生物技术药物制剂(复旦大学药剂学课件)

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《生物药剂学》课件——第二章-口服药物的吸收

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(三) 定位释药制剂
将口服药物直接输送到某一特定消化道部位释放的制剂称为口服定位给药系统。目的： 1）避免药物在胃肠生理环境下灭活； 2）避免缓控释制剂吸收不完全； 3）为了治疗胃肠道局部疾病。
46
1、口服胃滞留制剂
使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长，与胃粘膜接触面积增大，提高药效。
药物
水中的溶解度 ( g/ml)
洋地黄毒甙元洋地黄毒甙雌三醇灰黄霉素硝基安定苯巴比妥
10 17 29 15 43 1400
在 0.05mol/L 环糊精溶液中的溶解度
(
-CD G- -CD g/m-l)CD
G- -CD
260
330
730
4400
100
100
1300
5800
32
30
710
2600
16
16
21
19
61
60
120
130
1900 1900
4500
4500
G-α-CD, G-β-CD：葡萄糖基环糊精
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四、制备工艺对药物吸收的影响
(一) 混合与制粒
1、混合
不同混合方法产生不同的分散表面积，从而影响难溶性药物的溶出速率。例：华法林-乳糖，溶剂分散法>直接混合
2、制粒
不同制粒方法所得颗粒的大小、硬度等均不同，致使药物的崩解存在较大差异。
①降低粘液粘度和弹性； ②提高膜的流动性； ③膜成分的溶解作用； ④与膜蛋白相互作用。
促进药物细胞旁路转运机制：
①增加细胞旁路的水吸收； ②扩展细胞间隙，增加通透性。 ③破坏细胞内外的Ca2+平衡
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药剂学课件--生物技术药物制剂

二、生物技术药物产品：40：数百人胰岛素：1982年乙肝疫苗：1986年三、生物技术药物及其制剂的发展前景：（1）发展方向（2）现实的效果：原料来源，产品的性状（3）现存问题：给药途径
蛋白质类药物的结构特点与理化性质一、蛋白质的结构特点：（一）蛋白质的组成和一般结构： 1．蛋白质的定义：氨基酸→排列顺序→肽链→ 多肽链 2．蛋白质的组成：肽链结构包括：氨基酸组成、肽链数目、末端组成、氨基酸排列顺序、二硫链的位置 3．氨基酸的种类：20多种丙氨酸精氨酸 (1) 二肽和多肽的含义：肽 (2) 一、二、三、四级结构
药剂教研室
兰恭赞
第二十章生物技术药物制剂
概述一、生物技术的基本概念： 1．生物技术的定义：或称生物工程：是应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 2．生物技术的介绍：基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、生化工程核酸：DNA、RNA，基因 DNA重组技术基因工程细胞工程酶工程
（二）蛋白质的不稳定的原因 1．蛋白质药物由于共价键破坏引起不稳定性天然蛋白质伸展↓ ↑卷叠部分或全部伸展蛋白质非共价键变化↓ ↓共价键变化聚集表面吸附沉淀外消旋化脱酰氨基作用氧化水解（肽水解与脱糖基作用）二硫键交换蛋白质药物不可逆降解的一般机制
（1）蛋白质的水解：酸、碱、蛋白酶、脱酰氨作用；（2）蛋白质的氧化；（3）外消旋作用：（4）二硫键及其交换：-S-S-
第五节蛋白质类药物新的给药系统一、注射途径新的给药系统（一）控释微球制剂；（二）脉冲式经药系统；二、非注射途径新的给药系统 1．提高生物利用度的方法：（1）对药物进行化学修饰或制成前体药物（2）应用吸收促进剂（3）使用酶抑制剂（4）皮肤给药采用离子电渗法 2．吸收促进剂的作用机制：（1）增强药物的热力学运动（2）改变上皮细胞的体积（3）增强生物膜的流动性（4）抑制药物的水解

生物技术药物制剂课程(共33张PPT)

