96工艺提高头孢拉定精氨酸的混合均匀度
头孢拉定生产工艺以及设备改进
图 １改造前酰化釜示意 图 由于反应液是直接 和液氮进行接触 的， 所以并不存 在传 热间壁，这就在很大程度上节约了金属盘管，使得反应釜结 构得到进 一步简化 ，并且可 以在 吸收大量潜热 后转化 为氮 气 。此外 ，液、气两相密度存 在较 大差 异，诱发的流动 也会 加速传热 ， 从而大大缩 短了降温 时间， 减少 了液氮 的消耗量 。 改造后的酰化釜如图 ２所示 。 除此之外 ，全混釜可 以说是搅拌 釜的最理想状态 ，也就 （ 下转第 ２ ５ ２ 页）
依据上述公式计算后的收率大约 为 ７ ３ ． ６ ％ 。这一整套工艺流
程 的问题就是收率不高， 同时生产 制备 出来 的头孢拉定 比容
较 小，成 品粉子相对较 细，进行胶囊灌装时有所 不便 ，并且
产 品稳定性较差 。 通过这个实验后推行相应的改进方案 ： 选择 Ｄ Ｍ Ｆ溶剂作
２５ｌ
设备的改造流程。
关键词： 头孢拉定；生产工艺；设备 改进 中图分类号：Ｔ Ｑ ４ ６ ５ ． １ 文献标识码 ：Ａ
１ 反应 机理 头孢拉定 的制备工艺主要路线为 ：将 ４ 一 甲基吡啶作 为 制备用 的催化剂 ， 将二氯 甲烷作为溶剂 ，通过前体酸钠 与特 戊酰 氯发 生 的酸 酐 反 应 从 而 生 成 混合 酸 酐 ；此外 ，采 用 Ｄ Ｂ Ｕ 对７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ进行溶解； 混合酸酐与 ７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ在低温条件下发生 酰化反应 ；再用盐酸将酰化液水解后就会得到头孢拉定盐 酸盐加覆盖剂 ， 再分层后水层加三 乙胺进行 中和反应后进行 结 晶 处理 ，最 终 将 头 孢 拉 定 析 出 。其 反应 式可 如 下 所 示 ：
头孢拉定的结晶工艺过程及影响结晶的因素探析
100生物技术世界 BIOTECHWORLD20世纪70年代,头孢拉定进入到国内药品市场,是第一代头孢菌素类抗生素,可以制成注射剂以及口服药剂。
临床通常会遇到药品的质量稳定性问题,头孢拉定的质量稳定性与其结晶性存在很大的联系,结晶的形成过程对成品的质量具有非常大的影响,同时还会影响成品的药效作用。
产品的晶型越好、包含的杂志越少、色级性越高,则药效作用越好,因此,头孢拉定的结晶工艺是生产成品的关键环节。
但是,头孢拉定在结晶的过程中会受到温度、结晶添加剂等因素的影响,为了提高头孢拉定的产品质量,应该从温度以及结晶添加剂等方面进行优化,以此满足社会的实际需求。
1 头孢拉定的结晶工艺过程1.1 实验仪器与材料1.1.1 实验材料主要包括亚硫酸铵(化学纯);亚硫酸氢氨(化学纯);亚硫酸钠(化学纯);亚硫酸氢钾(化学纯);亚硫酸氢钠(化学纯);丙酮(化学纯);乙醚(化学纯);正丁醇(化学纯);甲醇(化学纯);正丙醇(化学纯);异丙醇(化学纯);1,2-丙二醇(化学纯);乙腈(化学纯);无水乙醇(分析纯);二甲胺(化学纯);乙二胺(化学纯);浓盐酸(化学纯);精氨酸(分析纯);头孢环己烯(进口样品)。
1.1.2实验仪器主要包括多功能电子蠕动泵;标准筛(20-300目);血细胞计数板;12000A 型生物显微镜;电子分析天平;智能超声控制器;Zk-82真空恒温干燥箱;磁力加热搅拌器;CS501超级恒温水浴。
1.2 实验方法1.2.1 溶解弄盐酸精确称量头孢环己烯样品5.00g,加入20.0mL水,在一定温度下进行恒温搅拌,缓慢的滴加浓盐酸,将样品溶液的PH值控制在1.7-1.8之间,此时样品溶液为透明澄清状。
1.2.2 制备晶种在制备的样品溶液中缓慢的滴加乙二胺:二甲胺=2:1混合液,将样品溶液的PH值调整至2.8-2.9,过滤后定容到50.0mL,取定容之后溶液2.5mL,用70W/cm 2、30KHz的超声波刺激起晶成核20s左右,溶液开始由澄清变为白浊,出现大量的细针状晶核。
抗生素——头孢拉定
制剂与贮法
【制剂来自胶囊剂；每胶囊0.25g；0.5g。干 混悬剂：0.125g；0.25g。 注射用头孢拉定（添加碳酸钠）：每 瓶0.5g；1g。 注射用头孢拉定A（添加精氨酸）：每 瓶0.5g；1g。 【贮法】干燥、阴凉处，避免受热。
合成工艺
目前主要是两种方法 酶法合成头孢拉定是 使用青霉素酰基转 移酶催化反应(不能工业生产） 化学合成法是混酐法 生产工艺 （用于工业生产）
方法（二） 以7-ADCA为原料，经与双氢苯甘氨酸缩合，得到头孢拉 定。7-ADCA与侧链缩合前，其C4-位羧基和C7-位氨基必 须先保护，保护方法，一般有两种，一是用有机碱（四甲 基胍（TMG）等）与7-ADCA反应形成可溶盐；二是硅烷 类试剂与7-ADCA反应，形成硅酯化的7-ADCA，硅试剂 例如有双（三甲基）硅脲（BSU）、六甲基二硅胺 （HMDS）、三甲基氯硅烷（TMCS）等。其中，BSU活 性较强，价格较贵，TMC活性最差，价格便宜。经过综合 考虑，选用活性和价格便宜的HMDS作为硅试剂保护剂， HMDS与7-ADCA反应副产物仅有氨气产生，副产物易于 除掉从而使产品纯度好，但HMDS反应活性不够强，我们 则加入催化剂糖精使HMDS硅酯化活性大大增强。硅酯化 的7-ADCA在与侧链酸酐缩合，然后水解，脱去保护基， 得到头孢拉定。反映步骤如下:
抗生素——头孢拉定
组长：王栋 组员： 指导老师：
头孢拉定 (Cephradine, Velosef) 别名：先锋 霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等。本品为第一代半 合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。 本品耐酸可以口服，吸收好，血药浓度较 高，特点是耐β内酰胺酶，对耐药性金葡菌 及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有 迅速而可靠的杀菌作用，主要以原形经尿 排泄，尿中浓度较高。临床主要用于呼吸 道、泌尿道、皮肤和软组织等的感染，如 支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳 鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。
工艺规程-头孢拉定胶囊
头孢拉定胶囊工艺规程目录一、产品说明（名称、剂型、规格）二、工艺处方和依据三、生产工艺流程四、设备一览表及主要设备生产能力五、工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）六、操作过程和工艺条件及所执行的SOP名称。
七、原辅料、中间产品和成品的质量标准及贮存注意事项八、中间产品的检验方法及控制九、需要进行验证的关键工序及工艺质量控制点十、包装要求、标签、说明书（附样本与产品保管方法）十一、原辅材料的消耗定额，技术经济指标、物料平衡及各项指标的计算方法十二、技术安全及劳动保护十三、劳动组织与岗位定员十四、变更记录表一、产品说明1. 药品名称1.1.通用名：头孢拉定胶囊1.2.英文名： Cefradine Capsules1.3.汉语拼音：Toubao lading Jiaonang1.4.本品主要成分及其化学名称为：(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
