重症患者G+菌感染治疗的PKPD

万古霉素治疗金葡菌感染实践指南
• 对万古霉素临床应用提出了更规范和细致的要求 ，对临床治疗具有一定指导意义 • 不能一味认为只要是MRS感染，万古霉素治疗就 一定有效，也不可一旦遇到万古霉素治疗失败就 盲目否定 • 当万古霉素MIC≥2mg/L时，常规剂量不能达到 AUC/MIC＞400，则应考虑替代治疗。
40%
ICU脓毒血症感染中G+ 菌 ICU脓毒血症感染中G 脓毒血症感染中 检出率高达44％ 检出率高达44％ 44
检出率(%) 检出率(%)
30%
18% 11%
G +菌
8% 7% 5% 5%
11/244
20%
10%
45/244 28/244
5%
13/244
20/244
0%
18/244
12/244
金葡菌
万古霉素的异质性
1996年3日本首次报告 年 日本首次报告 日本首次报告MIC 3mg/l，其后在美国、法国 ，其后在美国、 等异质性耐药葡萄球菌的出现
异质性细菌所包含的一部分细胞亚群对浓度4mg/l及以上的万古 及以上的万古 异质性细菌所包含的一部分细胞亚群对浓度 霉素耐药
依据NCCLS的肉汤稀释法检测，异质性细菌的耐药亚群对万古 的肉汤稀释法检测， 依据 的肉汤稀释法检测 霉素的MIC 还应＜ 8mg/l即异质性菌株耐药亚群需要满 霉素的 即异质性菌株耐药亚群需要满 足的条件是 4mg/l ＜ MIC ＜ 8mg/l
250 400
万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳
治疗呼吸道感染，万古霉素 AUC24/MIC >345时，疗效更佳 治疗呼吸道感染，
100%
80%
78%
治疗成功率(%)
60%
40%
24%
20%
(n=21)
0%
(n=32)
AUC/MIC >345
AUC/MIC≤345
一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC 例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素， 与临床疗效关系的研究
Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S4-9.
• 严重金葡菌感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关 ，万古霉素血清谷浓度必须15～20mg/L • 万古霉素对金葡菌的活性，药代动力学参数是由 MIC划分的浓度曲线下面积（AUC）。把400作为 AUC/MIC的药代动力学目标值。 • 金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度<10 mg/L的环境 中，就能产生万古霉素中介的金葡菌（VISA）
2000
MMWR. Morb Mortal Wkly Rep. 1997;46:624-636
在脓毒症中，G+球菌的检出率高于G-菌
G+菌成为院内感染的主要致病菌 (NINS,1975-2003)
致病菌 G+球菌 CoNS 金葡菌 肠球菌 G-杆菌 大肠杆菌 肺炎克雷伯菌 绿脓杆菌
Acinetobacter species 11.8 8.4 9.6 1.5 5.0 --18.1 6.9 15.0 4.5 4.8 1.8 3.3 ----2.4 17.6 2.7 4.7 0.5 6.5 ----2.1 33.5 4.6 9.3 0.6 26.0 9.8 16.3 1.6 2.6 13.4 3.0 --27.8 --10.3 16.5 8.1 42.9 14.3 14.5 7.4 18.5 11.9 15.9 22.5 13.9 3.2 1.9 14.2 4.9 3.6 17.4
AST 及 NCCLS
(1)欧洲及美国的体外药敏检测结果 欧洲及美国的体外药敏检测结果 (2)万古霉素治疗金黄色葡萄球菌的临床资料 万古霉素治疗金黄色葡萄球菌的临床资料
(3) MRSA 菌血症治疗中的新发感染的流调研究
(4)万古与利奈唑烷治疗肺炎的临床资料 万古与利奈唑烷治疗肺炎的临床资料
(5) 金葡菌分离株的万古异质耐药性（heteroresistance） 金葡菌分离株的万古异质耐药性（ ）
万古霉素对金葡菌的敏感性下降
2.2%hVISA 8.2%hVISA
1986
1993
2003
2006
1996
VISA
1997
hVISA
2002
VRSA
CLSI中万古霉素折点新标准
原折点 敏感 VISA VRSA
≤4µg/ml
CLSI 新折点 ≤2µg/ml 4-8µg/ml >8µg/ml
8-16µg/ml >16µg/ml
万古霉素的目标 AUC/MIC
增加时， 当 MIC增加时， AUC也应 随之增加以达到目标范围
浓度(µg/mL)
AUC/MIC
MIC
0
对象 剂量
时间(h)
AUC/MIC MIC=1 MIC=2 125 －
万古霉素1g 万古霉素 q12h，谷浓度 ，谷浓度5-10mg/L 对70Kg的成年 的成年 万古霉素2g 谷浓度15万古霉素 q12h/ 1g q8h ，谷浓度 人静脉滴注 20mg/L
替考拉宁对MRSA的MIC值逐年升高
(GR-MRSA)* (GS-MRSA)
万 古霉 素 替 考 拉宁 万古 霉 素 替考 拉 宁
7 6
MIC值(m mg/L)
5 4 3 2 1 0
1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 (年)
重症患者G+菌感染治疗的 重症患者 菌感染治疗的 PK/PD
北京协和医院重症医学科 隆云
耐药G+球菌感染日趋严重
检出率 （% ）
100 90 80 70
MRSE
60 50 40 30 20 10 0 1975
MRSA NPSP
VRE VISA VTSP
1980 1985
-
VRSA
2002
1990
1995 1997
*GR-MRSA：耐庆大霉素MRSA；GS-MRSA：庆大霉素敏感MRSA
一项来自于1983年-2002年一家法国大型教学医院，对收集到1445例GR-MRSA/GS-MRSA菌株对糖肽类抗菌药敏感性的监测结果 年一家法国大型教学医院， Robert J,et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:506-10。
Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: 16th Informational Supplement M100-S16. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, USA, 2006.