(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂
冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考虑两个问题：
一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。
二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的影响，如最高与最低干燥温度，干燥时间，冷冻干燥产品的外观等。
（二）喷雾干燥蛋白质药物制剂
喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒大小与形状，生产出流动性很好的球状颗粒。此项工艺对制备蛋白质类药物的控释制剂特别是发展新的给药系统是很有用的。在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。喷雾干燥的缺点是操作过程中损失大，特别是小规模生产，水分含量高。
二、生物技术药物的研究概况
（3）蛋白质两性本质与电学性质
2. 表面活性剂 6. 大分子化合物生物技术药物产品，目前国内外已批准上市的约40多种，正在研究的数百种之多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。
采用DNA重组技术或其他生物技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。 (4)微球制剂；
3. 糖和多元醇 2、制剂中药物的活性测定；
吸收促进剂作用机制：
(1)增强药物的热力学运动，使药物不易聚集，溶解性增加，易于吸收；
(2)改变上皮细胞的体积，使细胞间转运更易进行；
(3)增加生物膜的流动性，使药物容易穿过，或引起膜磷酯排列的混乱或是促进膜中蛋白的沥滤；
(4)抑制药物的水解。
(一)鼻腔给药系统
鼻腔给药对多肽蛋白质药物在非注射剂型中是一个较有希望的给药途经。由于鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布十分丰富，鼻腔呼吸区细胞表面具有大量微小绒毛，鼻腔粘膜的穿透性较高而酶相对较少，对蛋白质类药物的分解作用比胃肠道粘膜为低，因而有利于药物的吸收并直接进入体内血液循环。为了提高蛋白质类药物鼻腔给药的生物利用度，可采用吸收促，正在研究的数百种之多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。

第3节生物技术药物制剂课件

(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂一冷冻干燥蛋白质药物制剂冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考虑两个问题：虑两个问题：一是选择适宜的辅料，一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。在干燥状态下的长期稳定性。二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的影响，如最高与最低干燥温度，的影响，如最高与最低干燥温度，干燥时间，冷冻干燥产品的外观等。时间，冷冻干燥产品的外观等。
第二节蛋白质类药物制剂的处方与工艺
蛋白质类药物的一般处方组成例一 a-2b干扰素 2b干扰素剂型：剂型：注射用冷冻干燥产品处方组成：每瓶含蛋白质5mg, 处方组成：每瓶含蛋白质5mg, Na2HPO49mg, NaH2PO42.25mg, NaCL43mg 聚山梨酯聚山梨酯-80 1.0mg 贮存条件：临用时用注射用水配制，可在2 贮存条件：临用时用注射用水配制，可在2下保存一个月。 8℃下保存一个月。
6. 大分子化合物
其机制可能是通过大分子的表面活性、其机制可能是通过大分子的表面活性、蛋白质-蛋白质相互作用的空间隐蔽以及蛋白质蛋白质相互作用的空间隐蔽以及提高黏度来限制蛋白质运动或通过优先吸附于大分子以起到稳定作用。吸附于大分子以起到稳定作用。例如：2-羟丙基环糊精是较有前途的例如：羟丙基-B-环糊精是较有前途的羟丙基稳定剂，可抑制hGH（人生长激素）的稳定剂，可抑制（人生长激素）界面变性，抑制rhKGF（重组人角化细界面变性，抑制（胞生长因子）的聚集，稳定白介-2和牛胞生长因子）的聚集，稳定白介和牛胰岛素等。胰岛素等。
四高分子聚合物中蛋白质药物的稳定化
一些包封在PLGA释放系统中蛋白质药物的稳定性规律 PLGA 聚丙交酯-乙交酯，也可叫聚乳酸乙醇酸共聚物

药剂学-第22章生物技术药物制剂

第十九章生物技术药物制剂一、概念与名词解释1．生物技术药物2．生物活性检测3．蛋白质分子的构象4．BCA测定法二、判断题(正确的划A，错误的打B)1．生物技术药物结构稳定，不易变质。

( )2．生物技术药物对酶比较敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射给药。

( ) 3．蛋白质的肽链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列顺序、肽链数目、末端组成、二硫键的位置及其空间结构。

( )4．蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构，其中一、二级结构为初级结构，三、四级结构为高级结构。