1.5.其结构式为：分子式：C16H19N3O4S分子量：394.402.性状：本品为胶囊剂；内装白色或类白色粉末。
3.规格：0.25g4.有效期；两年5.包装规格：铝塑包装12粒/板×2板/盒×300盒/箱，12粒/板×4板/盒×200盒/箱，6.批准文号：国药准字37022900二、工艺处方和依据：2.1.工艺处方：原辅料名称单位每千粒用量每万粒用量头孢拉定： kg 0.25 2.5 淀粉： kg 0.05 0.5浆用淀粉： g 5.0 50.0硬脂酸镁： g 0.75 7.5纯化水： kg 0.095 0.95 2.2依据：中华人民共和国药典2000版二部三、工艺流程工艺流程图：三十万级区一般区四、设备一览表及主要设备生产能力五、工艺卫生和环境卫生１.本品种生产配料至铝塑包装在30万级洁净区，外包装在一般生产区，具体情况见工艺流程图，严格执行口服固体制剂车间生产区清洁规程。
(流动性)加晶种提高头孢拉定反应结晶产品质量的研究
文章编号:1001-8689(2000)04-0263-03加晶种提高头孢拉定反应结晶产品质量的研究赵茜 杜磊 高大维* (华南农业大学食品科学系, 广州510642;*华南理工大学食品与生物工程学院, 广州510642) 摘要: 反应结晶是抗生素生产中常用的一种结晶方法,但目前国内反应结晶技术水平落后,普遍存在产品粒度分布过宽问题。
加晶种的控制结晶是一种改善结晶产品粒度分布的有效方法,已广泛用于蒸发结晶、冷却结晶、溶析结晶等结晶体系,而未见报道在反应结晶过程中应用。
本文对在头孢拉定反应结晶过程中投加晶种改善产品粒度分布进行了研究,比较了在相同的育晶条件下,超声波法制备的晶种、筛分后的成品作为晶种和自然起晶方式对最终产品粒度分布的影响,结果表明,加入超声波法制备的晶种得到的最终产品中间粒度最大,变异系数(CV 值)最小。
关键词: 头孢拉定; 反应结晶; 晶种; 粒度分布中图分类号: T Q 460.6 文献标识码:A收稿日期:1999-08-20本文参加1999年全国抗生素分离、纯化、合成及质量分析学术研讨交流会作者简介:赵茜:女,生于1971年,博士。
研究方向:食品与生化物质分离纯化。
头孢拉定是第一代半合成头孢菌素,主要对耐药性金葡球菌和肺炎克雷伯氏菌有较强的杀菌作用,对溶血性链球菌、肺炎球菌、大肠埃希氏菌、部分变形杆菌等均有抗菌作用。
临床上适用于耐药金葡球菌感染,如肾盂肾炎、支气管炎、肺炎等[1]。
生产上,头孢拉定的结晶采用反应结晶法[2],反应结晶也称沉淀结晶,即加入反应剂或调节pH 产生新物质,当其浓度超过它的溶解度时就有结晶析出。
反应结晶是制药工业中一种常用的结晶方法,而目前国内反应结晶技术水平较落后,生产操作大多是凭经验进行,反应结晶产品普遍存在结晶收率偏低、粒度分布宽、晶体流动性差以及比容过高,给分装带来困难等问题。
早年Griffith [3]提出了“加晶种的控制结晶”,即在分批操作的结晶过程中,为了控制晶体的生长,获得粒度较均匀的晶体产品,必须尽一切可能防止意外的晶核生成,小心地将溶液的过饱和度控制在介稳区内,不使出现初级成核现象,并向溶液中加入适当数量及适当粒度的晶种,让被结晶的物质只在晶体表面上生长,用温和的搅拌,使晶种较均匀地悬浮在整个溶液,并尽量避免二次成核现象。
96工艺提高头孢拉定精氨酸的混合均匀度
目的:以HPLC外标法同时测定注射用头孢拉定中头孢拉定、精氨酸和杂质头孢氨苄的含量.方法:采用ODS-3柱,乙腈-醋酸盐缓冲液(12:88)为流动相 ,检测波长200nm.结果:该法能较好的分离被测组分和有关杂质,被测组分的线性关系良好,回收率满意.结论:该法专属性好,快速、准确.
Ｂ为主因，Ｃ为次因，Ａ为最次因。 按选定的Ａ。ＢａＣ。条件进行大型生产验证试验， 连续２０批混粉的均匀度平均值为Ｏ．２７２，与试验结 果一致。 ２结论与分析 ２．１头孢拉定精氨酸混合的最佳工艺条件是：保证 头孢拉定原粉松密度０．４～０．５；头孢拉定和精氨酸 交叉投料；混合时间２．５小时。 ２．２影响头孢拉定精氨酸混合均匀度的各因素的 影响程度由大到小依次是：头孢拉定原粉松密度，投 料次序，混合时间。 ２．３按照头孢拉定精氨酸混合的原工艺生产，混合 度持续在Ｏ．６～１．２，在改善工艺条件后，混合度可 降为ｏ．２～Ｏ．３，从而使头孢拉定精氨酸的混合均匀 度大大提高，由此可见新工艺更加适应大型生产和 Ｉ瞄床需要。
黑龙江医药 ＨｅｉＬ。“ｇｍ“ｇ Ｍｅｄｊｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｖ０１．１５ ＮＯ．６ ２００２
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１ｌＯ粒总重７．１ ６６９（却除硫酸纸总重求得平均丸重 ０．０３８ｌｇ）。２ｄ小时后对第一份放在滤纸上的１１２粒 丸称重为４．５０４９（平均丸重Ｏ．０４０２９）。２４小时后对 第二份放于不锈钢盘内的滴丸离心五分钟称重 ４．７０８９（１１８粒平均丸重Ｏ．０３９９９），继续离心五分钟 称重４．５９０（平均丸重Ｏ．０３８９９）。根据《辅料大全》记 载，二甲基硅油残存量不易超过５％，生产的目标是 保证生产出质量合格的产品基础上，尽可能的节能， 降耗。 ３．３计算公式及结果
头孢拉定胶囊生产工艺规程
目的：建立头孢拉定胶囊的生产工艺规程。
范围：头孢拉定胶囊的生产。
职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。
规程：1.品名、剂型与处方依据1.1通用名称：头孢拉定胶囊汉语拼音：Toubao lading Jiaonang英文名： Cefradine Capsules1.2剂型：胶囊剂1.3处方与处方依据项的说明1.3.1处方（共制成73.6万粒）头孢拉定 200kg羟丙甲纤维素 0.78kg75%乙醇 59.22kg*硬脂酸镁 2kg1.3.2 处方依据项说明：药品的生产批文：批准时间：质量标准编号：2.生产工艺流程：←↓→↓→↓←↓ ←→← →←→一般生产区 三十万级生产区3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制 3.1.1配料工序：● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程要求对主药进行粉碎过60筛处理，硬脂酸镁过80目筛，放备料间备用。
● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂1.3%羟丙甲纤维素液:取处方量羟丙甲纤维素，加入75%的乙醇到规定量，浸泡约12-16小时，过胶体磨，即得。
● 将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，以每料35kg 分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿法混合颗粒机标准操作规程开动搅拌桨和切碎刀运作两分钟后加入适量粘合剂，将软材切割成均匀的湿颗粒（约七分钟）。
