++9 第九章 发育毒性和致畸作用

4、应激：不同形式的母体毒性可能通过诱导生理学应激反应 而产生发育毒性。（噪声应激） 5、对胎盘的毒性：胎盘是母体和胚胎进行物质交换的结构， 为胚胎提供营养、气体交换、废物排出。胎盘可产生维持 妊娠关键的激素，而且能代谢和储存外源化学物。外源化 学物既可透过胎盘进入胎儿体内，同时胎盘也可能是其作 用靶点，或作为其储存库。
第九章 发育毒性与致畸作用
第一节
概
述
畸胎学（古代）
现代实验畸胎学（十九世纪）
发育毒理学（二十世纪）

Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ， 即 teras (畸胎) 。

1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形 起因于器官或结构的不完全发育。
3、胚体-胎体毒性
➢胚体毒性 embryotoxicity：通常指外源性理化因子对孕体
着床前后直到器官形成期结束时的有害影响。
❑孕体:从受精卵直到出生的整个发育生物体，包括胚体、 胎儿（胎体）和胎膜。
❑表现为：胚体期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少 和吸收胎，也偶有死胎。
➢胎体毒性(胎儿毒性 fetoxicity) ：指对孕体器官形成期结束 后的有害影响。 ❑包括胎儿死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构 异常，甚至肿瘤。
例如，杀虫剂西维因对豚鼠具有致畸作用，对家免和仓鼠并 不致畸。 例如，农药敌枯双对大鼠致畸作用明显，但未得到人群调查 的证实资料。



同一物种不同品系对一种致畸物敏感性的差别很大，反应停 和脱氢皮质酮都有这种现象。
为什么会出现物种及种间差异？

可能由于同一致畸物在不同物种和同一物种的不同品系动 物的代谢过程有一定差异； 也可能由于致畸物主要是通过母体胎盘作用于胚胎，而不 同物种动物胎盘构造也不相同。
➢ 调查显示，孕妇在末次月经后第 34～ 50天 是反应停作用的敏感期。
➢ 在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的 出生缺陷。 支付巨额赔偿金 ➢ 1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了 和解，Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付 总额1.1亿德国马克的赔偿金。
1、不发育(agenesis) 由于某些重要的原基组织(primordial tissue)不存在或缺乏邻近组织或前体组织的正常诱导而使原基 组织不发生，结果某个器官或躯体部分发生或完全缺如。

2、发育不全(hypoplasia) 这种畸形常在名词前冠以“小”字， 如小头、小眼等。此外，亦有软骨发育不全等。 3、发育受阻 某器官或结构发育至半途时受阻而停止，可分为 四类：①不合并(non-fusion）；②不分裂(non-division），如 动脉干永存；③抑制迁移(sup-pressed migration）；④暂时性 结构的保存(persistence of transitory structure），如肛门 闭锁、憩室等。
当时反应停成了 “孕妇 的理想选 择” ，在欧 洲、亚 洲、非洲和南美洲 被医生大 量处方给 孕妇以治疗 妊娠呕 吐。
科学家们在研制反应停时， 并没有料到这种药物会产生 如此可怕的副作用。
令人恐怖的副作用
到了1960年，欧洲的 医生 们开始发现，本 地区畸形婴儿的出生 率明显上升。这些婴 儿有的是四肢畸 形( 主要是双上肢的短肢 畸形)，有的是腭裂， 有 的是盲儿或聋儿， 还有 的是内脏畸形。

在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚体， 所以使用胚胎毒 性（embryo-fetal toxicity）更恰当。

广义的说胚胎毒性包括孕体结构和功能方面的各种损害， 一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓， 而不包括结构畸形。
4、发育毒性（developmental toxicity）:出生前经父体
或（和）母体接触外源性理化因素，引起在子代到达成体 之前这段时间内出现的有害作用。

发育毒性具体表现:
生长改变：一般指生长迟缓，胚胎与胎儿发育在外来化合 物的影响下，较正常的发育过程缓慢 结构异常：由于外来化合物的干扰，胎儿在出生时表现出 形态结构异常，即畸形。 功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及 行为的缺陷或异常。 发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿 发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现 为自然流产、死产，死胎率增加。


