药品文献评价指导原则.

药品文献评价指导原则

国家食品药品监督管理局药品评价中心

一、前言

开展药品上市后研究对于准确掌握药品信息，正确评价药品的安全性和有效性，指导临床合理用药具有极其重要意义。文献评价是药品上市后研究的主要方法之一，与试验性研究相比具有很多优点，如耗时相对较短、研究费用相对较低、可以系统评价药品某一方面特征等。目前我国很多药品生产企业不熟悉如何系统开展文献评价，或者开展文献评价不够规范，主要表现为文献资料获取过程中信息收集不全面、分析评价方法不规范、以及结果解释和运用不合理。

制定本指导原则旨在规范上市药品文献评价流程，为药品生产企业向药品监督管理部门提交高质量的文献评价报告提供指导；该指导原则也可供其他科研人员或临床医生参考。

本指导原则借鉴了循证医学（EBM）证据分类、分级、严格评价和不断更新的理念与方法，参考了卫生技术评估（HTA）综合评价卫生技术有效性、安全性的指标与形式，引进了Cochrane系统评价规范化操作流程和全程质量控制的方法。

本指导原则为技术指导原则，仅反映药品评价中心当前对上市药品文献评价的观点。本指导原则不涉及管理层面的问题，如上市药品文献评价的管理、文献评价机构与人员的资质等。

为使读者更好地理解本指导原则，现对本指导原则中的主要术语定义如下：

1.“文献”包括已公开发表的文献、未公开发表的文献（即灰色文献）等。

2.“文献评价”是指尽可能全面系统地收集一定时间范围内、特定药品的安全性、有效性研究文献，在对文献进行质量评价、资料提取、归纳整理的基础上，进行综合地分析评价，并形成评价报告的过程。

二、评价流程

（一）一般流程

文献评价的一般流程见下图：

1. 确定评价目的。根据管理部门的要求或者药品生产企业的自身需求明确研究目的。

2. 制定检索计划。根据不同的研究目的，确定检索计划，包括数据库、检索词、检索式（即检索词组合方式）和文献发表的时间范围。

3. 全面查找证据。根据所确定的检索计划，采取各种有效途径（包括电子检索/手工检索）在各种数据资料中全面查找证据。数据资料包括常用数据库（推

荐检索的常用数据库见附件1）、专业数据库、政府网站、会议摘要、学术论文集、灰色文献等。如果在查找证据时限制了发表文献语种、时限、设计类型等条件，应当在报告中注明。

4. 文献筛选。根据研究目的确定文献纳入标准和排除标准，按照文献纳入标准和排除标准进行文献筛选（流程图见附件2），应说明纳入文献的数量及排除文献的数量和理由。整个文献筛选过程由两名评价员独立进行；如双方意见不一致，通过协商解决或由第三方裁决。评价人员可以酌情选用文献管理软件（如Reference Manager、EndNote、ProCite等），以方便文献筛选和后续管理。

5. 文献质量评价。按照证据分类分级标准（见附件3）、文献质量评价标准（见附件4）对纳入文献进行质量评价。文献质量评价主要评估文献的研究设计是否合理、结论是否正确。文献质量评价由两名评价员独立进行；如双方意见不一致，通过协商解决或由第三方裁决。

6. 资料提取。根据研究目的、所关注的问题、拟分析的内容等设计资料提取表，资料提取表应当详略得当。资料提取的内容主要包括文献的编号及来源、研究方法、患者基本情况、疾病情况、干预措施、结果指标及主要结果资料和其他信息（如有无厂家资助）等，详见附件5、附件6。最好选择恰当的终点指标，没有终点指标或终点指标不可行时，以恰当的中间指标（surrogate）代替，但需注明。

资料提取表应当进行预提取，根据预提取结果调整和完善资料提取表。按照资料提取表提取资料。资料提取由两名评价员独立进行；如双方意见不一致，通过协商解决或由第三方裁决。若已发表文献不能提供足够信息，如研究方法的重要细节、研究结果的主要数据等，则需要联系作者获取相关资料。

7. 资料分析。根据资料的不同情况采取不同的统计分析方法。若纳入研究没有临床和统计学异质性，可对数据进行定量合并分析（即meta分析）；否则应当进行定性分析。若纳入研究可信度不高、不能满足评价要求或不能解决现有问题，可以调整文献检索计划重新检索新的证据，或者根据实际工作需要提出下一步研究计划。

8.形成文献评价报告。对于报告的结论应当说明是基于何种级别的证据得到的结论；也应说明结果的外推性。

（二）有效性文献评价要点

有效性文献评价主要针对随机对照试验，在异质性检验的基础上，对疗效数据进行定量合成，得出药品是否有效的结论。因此有效性文献评价除遵循文献评价的一般流程外，还需要特别关注以下环节：

3. 全面查找证据。有效性文献评价重点检索系统评价报告与随机对照试验验；如果没有等级较高的证据，则需要检索证据水平相对较高的文献。

5. 文献质量评价。必要时可对两名评价者的评价结果进行一致性检验。系统评价或meta分析可参照Oxman & Guyatt量表或QUOROM声明报告规范评价其报告质量（附件4）。随机对照试验评价标准主要参照Cochrane Handbook推荐标准（见附件6）。

（三）安全性文献评价要点

安全性文献评价在国际上尚无公认的方法。安全性文献评价主要通过全面收集药品的安全性信息，实现关注药品安全性的目的。因此安全性文献评价除遵循文献评价的一般流程外，还需要特别关注以下环节：

3. 全面查找证据。安全性文献评价应当检索与用药有关的所有国内外文献资料，包括以药品安全性为研究目的资料、以药品有效性为主要研究目的资料、对上市后不良反应报告系统收集的病例资料（如企业上市后药品不良反应监测数据、国家药品不良反应监测中心的监测数据）的回顾性分析结果、正在研究（已获得中期研究结果）或已完成研究但未发表的临床研究数据（灰色文献）及不良反应个案报道等。

4. 文献筛选。安全性文献评价除纳入随机对照试验外，还应纳入非随机对照试验的研究，必要时甚至纳入动物研究结果。非随机对照试验及其系统评价包括：临床非随机对照试验、队列研究、病例对照研究、现况研究、生态学研究、病例系列、病例报告及其他衍生的流行病学研究类型（如病例交叉研究、巢式病例对照研究等）。

5. 文献质量评价。随机对照试验的质量评价同有效性；不同类型非随机对照试验研究的质量（包含自愿报告数据），需结合具体情况进行评价。评价内容主要考虑研究设计、实施、统计分析和结果报告等几方面，重点是偏倚控制。文