● 按SOP-MN/G-005-00干燥岗位标准操作规程，湿颗粒置于热风循环箱干燥，按SOP-EQ/G-006-00 FL-IIIA 热风循环干燥柜标准操作规程，开启蒸汽阀、风机，箱内温度控制在60-70℃之间，约为3.5小时。
干燥过程中每1.5小时翻粉一次，收粒时水份应控制在3-5%范围内。
注射用头孢拉定生产工艺规程
1.产品名称、剂型通用名称：注射用头孢拉定英文名：Cefradine for Injection汉语拼音：Zhusheyong Toubaolading剂型：注射剂。
2.产品概述本品为头孢拉定的无菌粉末。
按平均装量计算，含头孢拉定 (C16H19N3O4S)应为标示量的95.0％～115.0％。
2.3.产品规格及有效期按(C16H19N3O4S)计算 0.5g有效期24个月。
2.4.适应症适用于敏感菌包致急性咽炎、扁桃休炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等的呼吸道感染、泌尿道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染。
2.5.用法与用量静脉滴注、静脉注射或肌内注射，成人，一次0.5-1.0g，每6小时一次，一日最高剂每6小时一次8.0g。
小儿（1周岁以上）按体重12.5～25mg/kg，每6小时一次3.工艺概述注射用头孢拉定的生产是采用无菌分装的工艺，经过洗瓶、分装、轧盖、目检、贴标、包装等工序得到最终的产品。
\5.生产工艺流程图及环境区域划分100000级10000级100级图1 生产工艺流程图5操作过程及工艺条件5.1. 西林瓶的处理5.1.1.操作过程5.1.1.1. 西林瓶的清洗按生产指令领取一定数量的西林瓶，通过西面货梯到粉针车间门口，经初步除尘、清洁后，用生产区专用推车拉至脱外包室，去除西林瓶外包装，由传递窗传入贮存间；西林瓶在贮存间通过理瓶挑出异形瓶、破损瓶、污染瓶后，送入洗瓶间，采用W600/8超声波洗瓶机洗涤西林瓶。
西林瓶经过滤后纯化水初洗，过滤后注射用水精洗；再用过滤压缩空气吹干，清洗后的西林瓶检查洁净度应不挂水珠、无可见异物，合格后，进行灭菌。
5.1.1.2西林瓶的干热灭菌、除热原清洗合格后的西林瓶经联动装置自动进入T600H1/C1隧道烘箱，进行干热灭菌，温度设定为320℃，时间为15分钟。
5.1.2. 工艺条件5.1.2.1西林瓶初洗用纯化水应符合中国药典2005版二部规定，终端须经过孔径为0.22微米的过滤器过滤；精洗用注射用水应符合中国药典2005版二部规定，终端须经过孔径为0.22微米的过滤器过滤。
头孢拉定生产工艺和设备的改进
收 率：
兰 塞堕曼 ： 垫 里
酰化液 供水解 反应 原来 的生 产 方式 是 将 玲 媒 液氮 通 过 酰化 釜 内 的盘 管与 反应液 进行 热 交换 ，利用 液 氮 的相变 化 ，
氨气 出
吸收大量的潜热 ， 使反应液达到低温。由于是间壁
传热 ， 传热面积有限， 仅依靠酰化釜中搅拌的搅动
使传热均匀 ， 因此传热不充分 ， 冷却时间长 ， 易产生 副 产物头孢 氨苄 ， 氮的消耗 量也 大。另外 ， 液 反应 的 传质也不彻底 ， 反应液中 ７ Ａ Ｃ 一 Ｄ Ａ残余量高。 改造
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吴薇 萍： 头孢拉 定生产工艺和设备的改进
２０ ０ ２年 第 Ｊ 期
头孢拉 定生产 工艺和设备的改进
吴薇 萍
上 海 五训 靠 业股 份 有 限 公 司 ． 卜海 ２ Ｉ０ ０ ２
垒
摘 要 ： 简要介绍 对头孢拉定生产工艺和设备的改进及所取得的效益。 关 键 词 ： 头孢拉定； 酰化釜； 传热； 传质
并， 用复盐 回收法来 回收 。 按每 １０ｋ Ａ Ｃ ０ ｇ７一 Ｄ Ａ投料
计， 设计上可得头孢拉定成品 １６ ｇ 按上式收率可 ４ ， ｋ
酰化反应
提高到 ８ ３ ，所得 到的头孢拉 定 比容也增 大 ９５％ 了，有利 于制剂的生产，产品的 比旋度和稳定性 也提 高 了。
３ 设 备 改造
头孢 拉 定反应 的关键 步骤 是酰 化反应 。 酰化反
头孢拉定分散片的研制
后混合均匀,以30%的乙醇为润湿剂制成软材,过16目筛制成颗粒,在烘箱内鼓风干燥(<50℃,>5h )后加处方量润滑剂,16目铁丝筛整粒。
包芯片制备:称取处方量的外层颗粒,将其1/2量填于充模孔内,然后平放一内芯片于冲模中央,再把剩余颗粒全部放入冲模孔内,用12mm 冲压成包芯片。
21113 工艺要求 内芯片压力控制在115-210kg/cm 2,且表面光滑,无粘冲现象;包芯片压力控制在410-610kg/cm 2,且表面光滑,无毛边和斑点。
212 溶出度实验方法将精密称重的愈创木酚甘油醚包芯片置溶出仪的转篮中,在溶出杯中加蒸馏水1000ml ,在温度37±011℃,转速50r/min 条件下进行溶出,每隔一定时间取样(同时补加同体积的蒸馏水),微孔滤膜过滤,取2ml 置10ml 容量瓶中以蒸馏水定容至刻度,然后用752型分光光度仪在272nm 处测定A 值,利用标准曲线C =9019455A -011196求出累积溶出百分率,作R -T 曲线。
3 结果与讨论311 HPMC 为阻滞剂,它具有高度亲水性,遇水膨胀形成亲水胶体骨架,粘度很大,使药物分子运动减慢,延长药物的释放或扩散过程。
所以HPMC 的用量多少对药物的溶出具有很大的影响。
图(Ⅰ)为相同处方中采用不同量HPMC 的溶出速度曲线,由此可见HPMC 60mg 溶出最好。
故选择HPMC60mg 为最佳处方量。
图(Ⅰ)HPMC 用量对溶出度的影响注:(1)HPMC60mg ;(2)HPMC80mg ;(3)HPMC100mg 。
312 HPMC 的型号不同,其胶化点也不一样,本实验利用两种HPMC ,即:HPMC (K 4MCR )、HPMC (60RT4000),前一种HPMC 的胶化点低(42℃);后一种HPMC 的胶化点高(75℃)。
图(Ⅱ)为两种HPMC 用量均为60mg 情况下在相同处方中的溶出速度曲线,由此可见利用HPMC (60RT4000)的溶出度高,所以选择HPMC (60RT4000)作阻滞剂。
头孢拉定胶囊生产工艺
胶囊填充机
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工艺过程与设备
铝塑 包装
头孢拉定胶囊生产工艺
铝塑泡罩包装机
第14页
工艺过程与设备
外包装
过程：小盒打号 →装箱单盖号 →盖大
箱 →装箱→热收缩→捆扎
塑料袋捆扎机 头孢拉定胶囊生产工艺
红外线热收缩包装机 第15页
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头孢拉定胶囊生产工艺
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明胶，是一个不溶于水、盐溶液、稀 酸和稀碱溶液物质，所以有良好环境适 用性。而该物质最终在体内会分解成小 分子氨基酸，对人体无任何毒害作用， 所以在胶囊生产行业很受欢迎。
植物胶囊是用植物纤维素或水溶性
多糖为原料制成空心胶囊，以满足全天
然定位和胶囊制剂处理方案需求。它保
留了全部标准空心胶囊优点：方便服用，
头孢拉定胶囊生产工艺
旋涡振荡筛