不同器官敏感期不同，且有交叉重叠。 表现为：不同器官致畸高峰时间不同，此期内不同时间给予致畸物 会诱发不同器官畸形，同一天染毒可引起多个器官受损。
着床前 期
1周
2 3 4
器官形成期
5 6 7 8
胎儿期
9
10 11 12 20 38
中枢神经系统 心 耳 眼 上肢 下肢
唇 牙 腭 外生殖器
人 类 胚 胎 的 致 畸 敏 感 期
5、出生缺陷（birth defect） ：指婴儿出生前即已形 成的发育障碍。 包括：畸形和功能缺陷。
■ 畸形：形态结构异常。 ■ 功能缺陷：如智力低下，代谢和行为异常。
出生缺陷：如先天性心脏病、唇腭裂、神经管畸形、 尿道下裂、隐睾症、低出生体重。 6、不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）：妊 娠后不能产生外观和功能正常的子代。包括所有 的不良结果(如流产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育

围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。
这是由于细胞增殖快，药物代谢酶发育不全，免疫监视功能低。
（二）发育毒性的剂量反应关系模式：
同 窝 胎 仔 反 应 率
剂量
A. 正常胎、生长迟缓和结构畸形同时存在，但较高剂量下 几乎引起全窝胚胎死亡。（较常见）多为细胞毒性致畸物， 包括烷化剂、抗癌药及很多致突变物。
致畸敏感度高
致畸敏感度低

同一致畸物，给予时间不同，会产生不同的畸形。 即同一剂量同种致畸物在敏感期中与胚胎接触， 可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。
小鼠孕第8-12天的不同时间给予环磷酰胺，虽然均可引起 足趾畸形，但是随着给药时间不同，分别出现多趾、并趾、 缺趾、无趾。 大鼠静脉注射硝酸铅，第9.5天引起后部畸形，第10天可引 起大鼠死亡。
发育毒理学(developmental toxicology)

研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发 育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因 素和毒物动力学等。
第二节
发育毒性与致畸性
一、基本概念 1、畸形(malformation)：在指出生前因素引起发育 生物体严重的解剖学上的形态结构异常。分为严 重畸形和轻微畸形。对发育、生长、形态、生理 功能、生育力和寿命产生有害影响。可能存活也 可能不存活。 致畸性(teratogenicity)和致畸作用(teratogenic effect)：在妊娠期接触外源性理化因素引起后代结 构畸形的特性或作用。 致畸物（致畸原teratogen）：妊娠期接触能引起 子代畸形的环境因子。
异常、新生儿和婴幼儿期死亡等)。
二、发育毒性作用的特点和影响因素
（一）发育各阶段发育毒性作用的特点 1、着床前期 2、器官形成期 3、胎儿期 4、围生期和出生后的发育期
1、着床前期

事件：从受精时算起，到完成着床之前。（发生受精、卵裂、
进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚形成及着床）
时间：人类为受精后的第11－12天；啮齿类动物为前６天。 特点：很少发生特异的致畸效应。也有例外，如甲基亚硝 脲和环氧乙烷。小鼠妊娠第2.5天、3.5天和4.5天用甲基亚 硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。 这一发育阶段被称为早期不易感期。
2、变异(variation)：指同一种属的子代与亲代之间或子
代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，是小的或次 要的结构改变。


一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生命。
变异是生命的一种特征，在生物学上具有适应与进化的意 义，变异并非畸形，但有时与畸形难于严格区分。在致畸 试验中，如果某种变异出现较多，而且呈现一定剂量效应 或反应关系，应引起注意。
（二）母体毒性与发育毒性的关系
1、具有发育毒性，但无母体毒性（沙利度胺） 2、既有发育毒性，也有母体毒性（乙醇、可卡因） 3、具有母体毒性，但不具有发育毒性（引起警觉） 4、既无母体毒性，也无发育毒性（一定剂量范围 内）
四、父源性发育毒性

