯和华法林用于持续心房纤颤患者的抗凝治疗的疗效及安全性差异[Ｊ].海峡药学ꎬ２０１９ꎬ３１(５):１４３￣１４５.[１０]㊀王微ꎬ杨帆ꎬ田志鹏ꎬ等.达比加群酯和华法林用于持续房颤患者抗凝治疗的疗效及安全性差异[Ｊ].中国循证心血管医学杂志ꎬ２０１８ꎬ１０(１１):１３８５￣１３８８ꎬ１３９２.[１１]㊀李霞.达比加群酯用于非瓣膜性房颤抗凝治疗的疗效及安全性观察[Ｊ].临床医药文献电子杂志ꎬ２０１９ꎬ６(５５):１６０.９０３。
达比加群酯作用原理
达比加群酯作用原理达比加群酯（Dabigatran etexilate）是一种口服抗凝血药物，它的作用原理是通过特定的机制来抑制血液凝结过程，从而预防和治疗血栓相关疾病。
下面将详细介绍达比加群酯的作用原理。
达比加群酯属于一种直接抗凝药物，它与传统的华法林等间接抗凝药物不同。
传统的间接抗凝药物作用于凝血系统中的维生素K依赖性凝血因子，通过抑制这些因子的合成来达到抗凝作用。
而达比加群酯则直接抑制凝血系统中的一种凝血酶，称为凝血酶IIa。
凝血酶是凝血过程中的关键酶，它能将凝血因子II（即凝血酶原）转化为凝血酶，从而引发血液凝结。
而达比加群酯能够与凝血酶IIa 结合，并通过竞争性抑制凝血酶原的结合，从而阻断凝血酶的形成，进而抑制血液凝结过程。
在体内，达比加群酯通过口服后经过肠道吸收，进入血液循环。
一旦达到疗效浓度，它开始发挥抗凝作用。
达比加群酯与凝血酶IIa结合后，通过与其多个位点的非共价相互作用，形成一种稳定的复合物。
这种复合物能够有效地阻断凝血酶IIa对凝血因子的作用，从而抑制凝血酶的活性。
与传统的华法林等间接抗凝药物相比，达比加群酯具有更为明确的抗凝机制。
传统的间接抗凝药物需要定期监测国际标准化比值（INR），并根据结果调整剂量，以确保抗凝效果在安全范围内。
而达比加群酯使用更为简便，不需要定期监测INR，且剂量调整较为简单，因此在临床上更受欢迎。
需要注意的是，达比加群酯的作用是可逆的，即停药后凝血功能会逐渐恢复正常。
因此，在需要持续抗凝治疗的患者中，需定期服用达比加群酯以保持抗凝效果。
同时，达比加群酯也存在一些副作用和注意事项，如出血风险增加、与其他药物的相互作用等，患者在使用时需要谨慎。
总结起来，达比加群酯作为一种直接抗凝药物，通过抑制凝血酶IIa 的活性来预防和治疗血栓相关疾病。
它的作用机制简单明确，使用方便，因此在临床上得到广泛应用。
但患者在使用时需要遵循医生的指导，注意剂量和用药时间，以确保安全有效地进行抗凝治疗。
达比加群和利伐沙班
达比加群和利伐沙班引言在药物研发和医学领域，达比加群（Dabigatran etexilate）和利伐沙班（Rivaroxaban）是两种常用的口服抗凝药物。
它们都属于新一代的直接口服抗凝药（DOACs），用于预防和治疗静脉血栓栓塞症（VTE）及非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者的企图栓塞。
本文将对达比加群和利伐沙班进行介绍，并比较它们的相似之处和差异。
达比加群达比加群（Dabigatran etexilate）是一种口服非选择性双靶向直接凝血酶抑制剂，于2010年获得美国FDA批准上市。
它通过抑制凝血因子Ⅱa（即凝血酶），阻断凝血级联反应，从而达到抗凝作用。
达比加群的主要优势在于不需要常规凝血监测和剂量调整，因此更为方便使用。
此外，达比加群也具有短半衰期，有效减少了药物积累和停药后的作用持续时间。
达比加群最常用的适应症是非瓣膜性心房颤动的防治，以及预防、治疗VTE。
对于非瓣膜性心房颤动患者，达比加群能有效减少栓塞事件的风险，并缩小脑卒中的概率。
对于VTE，达比加群可以作为长期预防药物，用于维持抗凝状态，从而预防血栓栓塞的复发。
利伐沙班利伐沙班（Rivaroxaban）也是一种口服非选择性直接凝血酶抑制剂，通过抑制凝血因子Ⅹa，阻断凝血级联反应而发挥抗凝作用。
该药物于2011年获得FDA批准用于非瓣膜性心房颤动和VTE的预防。
与达比加群类似，利伐沙班也无需常规凝血监测和剂量调整。
利伐沙班的应用范围较广，除了非瓣膜性心房颤动和VTE外，还可以用于治疗深静脉血栓和肺栓塞。
该药物在预防和治疗方面的效果与传统的维生素K拮抗剂相当，但其使用更加便利。
相似之处达比加群和利伐沙班在机制、用途和优点上都有相似之处。
它们都是直接口服抗凝药物，通过直接抑制凝血级联反应中的关键酶，发挥抗凝作用。