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工艺过程与设备
制颗粒
• 包含淀粉浆配制、 混合与制粒
头孢拉定胶囊生产工艺
湿 法 混 合 制 粒 机
摇摆颗粒机
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工艺过程与设备
干燥 整 粒
总混
头孢拉定胶囊生产工艺
热风 循环 烘箱
三维 混合 机
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工艺过程与设备
胶囊 填充
• 此工序包含胶囊填 充、抛光、捡囊三 个过程。
第8页
材料选取
外包装
该包装外盒为用白卡
纸制成标准反向插盒。
采取白卡纸是因为它
坚挺厚实、定量较大，
含有良好强度与耐折能
力。纸面色质纯度较高，
含有较为均匀吸墨性，
印刷适性良好。
而标准反向插盒是一
个利用普遍，制作简单
盒型。
头孢拉定胶囊生产工艺规程D
头孢类制剂生产工艺规程云华药业有限公司目录一、产品名称与剂型二、产品概述三、处方四、工艺流程图五、操作过程及工艺条件六、质量标准七、质量监控八、设备九、工艺卫生十、批量及批号的管理规程十一、物料消耗定额和物料平衡十二、技术安全及劳动保护十三、劳动组织岗位定员和生产周期十四、工艺沿革一、药品名称与剂型通用名：头孢拉定胶囊英文名：Cefradine Capsules汉语拼音：Toubaolading Jiaonang剂型：胶囊剂二、产品概述【成份】本品主要成分为头孢拉定，其化学名为(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸。
其结构式为：分子式：C16H19N3O4S分子量：349.40【性状】本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末或颗粒。
【适应症】适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染。
本品为口服制剂，不宜用于严重感染。
【规格】0.25g（按C16H19N3O4S 计）【用法用量】口服。
成人一次1～2粒，每6小时1次，一日最高剂量为16粒。
小儿常用量：按体重一日25～50mg/kg。
【不良反应】本品不良反应较轻，发生率也较低，约6%。
恶心、呕吐、腹泻、上腹部不适等胃肠道反应较为常见。
药疹发生率约1%～3%，伪膜性肠炎、嗜酸粒细胞增多、直接Coombs试验阳性反应、周围血象白细胞及中性粒细胞减少等见于个别患者。
少数患者可出现暂时性血尿素氮升高，血清氨基转移酶、血清碱性磷酸酶一过性升高。
【禁忌】对头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用本品。
【注意事项】1．在应用本品前须详细询问患者对头孢菌素类、青霉素类及其他药物过敏史，有青霉素类药物过敏性休克史者不可应用本品，其他患者应用本品时必须注意头孢菌素类与青霉素类存在交叉过敏反应的机会约有5%～7%，需在严密观察下慎用。
头孢拉定生产工艺以及设备改进
徐 昊泽
（ 杭 州赛 诺菲 民生健 康 药业有 限公 司 ， 浙江 杭州 ３ １ ０ ０ ０ ０ ） 摘 要： 头孢拉 定对人 体发生炎症等疾病具有非常 良好的治疗效果 ， 但 是 由于这种 药物 自身制备和生产还 存在 一些 困难 ， 加 上近几 年 对这种 药物 的需求程度有很大的提升 ， 因此这就 需要在原有的基础上对这种 药物的制备生产工 艺进行合理的改进 ， 从根 本的角度上提 升这项 药物 的生产 效率 ， 为制药企业带来一定经济利益。 关键词 ： 头孢拉定 ； 酰化釜 ； 传 热； 传 质 在对头孢拉定进行研究 中清楚发现这种药物 自身是一种半合成抗 热交 换 ，利 用液 氮 的相 变 化 ， 吸 使 反 应液 达 到低 生素， 对于人体发生炎症的现象具有非常 良好的治疗效果。 而且这项药 收大 量 的潜 热 ， 物在对人们发生疾病情况进行治疗 时还具有很多的优点，不仅仅 自身 温。由于是问壁传热， 传热面积 的副作 用 比较小 ， 而 且用 途还 很 广泛 ， 这 也从根 本 的角 度 上决定 这种 药 有 限 ， 仅 依靠 酰化 釜 中搅 拌 的搅 一 ｒ 、 物在我国临床医学上的重要性 。但是在对这种药物 的制备方法进行深 动使传热均匀 ，因此传热不充 入分析 ， 清楚发现采用传统方法进行制备还存在一些问题 ， 因此这就需 分 ， 冷却时间长 ， 易产生副产物 要你在原有基础上对生产Ｔ艺和设备进行改进 ，促使这种药物的生产 头孢 氨苄 ，液氮 的 消耗 量也 大 。 另外 ，反应的传质也不彻底 ， 反 效 率能 够有 一定提 升 。 图 １ 头 孢 拉 定 的提 取 过 程 １ 反应机 理 应液中 ２ Ｅ 械 余量高。改造前 的设备 示意 网如 图 ２ 。 对于这种药物的制备来说， 传统 的方法主要采用利 ４ 一甲基吡啶 作为催化剂的方式进行制备 ， 并且在其溶剂中加入二氯甲烷。 其根本原 现 在 ，在改 进 丁 艺的 同 时 ， 理就是公国物质之间的化学反应生成头孢拉定。而且在这个过程中还 对 关键 没备酰 化 釜进 行 了改 造 。 需要涉及合理的酰化反应 ，酰化液主要提取方法是通过盐酸水解进行 考虑到冷媒液氮几 乎不 含水 及 蕞氯进 提取的。、 另外在这个过程 巾还需要涉及析液分层 ， 并在析液中对含有 杂质（ 含水量小于 ７ ８ ０ Ｇ ＠７ Ｅ Ｃ ） ， 头孢拉定的物质进行提取 ， 得出较纯 的头孢拉定晶体 ， 这个时候就可以 用直接接触传热 来替代 间壁传 将得到的晶体物质进行第二次加工处理 ，制备疗效更好的头孢拉定药 热。 具体方法是将液氮直接通人 反 应釜 底部 ， 液 氮 吸收 热量 发 生 物。在整个过程中涉及的化学反应式在图 １ 中有详细的描述。 在图 １ 中可以清楚发现在这项制备过程 中涉及的反应原料和中问 相变化产生的氮气从反应 釜上 物质均会溶 于水， 而且还会与空气中的氧气发生氧化反应。Ｌ 犬 Ｊ 此在整个 部 的排气 管排 出釜外 。 化学实验提取过程中， 应该注意不要直接与水源和空气进行接触。 这样 由于 液 氮 直 接 与 反 应 液 接 图 ２ 改 造前 的酰 化 釜 示 意 图 没有 了传 热 间 壁 ， 换 热 面就 做 的根本 目的不仅仅能够减少提取中原料和 中间物质的消耗 ，对头抱 触 ， 拉定的提取纯度也有很好 的保证 。在对整个提取过程中产生的中间物 是 两个 介质 之 间 的接触 面 积 ， 这 质７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ在进行溶解同时还需要进行酸酐的制备。这个过程进行时 样就省却了许多金属盘管 ， 简化 而且液氮吸收 还需要对中间物质进行溶解之后第一时间与酸酐进行冷却混合 。需要 了反应釜的结构 ， 注意 的是在 进 行酸 酐反 应和 酰 化反应 的时候 ，还 要对 其 中应该 哦遵 循 大量潜热 ， 转变为氮气 ， 气液两 的要求全面把握。 其根本要求在于低温操作 ， 这就需要利用液氮作为低 相接触面积可以通过气泡 、 液滴 分散 的 形式 ， 增 大到 问壁 式所 难 温媒体物质对这两个反应全面落实。 ２ 工艺 改进 方 案 以比拟 的程 度 。