小分子靶向治疗药物简介

化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展，已经进入靶向治疗药物时代。小分子靶向药物在临床上的应用日益增多，在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位，比如肾癌、慢粒白、多发性骨髓瘤等。本文对小分子靶向治疗药物做一综述。

小分子靶向治疗药物简介

一、受体酪氨酸激酶抑制剂

作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类，一类是受体酪氨酸激酶（RTKs），另一类是非受体酪氨酸激酶（nrRTKs）。

如图2，作为抗肿瘤药物靶点的RTKs是一种生长因子受体，其本质为跨膜蛋白，胞外结构域负责与生长因子结合，胞内结构域含有激酶活性。当RTKs 与生长因子结合后，胞内的激酶活性被激活，继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，被磷酸化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应，并进一步引发基因转录，达到调节靶细胞生长与分化的作用。

图2 受体酪氨酸激酶（RTKs）的胞内信号转导途径

按照其结合的生长因子的不同，又可以将RTKs分为多种类型，主要包括表皮生长因子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素样生长因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族。

受体酪氨酸激酶抑制剂：

小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。当TKI进入肿瘤细胞后，与RTKs在胞内的ATP结合位点结合，从而抑制RTKs 的磷酸化，阻止激酶的激活，阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。

从作用机制上看，受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游，同时阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高的优点。

目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代。第一代为单靶点酪氨酸激酶抑

制剂，如吉非替尼、厄洛替尼。

表已上市的酪氨酸激酶抑制剂

注：EGFR：表皮生长因子受体，属HER家族；

VEGFR：血管内皮生长因子；

PDGFR：血小板衍生因子；

HER2：HER家族的一种受体；

Abl-Bcr：一种非受体酪氨酸激酶；

Raf：酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白；

Flt-3：

Src：一种非受体酪氨酸激酶；

c-kit：

Ret：胶质细胞源性神经营养因子的受体

吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌，对酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达80%以上。厄洛替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，该药对非小细胞肺癌复治患者的有效率为10%左右。

酪氨酸激酶的研发仍然面临着一些很关键的问题，一是耐药性的出现，二是肿瘤通常有一条以上的激酶通路被激活，信号通路存在交叉和代偿。因此，研究人员开发出第二代酪氨酸激酶抑制剂，包括：凡德他尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、达沙替尼和尼洛替尼，它们对伊马替尼耐药的白血病有一定

的治疗效果。

二、非受体酪氨酸激酶抑制剂

和RTKs不同，nrRTKs不与配体结合，但是当其他受体与配体结合后，nrRTKs 将被激活，后者再激活下游的信号转导途径，诱导类似RTKs的反应。nrRTKs 能够促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤发生和发展。与细胞生存和增殖相关的nrPTK有Src家族，如Src、Abl、Lck等，以及其他酪氨酸激酶，如JAK、FAK和Ack等。

图3 非受体酪氨酸激酶（nrRTKs）的胞内信号转导途径首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂——伊马替尼，为Abl-Bcr蛋白激酶抑制剂，主要用于慢性粒细胞白血病。其他多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂也可以作用于由非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导通路，如达沙替尼除作用于PDGFR外，也作用于Bcr-Abl和Src。尼洛替尼除作用于PDGFR外，也作用于Bcr-Abl（参表）。

三、Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路阻滞剂

如图2、3所示，酪氨酸激酶的激活将引发下游信号通路的启动。其中Ras/MAPK通路是研究最多的一种，除此之外还有PI3K等通路。

Ras/MAPK通路是调控细胞增殖和细胞生存过程的信号通路，可以由EGF、PDGF和IGF-1等多种细胞外生长因子激活。受体酪氨酸激酶激活后，将依次激活Ras、Raf、MEK和MAPKs，活化的MAPKs进入细胞核，通过磷酸化作用激活转录因子，从而干扰细胞周期和细胞转化过程。MAPKs还能诱导蛋白及基质降解，促进细胞迁移，维持肿瘤生长。

图4 Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路

法尼酰基转移酶抑制剂

Ras蛋白必须经过“法尼基转移酶”法尼基化后才能成长为成熟蛋白，参与Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路，调控细胞的增殖和恶性转化。故，抑制“法尼基转移酶”可以抑制Ras蛋白的法尼基化，阻断癌细胞的增殖。

目前上市的法尼酰基转移酶抑制剂只有arglabin，其为一种从多花蒿植物中提取的倍半萜烯内酯，已在萨哈特斯坦和前苏联上市，目前正准备在美国等其他国家上市。处于Ⅲ期临床的法尼酰基转移酶抑制剂有tipifarnib ，处于Ⅱ期临床的有lonafarnib。

Arglabin

Raf激酶抑制剂

目前上市的Raf抑制剂只有索拉非尼。索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂，可以同时抑制VEGFR-2,3，PDGFR，Raf和Flt-3。

MEK抑制剂

MEK抑制剂目前没有上市，trametinib处于Ⅲ期临床阶段。

p38 MAPK抑制剂

没有上市

四、mTOR激酶抑制剂

mTOR是一种丝/苏氨酸激酶，在调节细胞的生长和增殖过程中起重要作用。mTOR直接或间接调节翻译其实、肌动蛋白构建、t-RNA的合成、核蛋白体的形成及其他许多关键细胞的功能维持，包括蛋白质降解和转录、抑制mTOR是通过阻止细胞从G1期到S期。

mTOR激酶抑制剂尚未在中国上市用于抗肿瘤。西罗莫司在中国上市用于治疗排异反应，国内有5家企业生产，其用于治疗非小细胞肺癌处于临床2期试验。

依维莫司最早于2004年在德国上市，2009年在美国上市，尚未在中国上市。

、其他信号传导途径阻断剂

五、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACIs）

除基因序列外，还有一些因素也参与决定基因的表达与否，并可稳定遗传给子代细胞。这些因素称为“表观遗传密码”，包括DNA的后天性修饰（如甲基化修饰）和组蛋白的各种修饰（如乙酰化修饰）等。

核心组蛋白尾部发生的翻译后修饰可以影响组蛋白与DNA的亲和性，而改变染色质的状态，也可以影响转录因子与DNA序列的结合。肿瘤细胞主要表现为低乙酰化状态，组蛋白去乙酰化酶活性异常，组蛋白过度去乙酰化，从而引起抑癌基因表达抑制、癌基因激活或过度表达。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACIs）抑制组蛋白的去乙酰化，增强抑癌基因的表达和抑制癌基因的表达。

与传统抗肿瘤药物相比，HDACIs有两个治疗优势：①可以直接作用于基因的异常表达这一关键环节，从而抑制和纠正肿瘤细胞的增殖过度、逃逸凋亡、分化能力下降，这将有别于传统抗肿瘤药物仅针对细胞增殖过度单一表型，对因基因表达异常所致的其他表型作用较弱的缺点。②可以针对患者化疗中常见的耐药问题，HDACIs不仅可以增加抗肿瘤药物种类的选择性，还可以与不同作用机制的药物联合应用，有利于避免耐药的发生，提高患者的生产率。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂用于抗癌大多处于临床前研究，仅romidepsin和伏立诺他两个品种上市。另外，有14个化合物进入2期临床：ACY-1215、resminostat、DAC-60、AR-42、chidamide、SB-939、panobinostat、abexinostat、vorinostat、belinostat、entinostat、