( )5．形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与配位键。

( )6．维持蛋白质二级结构中仅螺旋和B折叠的作用力是疏水键。

( )7．圆二光谱可用于测定蛋白质的二级结构。

( )8．超临界溶液快速膨胀技术(RESS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。

( )9．超临界气体反溶剂技术(GAS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。

( )10．鼻黏膜给药常会产生肝脏首过效应。

( )11．两个氨基酸缩合成的肽称为二肽，由三个以上氨基酸组成的肽称多肽。

( )三、填空题1．现代生物技术主要包括、、与。

2．生物技术药物主要有、和类药物。

3．蛋白质分子旋光性通常是，蛋白质变性，螺旋结构松开，则其增大。

4．由于共价键引起的蛋白质不稳定性主要包括、、和。

5．蛋白质类药物评价分析方法主要包括、、、和。

6．液体剂型中蛋白质药物的稳定剂有、、和等类型。

7．蛋白质类药物冻干过程中常加入某些冻干保护剂，如、、、等，以改善产品的外观和稳定性。

8．PLGA叫作，其结构中改变与的比例或分子量，可得到不同时间生物可降解性质的材料。

9．蛋白质和多肽类药物的非注射给药方式主要包括、、、等给药。

四、单项选择题1．以下哪一种不是常用的蛋白类药物的稳定剂A．吐温80 B．蔗糖C．阿拉伯胶D．聚乙二醇2．蛋白质的高级结构是指蛋白质的A．一、二、三、四级结构B．二、三、四级结构C．三、四级结构D．四级结构3．用于测定蛋白质二级结构变化的光谱是A．紫外光谱B．红外光谱C．荧光光谱D．圆二光谱4．所谓蛋白质的初级结构是指蛋白质的A．一级结构B．二级结构C．三级结构D．四级结构5．人生长激素注射用冷冻干燥产品中加入甘露醇是作A．保湿剂B．稳定剂C．填充剂D．助溶剂6．组织溶纤酶原激活素在最稳pH条件下，加入带正电的精氨酸以增加蛋白质的A．保湿性B．稳定性C．溶解性D。

《药剂学Ⅱ》课件7生物技术药物制剂

– 包括
• 基因工程 • 细胞工程 • 酶工程 • 发酵工程 • 生化工程 • 蛋白质工程 • 抗体工程
3
• 生物技术药物(Biotech drugs)
– 采用现代生物技术人为的创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需药品，一般来说指用DNA重组技术或其他生物技术研制的蛋白质和核酸类药物。
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• 蛋白质药物的评价方法
– 液相色谱法
• RP-HPLC • IEC • SEC
– 光谱法
• UV • 圆二色谱（CD） • IR
– 电泳 – 生物活性测定与免疫测定
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• 蛋白与多肽类药物生物学特点
– 多为内源性物质 – 药理活性强 – 副作用较少、很少有过敏反应 – 口服吸收差 – 半衰期短、需长期给药
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PLGA
1M
16
PLGA
1M
16
PLA
3M
80
PLGA
1M
PLGA
1M
144
PLGA
PLGA
14d
PLGA
30d
PLGA
7d
PLGA
7d
商品名 Decapeptyl Prostap SR
Zoladex
开发厂家 Ipsen/Ferin g Abbott/武田武田 Hoechst ICI Syntex/Sout h Res Inst
– 吸收促进剂
• 胆酸盐类 • 非离子型表面活性剂 • 脂肪酸及其衍生物 • 磷脂类 • 环糊精及其衍生物 • 其他
– 酶抑制剂 – 延长药物在鼻腔内的滞留
• 微球 • 亚微球 • 高分子材料或凝胶剂
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• 已有的鼻腔喷雾剂
– 1995年FDA，降钙素鼻腔喷雾（Sandoz） – 胰岛素鼻腔喷雾Nazlin（加州生物工程公司） – 干扰素鼻腔喷雾剂 – 疫苗的鼻腔免疫

