达比加群的抗凝监测

141 140
120
53%
100
80
60
40
20
0 大出血
(N=323)
RE-LY研究数据。
111
20%
任何出血
(N=2319)
92.4
无出血
(N=5899)
FDA UCM226009 Advisory Committee Briefing Document. P52-56
12
RE-LY 血药浓度亚组分析
• 在129例接受达比加群治疗的房颤患者中评价患者的特征与治 疗结局的关系 • 在治疗2周内服用达比加群后150分钟测定aPTT（峰值） • 平均达比加群剂量为224mg/天，平均aPTT为48秒 • 经过平均219天的随访期间，3例（2.3%）患者出现脑梗 死
• 低APTT（ < 35秒）是脑梗死的独立预测因素（p < 0.01，似 然比为9.4）。
9 9
达比加群血药浓度波动范围
每日两次150mg达比加群酯给药后： • 2小时测量的稳态几何平均达比加群峰血药浓度为175ng/ml，范围为117～275 ng/ml
（第25th～75th百分位数范围)。 • 给药间隔结束时（即150mg剂量给药后12小时）测量的达比加群几何平均谷浓度为91.0
ng/ml，范围为61.0～143 ng/ml（第25th～75th百分位数范围）。
21
TT简介
• TT：凝血酶时间，为病理性抗凝物质筛检试验的一种，是在 受检血浆中加入“标准化”凝血酶溶液，测定开始出现纤维蛋 白丝所需的时间。
• TT的参考值为16-18秒；必须指出本实验需预设正常对照值， 测定值较正常对照值延长超过3秒以上为异常
1. 陈文彬等. 诊断学. 第7版. P301
22
陈文彬等. 诊断学. 第7版. P301
15
PT和INR不适用于监测达比加群的抗凝活性
• PT受达比加群的影响较小，达比加群的血药浓度为100 μg/l时，几 乎没有哪种方法的INR>1.2；并且不同方法检测的敏感性差异较大1
INR
达比加群的血药浓度（ μg/l ）
• 尽管INR与达比加群的血药浓度呈线性相关，但是敏感性较低，因 此不适用于监测达比加群的抗凝活性2
400
600
800
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
1000
18 18
达比加群不同剂量时aPTT的分布
Am J Cardiol 2007;100:1419 –1426
19
低aPTT和缺血性卒中发生率升高有关
17
aPTT与达比加群的血药浓度正相关
aPTT (ratio)
3.6
3.3
3.0
2.7
2.4
2.1
1.8
1.5
1.2
0.9
0
200
aPPT = 活化部分凝血活酶时间
单次给药 y = 0.93 + 0.06190 • x1/2 r2 = 0.8466
多次给药 y = 0.86 + 0.06873 • x1/2 r2 = 0.8514
与给药剂量呈正比增高 的Cmax和AUC提示在较 宽的剂量范围内保持线 性药代动力学特征
AUC = 药时曲线下面积; CrCl = 肌酐清除率 Cmax = 最高浓度; ss = 稳态; pVTE = 原发性静脉血栓栓塞
8 8
ECT (ratio)
达比加群的药效学可预测
11 10
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
纤维蛋白
3
华法林为什么需要监测？
治疗窗狭窄 华法林抵抗
与食物相互作用 与药物相互作用
常规抗凝监测 频繁的剂量调整
4
华法林的抗凝机制决定了监测的必要性
维生素 K 拮抗维生素 K
华法林
II
VII
IX
X 肝脏合成未活 化的凝血因子
多靶点 间接抑制 肝脏代谢
华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，达到抗
2000 1000
50 100 150 200 250 300 350
Dabigatran etexilate dose (mg)
0 400
Cmax,ss (ng/mL)
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:285–95
AUCss (ng • h/mL)
AUC∞ (ng • h/mL)
不需要常规抗凝监测
但在以下情况时，需进行抗凝监测
• 重要器官的严重出血（例如颅内出血） • 怀疑服药过量 • 需要急诊手术或操作
14
常用凝血监测指标
➢ BT（出血时间）：出血时间测定是指人为 刺破皮肤后,血液自然流出到自然停止所需 的时间。
➢ CT（凝血时间）：clotting time是指血液 离开血管，在体外发生凝固的时间。
‫‏‬
凝的目的 量效关系不可预测 个体差异大 肝脏CYP450途径代谢
5
新型口服抗凝药的研发倾向于单靶点与直接抑制
内源性凝血途径
XIa
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
IXa
新型抗凝药物抑制凝 血瀑布中起核心或限 速作用的单一凝血因 子，如Ⅹa和Ⅱa。
Xa IIa
纤维蛋白原
利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
1000
23 23
然而TT过于敏感，特异性较差
达比加群血浆浓度 (ng/mL) TT (比)
200
几何均数 (n=6)
20
200 mg 达比加群酯
16 150
达比加群血浆浓度
2000
y = 5.8514 • x r2 = 0.9963
100
200
300
达比加群酯剂量 (mg)
Cmax,ss
AUCss 线性 (Cmax,ss) 线性 (AUCss)
稳态
y = 1.7507 • x r2 = 0.9913
1000 0 400
5000 4000 3000
y =8.1772 • x r2 = 0.9963
➢ PT（凝血酶原时间）：PT检测是模仿 外源性凝血的全部条件下进行测定， 反映外源性凝血是否正常，成人正常 值11~15秒。
➢ aPTT（活化部分凝血活酶时间）：是 目前最常用的检查内源性凝血系统是 否正常的筛选试验。正常范围25~35 秒。
➢ TT（凝血酶时间）：TT检测主要反映 凝血共同途径纤维蛋白原转变为纤维 蛋白的过程中，是否存在异常的抗凝 现象。
24
dTT简介
• dTT是校准稀释的TT，采用Hemoclot DTI 分析所测得的凝血 酶时间。
• Hemoclot®凝血酶时间分析 是法国HYPHEN BioMed公司开 发的一种精密的标准化校正凝血分析，专用于对血浆凝血酶抑 制剂进行定量测定，目前已通过欧洲CE认证。