父源性出生缺陷（paternal birth defect）


4、围生期和出生后的发育期

研究较多的是：发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿 童期肿瘤。
围生期接触外源化学物，会严重影响胎儿T细胞、B细胞 和吞噬细胞的发育、迁移、归巢及功能，可能暂时甚至 永久性地损伤机体的免疫系统。 许多化学物质具有发育神经毒性，表现为对感觉、运动、 自主和认知等方面的影响。
发育毒性的剂量反应关系模式：
Fra Baidu bibliotek
剂量
B. 在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸，致 畸胎儿常同时出现生长迟缓。（高度致畸作用，较少见）如沙 立度胺、糖皮质类固醇等。
发育毒性的剂量反应关系模式：
剂量
C. 只有生长迟缓和胚胎致死但没有畸形发生。
（三）发育毒性的物种差异

发育阶段致畸效应的特异性：
3、胎儿期

事件：器官形成结束（以硬腭闭合为标志）后即进入该期。 主要是。 时间：人类是从第56-58天起，直到分娩。 特点：组织分化、生长和生理学成熟，致畸物难以使之发 生结构缺陷，通常是变形或异常而非畸形。 胎儿期接触外源性物的不良作用主要表现为：全身生长迟 缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。

2、器官形成期

事件：着床后孕体即进入该期，直到硬腭闭合。（细胞增殖、
移动和组合形成器官原基，即细胞结构开始分化，并逐渐形成不同的器 官和组织）

时间：人类为第3－8周；大鼠约为9-17天；小鼠7.5-16天； 家兔11-20天。

特点：发生结构畸形的关键期。此期细胞增殖分裂速度很快， 组织器官生长旺盛，胚胎对致畸物特别敏感，细胞受损可导 致结构畸形、生长迟缓或胚胎死亡。 这一发育阶段被称为致畸敏感期或致畸作用危险期 （critical period）。

这些差异可能是由于遗传因素，即基因型差异。
三、母体毒性与发育毒性
（一）母体因素对发育毒性的影响：
母体毒性：化学毒物对妊娠母体产生的有害作用。

表现为增重减慢、功能异常、临床症状、甚至死亡。 目前常用增重减慢和死亡率来表示。
影响发育的母体因素：
1、遗传学：母体的遗传结构是胚胎发育的一个决定因素。 如唇腭裂的发病率白种人明显高于黑种人，主要原因在 于母体，而非胚胎本身的基因结构。 2、疾病：母体受病毒感染、未控制的糖尿病等疾病，将会 对胚胎产生影响。如怀孕前三个月，母体高热、病毒感 染等均可能导致胎儿中枢神经系统畸形。 3、营养：母体蛋白质、热量、维生素、微量元素及酶的辅 助因子缺乏将对胚胎产生影响。

引起父源性出生缺陷的因素主要有：遗传缺陷、年 龄因素和外界暴露因素。
父源性暴露引起子代发育异常包括：自然流产、死 胎、低出生体重、畸形、功能障碍等，男女出生比 例失调，甚至可能与儿童肿瘤相关。

五、已知人类的发育毒物或致畸物 六、联合发育毒性
第三节 致畸（发育毒性）作用机制
先天畸形的发生方式

鸡蛋 物理化学因素
畸形小鸡：
神经管缺陷、无脑 畸形、脊柱裂、独 眼畸形、心脏缺陷 等 现代实验畸胎学（十九世纪）
作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质(哪种物理 化学因素所致损伤)更重要。
致畸作用因素

电离辐射 化学物和药物 病毒细菌感染 吸烟酗酒 母体代谢失调
四环素牙
牙齿变黄，牙釉质发育不良（牙齿表面不光滑， 出现小凹陷）或牙齿畸形。

胚胎所处的发育阶段不同，对于致畸作用呈现不同的敏 感性。 有性生殖动物的着床前胚泡对致死作用较为易感，对致 畸作用较差。 在胚胎发育后期和新生儿期的发育毒性表现为:生长迟缓、 神经、内分泌及免疫系统机能的改变。 胎儿对致死作用的易感性较胚胎为低。




致畸的物种个体差异：

任何环境有害因素的损害效应都存在物种品系及个体差异， 在致畸作用中较突出。
先天性水俣病患者
甲基汞侵入脑神经细胞而 引起的一种综合性疾病
反应停(thalidomide)事件
孕妇的理想选择？ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal 的制药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺） 具有一定的镇静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期 的妊娠呕吐疗效极佳。 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。