气 、 液两 相 的密 引起 的流 动也 大 在对整个实验过程进行全面考虑中，清楚发现这一制备过程中需 度差 异 也很 大 ， 要考虑的因素非常多，不仅仅需要对头孢拉定 的成品质量进行全面考 大促进了传热， 使反应的降温时 图 ３ 改 造后 的酰 化 釜 示 意 虑， 还需要从根本的角度上保证其中问物质和相关原料的稳定性。 加上 间大大缩短 ， 反应 的副产物头孢 在生产效率进行考虑的同时还需要保证头孢拉定 自身能够具备较高的 氨苄的含量减少了将近 ｌ ％， 氮的消耗量大大降低。改造后的酰化釜示 意图如 图 ３ 。 收牵Ｉ 生。 采用传统的制备方法进行头孢拉定 的提取 ，在结晶之后对头孢拉 另外， 搅拌釜的理想状态为“ 全混釜” ， 即容器内液体浓度均一。 加了 传质不充分。 而气 定的分子质量进行测量清楚发现在这个过程中头孢拉定 自身收率还处 盘管的酰化釜是依靠釜中搅拌的搅动来使传质均匀 ， 于比较低 的水平 ， 并不能满足我国现在社会上对这种药物的收率要求 。 液直接接触的反应 ， 由于气泡的不断产生 、 成长和脱离 ， 从而引起附近 使反应釜内反应物料完全混合均匀 ， 强化了传 凶ｌ ｔ ｖ ， ＿ ａ ｇ就需要对传统制备工艺进行工艺和设备的改善，从根本的角度 的液体发生剧烈的搅动 ， 上提高头孢拉定的收率 ， 使其能够符合现在社会大的发展需求 。 质效果 ， 反应的转化率增加 了近 ｌ ０个百分点 ， 反应液 中７ － Ａ Ｄ Ａ Ｃ残余 在对工艺改进进行全面研究中清楚发现将原有的 ＭＩ Ｂ Ｋ溶剂换成 量由大于 ５ ％下降到 １ ４ ％一 ０ ． ７ ％。反应时间也 由原来的４ ｈ 缩短为 ３ ｈ 。 结 束语 Ｄ ＭＦ 溶剂 ， 并在回收过程中采用盐回收法进行回收， 会使得头孢拉定的 回收率有明显上升 ， 得到的头孢拉定晶体 自身的比容也会明显增长， 这 头孢拉定生产设备改进后 ， 反应所需冷媒液氮的消耗量大大减少。 种现象的变化对制剂生产的顺利进行和药物 ｔ ｑ 身稳定性提高起到非常 从整个改进方案中可以看出，液氮的单耗减少 了约一半 ，改造效果明 显。目前生产设备 的运行稳定 ， 生产效率高 ， 到了预期的目标 。实践证 重要 的作 用 。 ３设备改造 明， 我 们对 头孢 拉定生 产工 艺和设 备 的改进是 成功 的 。 参考 文献 在对整个提取过程进行研究中清楚发现其最关键的步骤在于酰化 反应 ，也就是说整个酰化反应的转化率与产品 自身质量之 间存在非常 『 １ １ 杨铮， 欧阳丽影 刘ｇ ｒ － Ｅ ， 杨利红． 气相 色谱法测定头孢唑林酸 中特戊酰 紧密的联系。 这也 从根本的角度上说明要想提高整个过程的生产效率 ， 氯的残留量Ⅲ． 中国药师 ， ２ ０ １ ４ （ ７ ） ． 就需要对反应中使用的酰化釜设备有很高的要求。而且酰化釜内部进 ｆ ２ １ 李娅 萍湖 昌勤， 谢元超， 姜雄平， 魏立平， 武向峰． 头孢氨苄 、 头孢拉定原 一 萘 酚的控 制 『 Ｊ ］ 尚 物 分析 杂志 ， ２ ０ １ ２ （ ４ ） ． 行 的实验主要包括两个方面。 第一 ， 酸酐反应。 第二， 酰化反应。因此这 料 中残 留 ２ 就需要对整个酰化釜中涉及的各个部件有一个全面的考虑 ，从根本 的 『 ３ 渚睿 智， 孟献 梁涨 宝． 头匏扛 定结 晶工 艺阴 ． 化 工进 展 ， ２ ０ ０ ＠１ ￣ ． 『 ４ １ 蒋剑波． Ｒ Ｐ － ＨＰ Ｌ Ｃ法测定原料药 中头孢拉定的含量ｌ Ｊ １ ． 吉首大学学报 角度上促使整个制备过程 的顺利进行。 自然科 学版） ， ２ ０ ０ ３ （ ３ ） ． 原来的生产方式是将冷媒液氮通过酰化釜内的盘管与反应液进行 ｆ
欧洲药典中关于头孢拉定精氨酸的检测方法
欧洲药典中关于头孢拉定精氨酸的检测方法一、背景介绍头孢拉定精氨酸是一种抗生素原料药，广泛应用于临床治疗中。
在生产过程中，为了确保产品的质量和安全性，需要对头孢拉定精氨酸进行严格的检测。
欧洲药典作为国际上公认的药品质量标准之一，其对于药品原料和成品的检测方法及标准有着严格的规定，因此关于头孢拉定精氨酸的检测方法在欧洲药典中有着详细的规定。
二、检测方法欧洲药典中规定了头孢拉定精氨酸的检测方法，主要包括以下几个方面：1. 仪器及试剂在检测头孢拉定精氨酸的过程中，需要用到的仪器及试剂包括高效液相色谱仪（HPLC）、色谱柱、溶剂、标准品等。
2. 样品制备在进行头孢拉定精氨酸的检测前，需要对样品进行适当的制备处理，包括样品的溶解、稀释、过滤等步骤，以确保样品的纯度和稳定性。
3. 色谱条件欧洲药典中规定了头孢拉定精氨酸的检测色谱条件，包括色谱柱的类型、流动相的配比、流速、检测波长等参数，以确保检测的准确性和重复性。
4. 检测方法头孢拉定精氨酸的检测方法主要采用HPLC法，通过测定样品中头孢拉定精氨酸的含量来进行定量分析。
5. 数据处理在进行头孢拉定精氨酸的检测时，需要对实验数据进行准确的处理和分析，以确保结果的可靠性和准确性。
三、检测结果的评定在欧洲药典中，对于头孢拉定精氨酸的检测结果有着严格的评定标准，主要包括以下几个方面：1. 含量测定头孢拉定精氨酸的含量测定结果需要符合欧洲药典中规定的标准，以确保产品的质量和有效成分的含量符合要求。
2. 相关物质在头孢拉定精氨酸的检测过程中，还需要对相关物质进行分析，确保产品的纯度和杂质含量符合要求。
3. 检测重复性在头孢拉定精氨酸的检测中，需要对实验结果的重复性进行评定，确保结果的可靠性和准确性。
四、实际应用头孢拉定精氨酸作为一种常用的抗生素原料药，其质量和安全性对于临床治疗具有重要意义。
头孢拉定精氨酸的检测方法在欧洲药典中有着详细的规定，对于生产企业和监管部门具有重要的指导意义。
注射用头孢拉定Zhusheyong ToubaoladingCefradine for Inject
头孢拉定药品标准注射用头孢拉定Zhusheyong ToubaoladingCefradine for Injection本品为头孢拉定加适量助溶剂精氨酸制成的无菌粉末。
按无水、无精氨酸物计算，含头孢拉定（C , 6 H 1 9 N 30 4 S )不得少于9 0 . 0 % ;按平均装量计算，含头孢拉定（C1 S H 1 9 N 3 0 4 S )应为标示量的9 5 . 0% 115. 0 %【性状】本品为白色或类白色粉末。
【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】碱度取本品，加水制成每l m l 中含头孢拉定0. lg的溶液，依法测定（附录W H ) , p H 值应为8 . 0 9. 6溶液的澄清度与颜色取本品 5 瓶，按标示量分别加水制成每l m l 中含头孢拉定0 . lg的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录K B)比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色8号标准比色液（附录K A第一法）比较，均不得更深。
头孢氨苄取本品的内容物，混合均匀，精密称取适量，加流动相溶解并定量稀释制成每l m l 中含头孢拉定0 . 7mg的溶液，作为供试品溶液；另取头孢氨苄对照品约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5 m l ，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