相较于传统的维生素K拮抗剂，这两种药物具有更好的生物利用度和预测性，无需常规凝血监测和剂量调整，从而减少了患者的不便和医患之间的沟通成本。
达比加群在冠心病心房颤动射频导管消融术后抗凝治疗的应用
达比加群在冠心病心房颤动射频导管消融术后抗凝治疗的应用谢华【摘要】目的:观察达比加群在冠心病心房颤动患者行射频导管消融术后抗凝治疗的应用.方法:选取2012年12月至2015年12月收治的102例冠心病心房颤动患者作为研究对象,并采取随机分组的方式将其分为观察组及对照组,观察组患者采取术后达比加群抗凝治疗,对照组患者采取术后华法林抗凝治疗,记录所有患者的年龄、性别以及肝、肾功能指标等一般资料,治疗1年后对患者进行定期随访,观察患者治疗的安全性及有效性并对比其临床治疗效果及出血风险.结果:两组患者的一般资料及临床指标比较差异无统计学意义(P＞0.05).观察组患者的体循环栓塞发生率与对照组患者体循环栓塞发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05).观察组患者出血并发症发生率与对照组患者出血并发症的发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结论:冠心病心房颤动患者行射频导管消融术后应用达比加群进行抗凝治疗可达到明显治疗效果且无需检测INR值,方便、有效,值得在临床推广.【期刊名称】《广西医科大学学报》【年(卷),期】2016(033)004【总页数】4页(P645-648)【关键词】达比加群;华法林;抗凝治疗;射频导管消融术;疗效;INR值【作者】谢华【作者单位】湖北医药学院附属襄阳医院湖北省襄阳市第一人民医院心血管内科襄阳 441000【正文语种】中文【中图分类】R541心房颤动作为当前临床上常见的心律失常疾病之一，其发病率也随着我国老龄化的进展而呈上升趋势[1，2]，高血压、心力衰竭、冠心病等均是诱发心房颤动的重要因素。
冠心病以及心房颤动同作为心血管系统多发病，具有共同危险因素，因此经常存在合并的情况[3]。
由于冠心病心房颤动患者自身的特殊性，不断探讨其治疗方案有助于提高患者临床治疗水平。
本研究旨在通过对进行射频消融且术后通过达比加群及华法林进行抗凝治疗的患者的临床资料以及疗效、安全性等指标进行对比，探讨冠心病心房颤动患者行射频导管消融术后应用达比加群进行抗凝治疗的疗效及价值。
达比加群酯临床应用要点(2024)
达比加群酯临床应用要点(2024)达比加群酯(Dabigatran Etexilate)作为小分子前体药物，无药理学活性。
口服给药后，达比加群酯可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。
达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，也是血浆中主要活性成分。
由于在凝血级联反应中，凝血酶(丝氨酸蛋白酶)使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成，达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。
1、达比加群酯适应证(1)预防存在以下1个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤(NVAF)的卒中和体循环栓塞：①先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或体循环栓塞；②左心室射血分数＜40%；③伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会心功能分级三2级；④年龄三75岁；⑤年龄三65岁，且伴有糖尿病、冠心病或高血压中的任一疾病。
(2)治疗急性DVT和/或PE以及预防相关死亡。
(3)预防复发性DVT和/或PE以及相关死亡。
2、达比加群酯用法用量(NMPA说明书，用于成人)每次150mg,每日2次。
治疗DVT和PE时，应在接受至少5d的肠外抗凝治疗后开始。
3、特殊人群用药(1)儿童：达比加群酯根据体重调整剂量。
说明书不推荐加比达群酯用于18岁以下患者。
(2)老人：三80岁者，调整剂量为每次IlOnIg,每日2次；> 75岁者，可以考虑调整剂量为每次IlOnIg,每日2次。