• 在对测试的样品进行稀释后，dTT有效避免了传统TT分析方法 的过于敏感。
Liesenfeld KH, et al. J Thromb Haemost. 2011; 9: 2168-2175
10 10
为什么达比加群无需常规抗凝监测 特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性 总结
11
RE-LY研究中，出血患者的达比加群血药浓度较高
达比加群的血药浓度(ng/ml)
160
TT与达比加群的血药浓度线性相关
TT (ratio)
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0
200
TT = 凝血酶凝血时间
单次给药 y = 0.2894 + 0.10574 • x r2 = 0.5998
多次给药 y = 2.4040 + 0.05851 • x r2 = 0.8568
400
600
800
秒以上为异常1 • 是目前监测抗凝药物（肝素）治疗较为理想的试验，通常以患者aPTT与
正常对照血浆aPTT的比值在1.5-2.5为治疗控制范围2
• 服用达比加群酯150mg bid谷值时测定（前次剂量10～16小时后）： aPTT延长的90th分位值大约为80秒。
1. 陈文彬等. 诊断学. 第7版. P301 2. 常玉荣等. 华北煤炭医学院学报. 2001; 3: 298-299
7
达比加群的药代动力学呈线性，可预测
Cmax (ng/mL)
500 400 300 200 100
0 0
1000 800 600 400 200 0 0
Cmax
AUC∞ 线性 (Cmax) 线性 (AUC∞)
单剂给药之后
y = 0.8471 • x r2 = 0.9984
5000 4000 3000
达比加群
纤维蛋白
6
达比加群是直接凝血酶抑制剂
血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，凝血酶是三者的纽带
胶原
ADP
血小板 激活
百度文库
TXA2
血小板 聚集
内皮损伤
凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白
组织 因子
凝血 瀑布
凝血酶原
血栓
凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集
Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428
0
45 40 35 30 25 20 15 10
5 0
0
多次给药 Multiple dose y‫‏=‏‬1.358‫‏‬+‫‏‬0.00962‫‏•‏‬x r2 = 0.9164
200
400
600
800
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
1000
M多ulti次ple给d药ose y‫‏=‏‬2.4040‫‏‬+‫‏‬0.05851‫‏•‏‬x r2 = 0.8568
1. Lindahl TL, et al. Thromb Haemost. 2011; 105： 371-378
2. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
16
aPTT简介
• aPTT是内源凝血系统较为灵敏和最为常用的筛选试验1。 • aPTT的参考值（手工法）为31-43秒；测定值较正常对照值延长超过10
TT 比
12
100
8
50 4
0
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间 (小时)
• TT是可直接评价达比加群抗凝效果的指标，但太过敏感，并且在不同的实验室之间未进行 标准化。
• 达比加群正常给药的血药浓度下，TT测定可达8-12倍升高。
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
200
400
600
800
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
1000
凝血酶凝血时间 (TT)和 蝰蛇毒 凝血时间 (ECT)直接反映凝血 酶被抑制的水平
达比加群通过作用于凝血酶对 凝血过程具有可预测性较高的、 与给药剂量呈线性的直接影响
TT (ratio)
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:285–95
65±11 252±51 42.0±10.2 83.0±33.8
67.6±14.4 0.7±0.7
P值
0.11 0.1 0.27 0.001
0.003 0.21
• 当aPTT不超过80s时，轻微出血与aPTT测量值之间无相关性
Kawabata M, et al. J Cardiol. 2013; 62: 121-126
Masao Sakabe et al. Circulation J. 2013; Suppl 1： 1614 20
aPTT不超过80秒时，临床相关出血相对较低
300 mg/day 220 mg/day
• 139例患者纳入研究，其中123例患者共 进行了401次aPTT测定。
• 所有患者的aPTT均<80s。
• 无患者发生大出血事件，仅11例患者发 生了轻微出血。
出血组 （n=11）
年龄
69±9
达比加群日剂量（mg） 243±50
aPTT（s）
41.4±13.3
Ccr（ml/min）
67.1±16.8
（Cockcroft-Gault法）
体重
59.7±7.1
HAS-BLED评分
1.0±0.4
未出血组 （n=128）
RE-LY研究中达比加群的中位血药 浓度和10th分位-90th分位血药浓度
• 达比加群稳态谷浓度与大出血事件和 缺血性卒中/全身性栓塞事件的关系
J Am Coll Cardiol. 2014;63:321-8.
• 达比加群谷浓度与复合终点事件 的关系
• 阴影区域为可能的目标浓度范围
13
何时需要进行抗凝活性监测？
达比加群的抗凝监测
1
为什么达比加群无需常规抗凝监测 特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性 总结
2
机体凝血途径
内源性凝血途径
Ⅻ Ⅻa Ⅺ Ⅺa
外源性凝血途径
Ⅲ
Ⅸ
Ⅸa
Ⅶa
Ⅶ
Ca2+ Ⅷ
(促凝血酶原) Ⅹ
Ⅹa (促凝血酶，凝血活酶)
共同凝血途径
Ⅴ Ca2+
Ⅱ
Ⅱa
(凝血酶原) (凝血酶)
纤维蛋白原