照头抱拉定项下的方法测定，含头孢氨苄不得过头孢拉定和头孢氨苄总量的6 . 0 % 。
有关物质取本品的内容物，混合均匀，精密称取适量，加流动相溶解并定量稀释制成每l m l 中含头孢拉定l m g 的溶液，作为供试品溶液。
照头抱拉定项下的方法测定，检测波长为2 5 4 n m。
供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除头孢氨苄夕卜，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸按外标法以峰面积计算，不得过1 . 0 % ; 其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的5倍（2. 5%)，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的6 倍（ 3 . 0 % ) 。
头孢拉定合成工艺的优化
国外医药抗生素分册2019年1月第40卷第1期.65.头鞄拉定合成工艺的优化李文杰，曹桂僖(河南康达制药有限公司，周口466200)摘要：7-ADCA与四甲基脈反应形成肌盐，再与苯酹氨酸邓钠盐的混合酸酹缩合，经水解得到头抱拉定，收率〉94%。
此工艺优化了反应条件，找到了可行的检测方法来监控反应终点，省去了炭脱色步骤，釆用抽除二氯甲烷的方法稳定晶型，还可 以从母液中回收复盐并套用，易于工业化生产。
关键词：7-ADCA；混合酸肝法；合成；头抱拉定；复盐中图分类号：R914文献标识码：A文章编号：1001-8751(2019)01-0065-04Optimization of Cefradine Synthesis ProcessLi Wen-jie,Cao Gui-xi(Henan Kang Da Pharmaceutical Co.,Ltd.,Zhoukou466200)Abstract：The cefradine is synthesized by hydrolysis from the condensation products of guanidine salt,which is the combination of7-Aminodesacetoxycephalosporanic acid with an overall yield of more than94%.It is easy to realize industrial mass production by optimizing reaction conditions and finding a feasible detection method to monitor the ending point of the reactions.It is also feasible to take several other measures to realize industrial mass production,including eliminating carbon decoloring process,adopting the method of pumping methylene chloride to stablize crystal structure and recycling double salts to reuse.Keyword：7-ADCA；mixed anhydride method；synthesis；cefradine；double salt头砲拉定(Cefradine)如图1,化学名为(6R,7R)-7［(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基］-3冲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-竣酸。
头孢拉定微粉化的研究
第31卷第3期2004年北京化工大学学报JOURNAL OF BEI J IN G UN IV ERSIT Y OF CHEMICAL TECHNOLO GYVol.31,No.32004头孢拉定微粉化的研究杨 雁 钟 杰 沈志刚 刘晓林 陈建峰3(北京化工大学教育部超重力工程研究中心,北京 100029)摘 要:采用反应结晶法进行了头孢拉定微粉化实验。
考察了头孢拉定的浓度、溶液与溶剂的比例、搅拌转速等因素对微粉化过程的影响。
通过实验得到适宜的微粉化条件是:溶液中头孢拉定的质量浓度为0120～0125g/mL ,溶液与溶剂比为1∶3,电机转速一般定为600～800r/min ,超声功率范围200～320W ,对微粉化后粉体进行了扫描电镜和XRD 分析。
结果表明制得的头孢拉定微粉粒度分布在2～5μm ,而且晶型没有改变。
溶解时间测试实验显示出头孢拉定微粉比工业产品优越。
关键词:头孢拉定;微粉化;精氨酸中图分类号:TQ46511收稿日期:2003210208基金项目:国家“863”计划(2001AA218061)第一作者:女,1974年生,硕士生3通讯联系人E 2mail :chenjf @ 根据Noyes 2Whitney 方程,药物的溶出速度与药物表面积成正比关系,一般药物颗粒微粉化能增大药物溶解速率和提高生物利用度[1]。
常用的药物微粉化技术有超临界技术[2]、高压均质法[3]和反应结晶法[4]等技术。
头孢拉定是被广泛应用的头孢菌素类药物。
注射用的头孢拉定常加入精氨酸或碳酸钠作为助溶剂,但这些助溶剂的使用会带来一些生理上的负面影响。
因而考虑通过微粉化的途径改善头孢拉定的溶解性能进而减少助溶剂的使用。
本实验采用反应结晶法制备头孢拉定微粉。
实验选择丙酮作为溶剂,用氨水调节等电点。
1 材料和方法111 实验试剂与仪器头孢拉定原料药,纯度99%,华北制药厂;精氨酸,华北制药厂;丙酮,分析纯,北京化工产;氨水,分析纯,北京世纪红星化工责任有限公司;盐酸,分析纯,北京化工产。
精氨酸精制最佳工艺研究
１２ 实验仪器 ．
水 浴 锅 （ 姚 市 东方 电工 仪 器 厂 ） 余 、
退货本身就是成本 的降低 、 誉的提升 。 信
４４ 精 制 ７ ． 一ＡＤＣ 在 干 燥 时 可 以将 干 燥 时 间 提 Ａ 高， 降低 ７ 一ＡＤＣ 水 分 ， 为 头 孢 拉 定 反 应 是 无 水 Ａ 因 反应 ， 低 ７ 降 一ＡＤＣ 水 分 利 于 头 孢 拉 定 的合 成 。 Ａ
４５ 可 以将抽 滤后 的 ７ ． 一ＡＤＣ 的 滤 液 套 入 下 一 Ａ
含 量 几 乎 不变 ， 少 了 头 孢 拉 定 的 退货 率 。 减
４ 讨 论 分 析
４１ ７ ． 一ＡＤＣ 的 精 制 使 ７ ＡＤＣ 中 的 杂 质 减 Ａ 一 Ａ 少 ， 而 使 影 响 头 孢 拉 定 色 级 及 色 级 稳 定 性 的 杂 质 从
注 射 用 头 孢 拉 定 又 称 先 锋 Ⅵ， 一 种 半 合 成 抗 是 生 素 ， 要 用 于 治 疗 泌尿 系统 感 染 、 耳 炎 和 皮 肤 感 主 中
粉 在 与 国外 同类 产 品 的 竞 争 中 能 否 取胜 。
１ 实 验 材 料 及 方 法
染 等 。 氨 酸是 注 射 用 头 孢 拉 定 无 菌 粉 的 助 溶 剂 ， 精 它