(3)妊娠期、哺乳期妇女：尚不明确。
说明书建议在接受达比加群酯治疗的育龄女性应避免妊娠，使用达比加群酯治疗期间应停止哺乳。
(4)肾功能异常：①CrCl 30~50 mL/min且高出血风险患者，建议每次给药IlOmg, 每日2次；②CrCI<30mL∕min的患者不建议使用。
(5)肝功能异常：①肝功能不全者应谨慎使用；②用于预防NVAF相关的卒中和体循环栓塞时，对肝转氨酶增高>2倍正常值上限(ULN)的患者尚无治疗经验。
达比加群酯对非瓣膜病房颤患者抗凝治疗的效果观察
达比加群酯对非瓣膜病房颤患者抗凝治疗的效果观察
吕斌
【期刊名称】《中国医药指南》
【年(卷),期】2018(016)029
【摘要】目的观察达比加群酯对非瓣膜病房颤患者抗凝治疗的效果.方法选取2017年2月至2018年2月这一阶段在我院治疗的80例非瓣膜病房颤患者作为研究对象,分为对照组和研究组,两组均为40例,对照组采用华法林治疗,研究组采用达比加群酯治疗,对比两组患者临床效果.结果治疗后,研究组的凝血指
标:APTT(39.96±5.81)s,INR为(1.18±0.21)范围,均显著优于对照组(P<0.05).结论采用达比加群酯或华法林对非瓣膜病房颤患者进行抗凝治疗临床效果均较好,但达比加群酯出血风险系数较低,主治医师对非瓣膜病房颤患者进行临床治疗中可多采用此类药物.
【总页数】2页(P132-133)
【作者】吕斌
【作者单位】辽宁省海城市中医院神经内科,辽宁海城 114200
【正文语种】中文
【中图分类】R541.7+5
【相关文献】
1.达比加群酯在老年非瓣膜病性房颤患者中的应用及护理 [J], 陈敬;蔡伟萍;门瑞英;杨娜
2.达比加群酯在老年非瓣膜病房颤患者中的安全性与有效性研究 [J], 张剑
3.非瓣膜病心房颤动患者服用达比加群酯合理性、安全性和依从性评价 [J], 杨玉辉;罗助荣;郑卫星;黄明方;林毅;曹小织;章文莉
4.老年非瓣膜病心房颤动患者应用达比加群酯抗凝治疗的安全性分析 [J], 陈明
5.利伐沙班与达比加群酯在高龄非瓣膜病性房颤患者长期抗凝治疗的疗效及安全性[J], 陈艳梅;武云涛;刘立新
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达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议
金剑
背景
根据04年调查，按我国人口数推 算，30岁以上房颤患者数为420万。 随着人口老龄化，房颤患病率将持 续增长。缺血性卒中是房颤最为严 重的并发症，房颤相关卒中致残和 致死率更高。预防卒中是房颤综合 管理的重要内容。 抗凝治疗是房颤患者卒中预防的 基石。使用最普遍的日服抗凝药物— —华法林由于剂量个体差异大，需频 繁监测，加上华法林有致出血的不良 反应，影响了其在临床的广泛应用。 床上亟需疗效可靠安全性更优的新型 日服抗凝药物。
不适合应用华法林时(如患者不愿或不能接受INR监测，对华法林过 敏，或应用华法林后INR控制较差),可考虑达比加群酯
三、剂量：基于RE-LY研究结果 以及HAS-BLED评分评估出血风 险≥3分，提示高出血风险，推荐 使用达比加群酯110 mg,2次/d
联合应用任何其他抗凝药物，除非在相互转 换过程中，或应用维持中心静脉或动脉置管 通畅的必要剂量普通肝素
三、临床应用方法
四、抗凝活性监测:单剂口服后，达比加群的 Cmax、和药-时曲线下面积(AUC)与达比加群酯的剂量 呈正比，具有线性药代动力学特征及较强的可重复性， 不需常规监测抗凝活性。
1.两者需合用一段时间，待INR达到目标范围(2.0-3.0)后， 停用达比加群醋 2.在服用下一剂达比加群酯之前测定INR值，在停用后 的1个月内应密切监测，使INR达标
达比加群酯
转换
达比加群酯
转换
肠道外抗凝治疗
(如肝素和低分子肝素) 转换
应在达比加群酯末次给药12 h后
1.应在下一次治疗时间前2h内服用达比加群酯， 2.如患者正在接受维持治疗(如静脉给予肝素)， 应在停药时服用达比加群酯。
达比加群酯临床应用建议
19
总结
• 达比加群酯是首个被批准上市用于房颤卒中预防的新型口服 抗凝药：
• 是目前唯一可同时降低缺血性卒中和出血性卒中风险的新型口服抗凝 药物
• 显著降低颅内出血和危及生命的出血风险 • 在亚洲人群中的安全性更佳 • 拥有两种剂型，提供了更灵活的治疗选择