50.9 47.5
0
0.1
1.4
0.25
0.5
1
2
4
ZAAPS: The Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum
Jones RN et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2009;64:191-201.
80%
68.0%
72.4% 64.4% 55.7%
MRSA分离率(%)
60%
40%
20%
0%
院内肺炎2
ICU3
呼吸科病房4
VAP1
1.Chastre J.et al.Am J Respir. 2002;165:867–903 2.Costa SF.et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2001;17):147-150 3.Klevens RM et al. Clinical Infectious Diseases 2006;42:389-91 3.周庆涛等.中国抗感染与化疗杂志.2007.7(1):53-57
凝固酶 阴性葡萄球菌
肠球菌属
链球菌属
大肠埃希菌 铜绿假单胞菌
白色 念珠菌
Laupland KB,et al. J Hosp Infect. 2004;58:137-45
早期有效的抗生素治疗: 6h黄金时间
• 低血压发生后第 低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% 内接受有效抗生素治疗者： 内接受有效抗生素治疗者 • 低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6% 低血压发生后接受有效抗生素每延误 ：存活率平均降低
肺炎
1975 2003
血行感染
1975 2003
手术部位感染
1975 2003
泌尿道感染
1975 2003
Gaynes R, Edwards JR, NINS. Clin Infect Dis. 2005; 41: 848-854
金葡菌是HAP/VAP最常见的病原菌
院内肺炎1 铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌 不动杆菌属 克雷伯杆菌 肠杆菌属
100% 79.9% 80% Survival rate (%) 60% 42.0% 40% 20% 0% H1 H2 H5-6 H9-12 25.4% 70.5%
Mortality risk
Crit Care Med 2006; 34:1589–1596
MRSA占临床分离金葡菌的比例高达50％以上
利奈唑胺的MIC值稳定 值稳定 利奈唑胺的 ZAAPS Program, 2002–2007
80
2002 (n=1209)
70 60 50 40 30 20 10 0
<0.25
2003 (n=1146) 2004 (n=1422) 2005 (N=1416) 2006 (N=2276) 2007 (N=3000)
MRSA对万古霉素的MIC值爬坡
100% 90% 80% 70%
2001
2003
2005(年)
百分比(%)
60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
0.125 0.15 0.25 0.38 0.5 0.75 1 1.5 2 3 4
MIC (mg/L)
Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94
早期选择适当抗菌药物可 显著降低MRSA感染患者病死率1
30% 26.10% 25%
549例金黄色葡萄球菌感染患者
病死率（%） （
20% 15% 10% 5% 0%
P=0.015
16.60%
不适当初始抗菌药物治疗*
1. Schramm GE et al. Crit Care Med. 2006 ;34 :2069-2074.
呼吸机相关肺炎2 铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌 肠杆菌科 嗜血杆菌属 链球菌属 不动杆菌属
1.胡必杰等.中华结核和呼吸杂志.2005;28(2):112-116 胡必杰等 中华结核和呼吸杂志 2.Chastre J.et al.Am J Respir. 2002;165:867–903
金葡菌在ICU脓毒血症中检出率最高
PK Cmax、AUC、T1/2 、 、 PD MIC PK/PD AUC/MIC Cmax/MIC T>MIC
各种抗菌药物的PK与 相关性模式 各种抗菌药物的 与PD相关性模式
PK/PD研究的意义 研究的意义
• 最有效地清除细菌 • 最大程度地减少不良反应 • 避免细菌发生耐药性 • 方便用药
对万古霉素的≥ 对万古霉素的 8mg/l的极少量变异株可以通过含有万古霉素的 的极少量变异株可以通过含有万古霉素的 选择性培养基选择出来其发生率为百万分之一
异质耐药性hVISA
如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度<10 mg/L的环境中，就能产生 的环境中， 如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度 的环境中 VISA，提示我们应尽量避免小剂量应用万古霉素。 ，提示我们应尽量避免小剂量应用万古霉素。
适当初始抗菌药物治疗
给药量与药效学（ PD） 给药量与药效学（Pharmacodynamic PD） 拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。） 给药间隔时间与药动学（ PK） 给药间隔时间与药动2）
PK/PD—药代条件下的药效 药代条件下的药效
异质性耐药
体外常规药敏敏感， 体外常规药敏敏感，若改用特殊的方法检测则发现细胞 的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药， 的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药， 极少数的亚群甚至出现高水平耐药。 极少数的亚群甚至出现高水平耐药。
长期服药物抗生素的选择性压力基因或染色体变异
临床应用抗生素的失败 葡萄球菌、肠球菌、 葡萄球菌、肠球菌、真菌