批 ７ 一ＡＤＣ 以精 制 提 高 收 率 。 Ａ ４６ 用精 制 ７ ． 一ＡＤ Ａ 生 产 头 孢 拉 定 ， 以 保 证 生 Ｃ 可
产 头 孢 拉 定 所 用 原 料 的 新 鲜 度 ， 利 于 反 应 收 率 的 有 提高。 参 考 文 献
［ ３ 翁 壕 培 ．结 晶 学 ［ 中 国 建 筑 工 业 出 版 社 ， ９ ６ １ － ２ ． １ Ｍ） １８． ４ ９
提高头孢拉定精氨酸的混合均匀度工艺分析
提高头孢拉定精氨酸的混合均匀度工艺分析【摘要】目的：通过药品研究试验与正交实，确定能够有效提升头孢拉定药品与精氨酸的实际混合均匀度的可行工艺技术。
方法：设定并实施正交试验，对处理头孢拉定药品的工艺条件，从投料次序、混合时间与精氨酸以及头孢拉定原粉等方面来进行改进，使精氨酸物质与头孢拉定药品形成更高的混合均匀度。
记录实验过程与实验结果。
结果：经过实验，确定了混合精氨酸与头孢拉定药品的最合适工艺条件，头孢拉定原粉需保持0.4-0.5的松密度；交叉投放精氨酸与头孢拉定药品，混合时间应当控制到2.5h。
结论：改进工艺条件后，混合精氨酸与头孢拉定原粉的均匀度被充分提升，药品制备质量变得更加可控，新的工艺处理手段在大规模药品生产系统中具有极强的适用性。
【关键词】头孢拉定；精氨酸；混合均匀度；工艺技术头孢拉定属于抗生素药品，其为内酰胺类药品，在应对格兰氏阳性菌时展现出的抗菌效果相对偏差，但是对溶血性链球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、克雷白杆菌以及肺炎球菌等病菌时杀菌效果显著，杀菌范围广，应用效果好。
头孢拉定原粉具有难溶于水的特点，其在人体内呈现出的生物利用度相对比较不高，因此在制备该药品时，会尝试将精氨酸加入到药品原粉之中，以此发挥出助溶剂的效果，改善其性质，精氨酸本身可溶于水，添加精氨酸时必须要控制比例，确保其能够提升头孢拉定药品的实际溶解度。
在生产制备时，要注重对混合均匀度进行精准控制，现有相关工艺研究实验，研究过程如下：1 材料与方法1.1 一般材料精氨酸与头孢拉定原粉。
1.2 方法对药品原粉进行混合操作，主要是为了使物料保持均匀一致，以保护药品的性能。
混合药品原粉的过程中，会出现三种不同的运动方式，分别为扩散混合、剪切混合与对流混合，三种不同的混合运动方式之间存在关联，在实际的加工操作过程中，并不会独立存在，均会在同一个混合器内部有效体现。
初期混合阶段，剪切与对流混合处于主导位置，随着混合程度增加，扩散混合的作用随之增强。
改善工艺提高头孢拉定精氨酸的混合均匀度
改善工艺提高头孢拉定精氨酸的混合均匀度
张斌;涂勃曼
【期刊名称】《黑龙江医药》
【年(卷),期】2002(015)006
【摘要】本课题通过正交试验研究，从头孢拉定和精氨酸原粉的松密度，混合时间，投料次序等几个方面加以改善，提高头孢拉定和精氨酸的混合均匀度。
从而找出最佳工艺条件，提高了产品质量。
【总页数】2页(P445-446)
【作者】张斌;涂勃曼
【作者单位】哈药集团制药总厂，150086;哈药集团制药总厂，150086
【正文语种】中文
【中图分类】R9
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参考文献(2条) 1.毕殿洲 药剂 2000 2.方积乾 医药数理统计方法 1995
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残存冷却剂百分量一（却除冷却剂后丸重 进 入冷却剂前的丸重）／去除冷却剂后的丸重×１００％
第一份放于滤纸上的滴丸残存冷却剂百分量为 ５．２２％；第二份离心五分钟的滴丸残存冷却剂百分 量为４．５１％；离心十分钟的滴丸残存冷却剂百分量
为２．０６％；第三份离心五分钟的滴丸残存冷却剂百 分量为０．５２％；离心十分钟的滴丸残存冷却剂百分 量为ｏ．ｊ３％ ４结果分析
·４４６·
黑龙江医药 ＨｅｉＬ０ｎｄｉａ“ｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊ０ｕｒｎａｌ ｖ０１．１５ Ｎｏ．６ ２００２
红曲菌保健作用的研究
米红英王蕾 江苏省盐城市药品检验所（２２４００２）
摘要应用糖化力试验表明，红曲茵能在不同淀粉的液体和固体培养基中生长并分解淀粉产 生还原糖。红曲茸培养物滤液对乳酸茵的生长有促进作用，能延缓乳酸茼的衰老死亡；红曲茸与大 肠杆茵试管内混合培养以后，两者有相互促进作用，速些与红曲茵的耱化作用有关，为其它细菌生 长繁殖提供营养。红曲茼能在小鼠肠道内存活，其培养物滤液小鼠灌服ＬＤ５０大于１２０ｍｌ／ｋｇ。结 论，红曲茵有可能在肠道疾病的防治中发挥一定作用，在医疗保健领域有广泛的应用前景。
关键词 头孢拉定；精氨酸；混合时间；松密度；投料次序
ＩｍｐｒＯＶｅ Ｔｅｃｈｃｎｉｃｓ ｔＯ Ｗｅｌｌ Ｍｉｘ Ｃｅｐｈｒａｄｉｎｅ Ａｎｄ Ｌ—Ａｒｇｉｎｉｎｅ
Ｚｈａ“ｇ Ｂｉｎ，ｅｔ ａ１． ＨｎｍｆＨ Ｐ妇聊？ｄｃＦ“疵ｄｆ Ｇｍ“ｐ Ｃｏｒ声ｏⅢｆｚｏｎ ＧＦ＂ＦⅢＺ Ｐ＾“ｒⅢ“ｒＰ“￡ｉｆｄｆ Ｆｎ“ｒ’叫（１５００８６）
2.期刊论文 曹欢.孙旻.闫峰.CAO Huan.SUN Min.YAN Feng 高压液相法测定头孢拉定精氨酸中精氨酸含量 -河北化
工2007,30(5)
头孢拉定精氨酸中精氨酸的含量与有关物质在同一高压液相色谱条件下进行检测.采用BDS-C18柱.校准曲线的线性范围是192-960μg/mL,平均回收率 在99.0%-101.0%,RSD为0.59%.此方法简单、快速、准确.
参考文献
［１）范碧亭中曲药剂学［Ｍ］．ｒ海：ｒ海科学技术出版社１９ ０７ 收稿¨期：２００２ ０６ １２
改善工艺提高头孢拉定精氨酸的混合均匀度
张斌涂勃曼 哈药集目制药总厂（１ ５００８６）
摘要本课题通过正交试验研究，从头孢拉定和精氨酸原粉的松密度，混合时间，投料次序等 几个方面加以改善，提高头孢拉定和精氨酸的混合均匀度。从而找出最佳Ｉ艺条件，提高了产品质 量。
关键词红曲茼；乳酸茵；大肠杆茼
作用增加，混合效率用混合度表示，混合度是混合过 程中物料混合均匀程度的指标。
表１位级因素哀
实验号
， ｏ ｏ ｏ ； ｏ ， ｏ ｏ
ｍ 啦 ｍ
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裹２ Ｌ９（３ ３）正交试验数据殛计算寰
因素
Ａ
Ｂ
宴验结果
Ｃ
（混合度）
１
●
，
０．８４
ｌ
２
０
０．６ｌ
ｌ
３
ｏ
Ｏ．６５Βιβλιοθήκη ２，０１．２３
２
２
2004
目的:建立适合同时测定注射用头孢拉定中头孢拉定、精氨酸和头孢氨苄含量的毛细管电泳方法.方法:样品用重蒸水溶解稀释后直接进样.电泳分离 条件为:50mmol·L<'-1>磷酸盐缓冲液(pH6.5),运行电压20kV,检测波长为195nm,柱温为25℃,压力进样50mbar,进样时间4s.每次进样前用缓冲液冲洗 2min.结果:实验结果表明精氨酸、头孢拉定和头孢氨苄分别在47.93~3195.2,93.834~6255.6和6.0814~405.42μg·ml<'-1>范围内,线性关系良好.结论 :毛细管电泳应用于同时测定注射用头孢拉定中头孢拉定、精氨酸和头孢氨苄含量的方法准确可靠,操作简便可行.