• 正确、规范使用泰毕全® ，将有助于降低致残和致死率，改善 房颤患者的远期预后。
van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:doi:10.1160/TH09-11-0758
致命性出血
• 考虑给予rFVlla或 PCC*
• 活性炭滤过*
*仅仅基于非临床数据的治疗推荐，尚 无在健康志愿者或患者中的使用经验
18
消化道不良反应的处理
• RE-LY研究发现达比加群酯治疗组消化不良高于华法林组（消化不良定义 包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）。所报道的消化不良 症状常为暂时性，且程度轻微。
• 置入金属裸支架4周或置入药物洗脱支架后3或6个月 • 此后可停用一种抗血小板药物治疗直至满1年 • 1年后可停用抗血小板药物单用达比加群酯治疗，高危的血栓栓塞者
也可合用一种抗血小板药。
*莫司类支架三联用药3个月，紫杉醇类支架三联用药6个月
Rev Esp Cardiol, 2013; 66(1): 12-16..
• 150mg剂量较华法林更显著地预防卒中和血管性死亡，同时颅内出血、总体出血和 威胁生命的出血风险显著更低，临床净获益显著优于华法林，适用于大部分房颤患 者。
• 110mg剂量提供与华法林同等的卒中预防，而且大出血和致命性出血的发生率更低， 更适用于出血风险较高的患者，如：
年龄≥75岁的老年患者
达比加群酯在心房颤动抗凝治疗中的研究进展
１ ２ ３ ３例 ， 华法林组 １ １ ９ ５例 ， 再 次卒 中或 系统性栓塞 的年发
生率 华 法 林组 为 ２ ． ７ ８ ％． １ １ ０ ｍ ｇ组 和 １ ５ ０ ｍｇ组 为 ２ ． ３ ２ ％、
水解成 为其活性形 式达 比加群 。达 比加群是 高选择性 的直
接凝 血酶抑 制剂 ．其 竞争性 结合凝血 酶与 纤维蛋 白的结合 位 点 ，阻止 纤维蛋 白原裂 解为 纤维蛋 白，从 而 阻断 了凝 血 瀑布 网络 的最后 步骤 及血栓 形成［ 。 达 比加 群是 具有 极性 的 两性 离子 ， 需要 以不 带 电荷 的 酯性 前体 药的形 式服 用 以提 高 生物 利用度 。达 比加群 酯血
２ ． ０ ７ ％（ 差异无显著性） 。严重 出血发生率在 达比加群 １ １ Ｏ ｍ ｇ
组显 著低 于华法林组 。 严重 出血发 生率达 比加群 １ ５ ０ ｍ ｇ组 与 华法林组 比较 差异 无显著性 ［ 。 ２ ． ４ 在 房 颤 转 复 中 的应 用 对 Ｒ Ｅ． Ｌ Ｙ试验 中 １ ２ ７ ０例 １ ９ ８ ３次房颤复律 进行分析 ，达 比加群 １ １ ０ 、 １ ５ ０ ｍｇ组及 华
浆清除半衰期 １ ２ １ ４ ｈ ． 规律 用药后 ３ ｄ达 到稳 态血药浓度 ，
血 浆蛋 白结合 率 ３ ５ ％， ８ ０ ％以原 型经 肾脏排 出， ２ ０ ％以葡萄 糖 醛酸 的形式经肝 脏 以胆 汁形式排 出。 肾功能不全 显著增 加 达 比加 群血 药浓度 ［ 。肝 功 能轻 度损 坏对达 比加群 的 药 代 动力 学影响不 大 ， 不需要做 剂量的调 整［ 。 ２ 达 比加群酯 在房颤 患者 中应 用的临床 研究
验 ，它是 第一 个评 价达 比加群 酯用于非瓣膜 病房颤 血栓栓 塞预 防的试验 ［ 。共 ５ ０ ２例 房颤 患者 随机 接 受达 比加 群 酯 ５ ０ 、 １ ５ ０ 、 ３ ０ ０ ｍ ｇ ， 每 日 ２次 ， 联 合 或 不联 合 阿 司匹林 ８ １ ｍｇ 或３ ２ ５ ｍ ｇ ． 及华法林 （ 维持 Ｉ Ｎ Ｒ ２ ． ０ ３ ． ０ ） 共 １ ２周 。９ ２ ％的 患
达比加群临床用药建议
老年和肾功能不全患者的用药建议
高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引 发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。
老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议
患者群
年龄≥75岁
中度肾功能不全（CrCl 30-50 ml/min）
重度肾功能不全（CrCl < 30 ml/min）
病 3. 合并禁忌药物者（具体见后） 4. 人工瓣膜
剂量选择