药物制剂技术PPT课件

药物制剂技术
第一章
第一节药剂学和药物制剂技术
基本概念药物制剂技术系：是指在药剂学理论指导下的药物制剂生
产与制备技术，是药剂学理论在药品生产过程中的体现和应用。药剂学：是研究药物制剂配制理论、处方设计、生产工艺、质量控制和合理应用的综合性应用技术科学。药物制剂：凡根据药品监督管理部门制定的药品标准，将药物加工制成一定规格的制品制剂学：研究药物制剂的生产工艺技术和理论的科学。调剂学：研究方剂调配及使用的有关技术和理论的科学。
2药品的批准文号药品批准文号系指国家批准药品生产企业生产该药品的文号。由国家药品监督管理部门统一编定，并由各地药品管理部门核发。药品批准文号的格式:国家准字+1位字母+8位数字试生产药品批准文号格式：国药试字+1位字母+8位数字其中化学品使用字母“H”中药使用字母“Z” 通过国家食品药品监督管理局准顿的保健药品使用字母 “B” 生物制品使用字母“S”体外诊断试剂使用字母“T” 药用辅料使用字母“F” 进口分包装药品使用字母“J”
部门负责人签名批准。涉及全厂的文件应由总工程师或技术厂长批准。生产文件一旦经批准，应在执行之前发至有关人员或部门并做好记录，新文件在执行之前应进行培训并记录。任何人不得任意改动文件，如需更改时，应控制定时的程序办理修订和审批手续。批生产记录填写后，应有专人审核，经审核符合要求的应及时归档，建立批生产档案。
3药品的生产批号药品生产批号是指用于识别“批”的一组数字或字母加数字。作用功能：在生产过程中，主要起标识作用，根据生产批号和相应的生产记录，可以追溯该药品的原
料的来源，药品形成过程的历史；在药品形成成品后，根据销售记录，可以追溯药品市场的去向，药品进入市场后的质量状况，在需要的时候可以控制和回收该批药品。 4药品的有效期药品的有效期是指药品被批准的使用期限，其含义为药品在一定的贮存条件下，能够保持质量不变的期限。药品有效期的表示方法:一般可用“有效期至某年某月”

生物技术药物制剂课程36页PPT

谢谢！
51、天下之事常成于困约，而败于奢靡。——陆游 52、生命不等于是呼吸，生命是活动。——卢梭
53、伟大的事业，需要决心能力，组织和责任感。 ——易卜生 54、唯书籍不朽。——乔特
55、为中华之崛起而读书。 ——周恩来
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有久久不会退去的余香。
生物技术药物制剂课程 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮回里有你。

药剂学课件中药制剂现代化、生物技术药物制剂

（二）蛋白质的不稳定性蛋白质的不稳定性可分为两种：即化学不稳定和物理不稳定。
1．化学不稳定化学不稳定是指蛋白质分子出现了共价键的形成和断裂形成了新的化学实体（Chemical
entity），例如：肽类和蛋白质的水解主要是发生了肽链的断裂。
2．物理不稳定性
• 物理不稳定是指蛋白质分子的高级结构发生物理转变，但并无共价键的改变。物理不稳定包括变性、聚集、沉淀和表面吸附。
短，所得产品粒子大小可控制且流动性较好。因此。喷雾干燥的缺点是损失大，回收率不高，水分含量高。
四、蛋白质类药物的释放系统
（一）蛋白质类药物的给药途径及吸收促进 • 1．注射给药 • 2。口服途径给药 • 3。其它给药途径 • 4．蛋白质药物的吸收促进（提高蛋白质药物生物利用度的方法）
1．注射给药
3。其它给药途径 • 其它途径给药方式包括鼻粘膜、肺部、直肠、口腔粘膜、皮肤给药系统等。
4．蛋白质药物的吸收促进
（1）提高吸收屏障的通透性：（2）降低吸收部位和吸收途径肽酶的活性：（3）分子结构修饰防止降解（4）延长作用时间（如：生物粘附技术）
（二）蛋白质类药物控制释放的方法及靶向给药体系
其次还应考虑离子强度（因离子强度影响制剂的稳定性和等渗）。常用的有磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐缓冲液等。
（4）抗氧剂常用的抗氧剂有抗坏血酸、亚硫酸氢钠、单巯基甘油、半胱氨酸和α－生育酚，常用浓度
０.1%以上。此外，可采取在容器内填充惰性气体的办法防止蛋白质的氧化。
（5）防腐剂对多剂量使用的注射剂需加入防腐剂。常用的防腐剂有：苯酚、苯甲醇、氯丁醇、间甲酚、
1．开放式控释方法（open loop type）：（1）机械泵（2）渗透压驱动系统 2．反馈系统 3．控释微球制剂系统 4．脉冲式给药系统