Ｂ为主因，Ｃ为次因，Ａ为最次因。 按选定的Ａ。ＢａＣ。条件进行大型生产验证试验， 连续２０批混粉的均匀度平均值为Ｏ．２７２，与试验结 果一致。 ２结论与分析 ２．１头孢拉定精氨酸混合的最佳工艺条件是：保证 头孢拉定原粉松密度０．４～０．５；头孢拉定和精氨酸 交叉投料；混合时间２．５小时。 ２．２影响头孢拉定精氨酸混合均匀度的各因素的 影响程度由大到小依次是：头孢拉定原粉松密度，投 料次序，混合时间。 ２．３按照头孢拉定精氨酸混合的原工艺生产，混合 度持续在Ｏ．６～１．２，在改善工艺条件后，混合度可 降为ｏ．２～Ｏ．３，从而使头孢拉定精氨酸的混合均匀 度大大提高，由此可见新工艺更加适应大型生产和 Ｉ瞄床需要。
3.期刊论文 杨家爱.吴晖.钱斌.张峻.YANG Jia-ai.WU Hui.QIAN Bin.ZHANG Jun HPLC法测定注射用头孢拉定中L-
精氨酸的含量 -中国药房2008,19(1)
目的:建立以高效液相色谱法测定注射用头孢拉定中L-精氨酸含量的方法.方法:色谱柱为LiChrospher Diol,流动相为0.01 mol·L-1磷酸二氢铵溶液 (以磷酸调节pH值至2.0±0.1)-乙腈(25∶75),流速为1.0 mL·min-1,柱温为30℃,检测波长为206 nm,进样量为20μL.结果:L-精氨酸检测浓度的线性范围 为51.2～307.2μg·mL-1(r=0.999 9);平均回收率为100.7%,RSD=0.6%.结论:本方法快速、准确、简便,可用于该制剂中L-精氨酸的含量测定.
7.期刊论文 钟杰.杨雁.沈志刚.陈建峰.ZHONG Jie.YANG Yan.SHEN Zhi-gang.CHEN Jian-feng 超细头孢拉定的超
重力法制备及制剂研究 -北京化工大学学报（自然科学版）2006,33(1)
在传统结晶工艺的基础上,在结晶沉淀剂中加入丙酮,利用超重力法制备超细头孢拉定,对得到的产品的形貌和晶体结构分别用扫描电镜(SEM)和X射线 衍射分析(XRD)进行表征,并研究了超细头孢拉定在混悬剂和注射剂两种剂型上的应用及其抑菌性能.通过SEM可以看出超细头孢拉定的粒度明显减小,粒度 分布变窄,比表面积由2.95m2/g增加至10.87m2/g;由XRD图谱可以看出晶体结构没有发生变化,但药物粉体的结晶度降低.超细头孢拉定注射剂的溶解时间 缩短,当助溶剂精氨酸的用量减少了29%时,依然可以在较短的时间内完全溶解;超细头孢拉定混悬剂也显示了很好的沉降效果,说明超细头孢拉定在注射剂 和混悬剂两种剂型上有很好的应用前景.此外超细头孢拉定还显示了相对稳定的较强抑菌性能.
件如物料的充填量，装料方式，混合比，混合机的转 运速度及混合时阃的也有影响，而本课题研究的前 提是混合设备，混合含量一定，因此本课题从混合时 间，头孢拉定原粉松密度，投料次序三个方面研究。
为此我们进行了一个三因素三水平的正交试 验。３，见表ｌ、２。
从表中可见６号实验结果最佳，试验条件为 Ａ。Ｂ。Ｃ。，有Ｒ值可以看出，各因素的主次顺序是：
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｃｅｐｈｒａｄｉｎｅ；Ｌ—Ａｒｇｉｎｉｎｅ；ｍｔｘ—Ｌｌｎｌｃ；ｎｌｌｓ—ｄｃｎｓｉＩｙ；ｎ１１ｘ—ｏｒｄｅｒ
头孢拉定为口一内酰胺类抗生素，对革兰氏阳 性菌作用较弱，对金黄色葡萄球菌，溶血性链球菌， 肺炎球菌，犬肠杆菌，奇异变形杆菌，克雷白杆菌，流 感嗜白杆菌等均有很好的杀菌作用。由于头孢拉定 原粉难溶于水，在体内的生物利用度低，故在头孢拉 定原粉中混合人一定比例的精氨酸作助溶剂。由于 精氨酸易溶于水，从而使头孢拉定原粉中混合人一 定比例的精氨酸作助溶剂。由于精氨酸易溶于水，从
Ａｂｓｔｒａｃｔ ｔｈｒｏ【Ｊｇｈ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｎｆ ｔｈｅ ｓｔｒａ唔ｈｔ ｉｎｔｅｒｓｅｃｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ，ｔ１１ｅ ｅｓｓａｙ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ ｈｏｗ ｔｏ ｗｅＵ ｍｉｘ Ｃｅｐｈｒａｄｉｎｅ Ａｎｄ Ｉ。一Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｂｙ ｉｍｐｒ。ｖｌ“ｇ ｒｎｌｘ—ｔｌｍｅ，ｎｌｌｘ—ｏｒｄｃｒ ａｎｄ ｎｌｌｘ— ｄｅｎｓｉｔｙ．Ｓｏ，ｔｈｅ ｂｅｔｔｅｒ ｔｅｃｈｎ（）ｌｏｇｙ ｉｓ ｃｈｏｏｓｅｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｂｃＩｔｃｒ ｑｕａｌｌｌｙ ｉｓ ｇａｉｎｅｄ．
5.期刊论文 梁宝臣.陈慧.董迎.Liang Bao-chen.Chen Hui.Dong Ying 注射用头孢拉定助溶剂低松密度精氨酸的结
晶工艺 -中国抗生素杂志2005,30(11)
采用溶析结晶法,通过优化结晶工艺条件,制备出松密度在0.25～0.40g/cm3的精氨酸结晶,提高其与头孢拉定原粉的混合、分装均匀性.
6.期刊论文 杨雁.钟杰.沈志刚.刘晓林.陈建峰 头孢拉定微粉化的研究 -北京化工大学学报(自然科学版)
2004,31(3)
采用反应结晶法进行了头孢拉定微粉化实验.考察了头孢拉定的浓度、溶液与溶剂的比例、搅拌转速等因素对微粉化过程的影响.通过实验得到适宜 的微粉化条件是:溶液中头孢拉定的质量浓度为0.20～0.25g/mL,溶液与溶剂比为1∶3,电机转速一般定为600～800r/min,超声功率范围200～320W,对微粉 化后粉体进行了扫描电镜和XRD分析.结果表明制得的头孢拉定微粉粒度分布在2～5μm,而且晶型没有改变.溶解时间测试实验显示出头孢拉定微粉比工业 产品优越.
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影响混合度的因素首先是物料的粉体性质，如 粒度分布，粒子形成及表面状态，粒子密度及松密 度，含水量，流动性，凝集性等，其次，混合机的形状 及尺寸．材质及表面情况等也有影响。另外，操作条