达比加群酯150mg 适用于大部分人群
达比加群酯110 mg ：
年龄≥75岁 中度肾功能不全（CrCL 30-50 ml/min） 合并使用具有相互作用的药物* HAS-BLED评分3分以上者
*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如 阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄 取抑制剂等。
3.32
达比加群 150 mg BID
399/6076
3.57
华法林
421/6022
BID = 一天两次; RR = 相对风险; RRR = 相对风险的降低; Sup = 优势 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
15
达比加群酯概述 RE-LY研究 达比加群酯的临床应用 特殊人群的临床应用 常见问题的处理 小结
Ⅹa Ⅱa
磺达肝癸钠 抗凝血酶Ⅲ
纤维蛋白原
纤维蛋白
3 华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化达到抗凝的目的。
达比加群：全新的直接凝血酶抑制剂
➢达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）, 以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或
达比加群的相关问题汇总
达比加群的相关问题汇总相信大家都知道，抗凝治疗对于多数心房颤动(房颤)患者有多么重要，可以显著减少脑卒中及全身动脉栓塞并发症。
直至近10年前，华法林几乎是唯一的口服抗凝药选择。
随着时代发展，出现了很多新型抗凝药物。
如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。
达比加群对于新型抗凝药物大家肯定还有许多疑问。
近日，健康心律对相关专业的老师做了一个关于达比加群的详细采访,来分享给大家。
问答开始:Q 达比加群是什么?什么时候才会服用呢?达比加群是一种新型的口服抗凝药，主要预防房颤患者卒中的发生。
作用类似华法林。
射频消融手术期术前、术中、术后的使用建议如下:Q 达比加群和华法林的区别是什么呢?华法林需要频繁调整剂量，而达比加群则不需要，华法林和许多的食物和药物有相克作用，而达比加群几乎没有，使用起来会更方便。
并且，华法林就算控制的很好也会有很多出血的发生，达比加群可以很好的控制大出血的风险，尤其颅内出血风险会下降80%左右。
达比加群不需要抽血监测INR。
因为INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性，而在个别情况下(器官的严重出血、怀疑服药过量、需要急诊手术)，以下检测指标，可以评估服用达比加群后的抗凝强弱:Q 在患有房颤的同时还患有高血压、糖尿病等其他病，同时又在服用一些保健品、中药等药物，达比加群和这几者药物会相互影响吗?这就是达比加群和华法林相比很大的一个优势啦。
达比加群和其他药物，比如降压药、降血糖药、抗生素感冒药等，几乎没有相互作用，基本上都是安全的。
除非一些很特别的药物:全身性的酮康唑、伊曲康唑、决奈达隆、他克莫司不能同时使用。
几乎为重症住院才会涉及到这些药物。
但是有一点是必须要注意的，一些具有抗凝作用的中成药或者中药，千万不能一起服用，比如:三七。
同时服用的话会增加出血风险。
因为达比加群酯和达比加群不通过细胞色素P450代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外作用。
达比加群是外流转运体P-gp的底物，联合应用P-gp抑制剂、诱导剂或其他影响P-gp 的药物时会出现药代动力学相互作用:不是所有房颤患者都可以吃达比加群。
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但在以下情况时，需进行抗凝监测
• 重要器官的严重出血（例如颅内出血） • 怀疑服药过量 • 需要急诊手术或操作
14
常用凝血监测指标
➢ BT（出血时间）：出血时间测定是指人为 刺破皮肤后,血液自然流出到自然停止所需 的时间。
➢ CT（凝血时间）：clotting time是指血液 离开血管，在体外发生凝固的时间。
2000 1000