《药剂学》-第十五章药物制剂的设计(全部)ppt课件

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5．顺应性指病人或医务人员对所用药物的接受程度。长期用药：注射（刺激性、疼痛）口服（体积大、难于吞咽）
顺应性包括：制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味。
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三、制剂的剂型与药物的吸收
剂型因素对药物的吸收及生物利用度有很大影响。主要表现在药物的起效时间、作用强度、作用持续时间、毒副作用等。药物的吸收除了受生理因素的影响外，主要取决于制剂中药物的释放速度与数量。同一药物不同剂型间吸收差异很大，因此生物利用度也不同。
4
药物制剂的设计包括以下几方面的内容
1. 药物制剂处方前的研究工作，包括有关药物的文献检索，药物的理化性质测定、药理学、药动学数据的掌握。 2. 根据药物的理化性质、治疗需要，结合临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型。 3. 选择适宜的添加剂或辅料；考察制剂的各项指标；优化处方和制备工艺。
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（三）生物药剂学及给药途径和剂型的确定
生物利用度（吸收）是决定药物口服或注射给药的一个重要指标。生物利用度>60%：如：地西泮、阿司匹林、苯妥英钠（口服）。 30%<生物利用度< 60%：如: 林可霉素、心得安、利多卡因（口服、注射）。 30%<生物利用度：如胰岛素、干扰素（ < 1%）、庆大霉素（2%）。
第十五章
药物制剂的设计
1
复习
举例说明流变学在药剂学（乳剂、混悬剂、软膏剂）中的应用？剂型设计、处方组成及制备、质量控制混悬剂：助悬剂的选择、稳定性、流动性乳剂：粘度（处方组成）软膏剂：附着性、铺展性、粘度
2
内容提要
药物制剂的设计基础药物制剂处方前的研究工作（包括有关药物的文献检索，药物的物理化学性质测定以及药物制剂的优化设计）。重点讲述药物的多晶型、药物的分配系数。介绍药物的分析方法与药物的配伍及相容性。制剂处方的优化设计

《生物药剂学》PPT课件 (2)

1) Molecular analysis of genetic polymorphism of drug transporter genes 2) Molecular mechanisms affecting pharmacokinetics 3) Isolation of unidentified drug transporters
• 药物吸收必须通过生物膜（或细胞膜）称膜转运。
• 膜转运是药物在体内转运（吸收、分布和排泄）的基础。
• 生物膜组成：磷脂质、蛋白质和少量糖。
精品医学
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生物膜结构
➢ 1935年提出：细胞膜结构类脂质双分子层（非极性基向内，极性基向外），是对称的。上面镶嵌和衬垫各种具有生理活性的蛋白。膜上分布许多通道或 “孔”，称膜孔。小分子水溶性物质，可通过简单扩散穿越这些种充满水的小通道被吸收，而大分子不能通过。
精品医学
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1972年提出生物膜液晶镶嵌模型
✓该模型仍为脂质双分子层。 ✓特点：
１、膜结构的不对称性。２、膜的流动性。膜结构的不对称性和流动性与物质转运、细胞融合、细胞识别、细胞表面受体功能调节等有密切关系。
精品医学
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图2、生物膜液晶流动镶嵌模式
精品医学
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（二）跨膜转运机制
该文章总结了影响药物制剂疗效的因素，并提出了生物药剂学这一名词
精品医学
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生物药剂学定义
(biopharmaceutics, biopharmacy)
• 研究药物及其剂型在体内的吸收 (absorption)，分布(distribution) ，代谢(metabolism)，排泄 (excretion)过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。