50 100 150 200 250 300 350
Dabigatran etexilate dose (mg)
0 400
Cmax,ss (ng/mL)
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:285–95
AUCss (ng • h/mL)
AUC∞ (ng • h/mL)
Masao Sakabe et al. Circulation J. 2013; Suppl 1： 1614 20
aPTT不超过80秒时，临床相关出血相对较低
300 mg/day 220 mg/day
• 139例患者纳入研究，其中123例患者共 进行了401次aPTT测定。
• 所有患者的aPTT均<80s。
141 140
120
53%
100
80
60
40
20
0 大出血
(N=323)
RE-LY研究数据。
111
20%
任何出血
(N=2319)
92.4
无出血
(N=5899)
FDA UCM226009 Advisory Committee Briefing Document. P52-56
12
RE-LY 血药浓度亚组分析
• 在129例接受达比加群治疗的房颤患者中评价患者的特征与治 疗结局的关系 • 在治疗2周内服用达比加群后150分钟测定aPTT（峰值） • 平均达比加群剂量为224mg/天，平均aPTT为48秒 • 经过平均219天的随访期间，3例（2.3%）患者出现脑梗 死
• 低APTT（ < 35秒）是脑梗死的独立预测因素（p < 0.01，似 然比为9.4）。
➢ PT（凝血酶原时间）：PT检测是模仿 外源性凝血的全部条件下进行测定， 反映外源性凝血是否正常，成人正常 值11~15秒。
➢ aPTT（活化部分凝血活酶时间）：是 目前最常用的检查内源性凝血系统是 否正常的筛选试验。正常范围25~35 秒。
➢ TT（凝血酶时间）：TT检测主要反映 凝血共同途径纤维蛋白原转变为纤维 蛋白的过程中，是否存在异常的抗凝 现象。
2000
y = 5.8514 • x r2 = 0.9963
100
200
300
达比加群酯剂量 (mg)
Cmax,ss
AUCss 线性 (Cmax,ss) 线性 (AUCss)
稳态
y = 1.7507 • x r2 = 0.9913
1000 0 400
5000 4000 3000
y =8.1772 • x r2 = 0.9963
纤维蛋白
3
华法林为什么需要监测？
治疗窗狭窄 华法林抵抗
与食物相互作用 与药物相互作用
常规抗凝监测 频繁的剂量调整
4
华法林的抗凝机制决定了监测的必要性
维生素 K 拮抗维生素 K
华法林
II
VII
IX
X 肝脏合成未活 化的凝血因子
多靶点 间接抑制 肝脏代谢
华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，达到抗
400
600
800
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
1000
18 18
达比加群不同剂量时aPTT的分布
Am J Cardiol 2007;100:1419 –1426
19
低aPTT和缺血性卒中发生率升高有关
9 9
达比加群血药浓度波动范围
每日两次150mg达比加群酯给药后： • 2小时测量的稳态几何平均达比加群峰血药浓度为175ng/ml，范围为117～275 ng/ml
（第25th～75th百分位数范围)。 • 给药间隔结束时（即150mg剂量给药后12小时）测量的达比加群几何平均谷浓度为91.0
ng/ml，范围为61.0～143 ng/ml（第25th～75th百分位数范围）。
达比加群的抗凝监测
1
为什么达比加群无需常规抗凝监测 特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性 总结
2
机体凝血途径
内源性凝血途径
Ⅻ Ⅻa Ⅺ Ⅺa
外源性凝血途径
Ⅲ
Ⅸ
Ⅸa
Ⅶa
Ⅶ
Ca2+ Ⅷ
(促凝血酶原) Ⅹ
Ⅹa (促凝血酶，凝血活酶)
共同凝血途径
Ⅴ Ca2+
Ⅱ
Ⅱa
(凝血酶原) (凝血酶)
纤维蛋白原
TT 比
12
100
8
50 4
0
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间 (小时)
• TT是可直接评价达比加群抗凝效果的指标，但太过敏感，并且在不同的实验室之间未进行 标准化。
• 达比加群正常给药的血药浓度下，TT测定可达8-12倍升高。
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
凝的目的 量效关系不可预测 个体差异大 肝脏CYP450途径代谢
5
新型口服抗凝药的研发倾向于单靶点与直接抑制
内源性凝血途径
XIa
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
IXa
新型抗凝药物抑制凝 血瀑布中起核心或限 速作用的单一凝血因 子，如Ⅹa和Ⅱa。
Xa IIa
纤维蛋白原
利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班
秒以上为异常1 • 是目前监测抗凝药物（肝素）治疗较为理想的试验，通常以患者aPTT与
正常对照血浆aPTT的比值在1.5-2.5为治疗控制范围2
• 服用达比加群酯150mg bid谷值时测定（前次剂量10～16小时后）： aPTT延长的90th分位值大约为80秒。
1. 陈文彬等. 诊断学. 第7版. P301 2. 常玉荣等. 华北煤炭医学院学报. 2001; 3: 298-299
TT与达比加群的血药浓度线性相关
TT (ratio)
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0
200
TT = 凝血酶凝血时间
单次给药 y = 0.2894 + 0.10574 • x r2 = 0.5998
多次给药 y = 2.4040 + 0.05851 • x r2 = 0.8568
400
600
800
65±11 252±51 42.0±10.2 83.0±33.8
67.6±14.4 0.7±0.7
P值
0.11 0.1 0.27 0.001
0.003 0.21
• 当aPTT不超过80s时，轻微出血与aPTT测量值之间无相关性
Kawabata M, et al. J Cardiol. 2013; 62: 121-126
200
400
600
800
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
1000
凝血酶凝血时间 (TT)和 蝰蛇毒 凝血时间 (ECT)直接反映凝血 酶被抑制的水平
达比加群通过作用于凝血酶对 凝血过程具有可预测性较高的、 与给药剂量呈线性的直接影响
TT (ratio)
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:285–95
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
1000
23 23
然而TT过于敏感，特异性较差
达比加群血浆浓度 (ng/mL) TT (比)
200
几何均数 (n=6)
20
200 mg 达比加群酯
16 150
达比加群血浆浓度
1. Lindahl TL, et al. Thromb Haemost. 2011; 105： 371-378
2. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
16
aPTT简介
• aPTT是内源凝血系统较为灵敏和最为常用的筛选试验1。 • aPTT的参考值（手工法）为31-43秒；测定值较正常对照值延长超过10
• 无患者发生大出血事件，仅11例患者发 生了轻微出血。
出血组 （n=11）
年龄
69±9
达比加群日剂量（mg） 243±50
aPTT（s）
41.4±13.3
Ccr（ml/min）
67.1±16.8
（Cockcroft-Gault法）
体重
59.7±7.1
HAS-BLED评分
1.0±0.4
未出血组 （n=128）
与给药剂量呈正比增高 的Cmax和AUC提示在较 宽的剂量范围内保持线 性药代动力学特征
AUC = 药时曲线下面积; CrCl = 肌酐清除率 Cmax = 最高浓度; ss = 稳态; pVTE = 原发性静脉血栓栓塞
8 8
ECT (ratio)
达比加群的药效学可预测
11 10
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
24