KRAS基因突变的检测及其临床意义

KRAS基因突变的检测及其临床意义

RAS基因家族由KRAS、HRAS 和NRAS组成，基因家族各成员间同源性可达85%。RAS 基因编码p21蛋白，分子量为21KD，位于细胞膜的内表面，具有GTP酶活性，参于传导细胞增殖信号的调控系统。其激活状态为GTP结合状态，失活状态为GDP结合状态，其转变为活性致癌基因的主要部位是第12、13 和61 密码子的突变，其中以第12 密码子点突变最常见。

RAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因，该基因的体细胞突变常见于多种恶性肿瘤，在肺癌患者中的突变率为15%-30%，在结直肠癌患者中为20%-50%。作为EGFR信号通路下游最重要的的效应因子，KRAS在肿瘤信号转导中发挥重要作用。对KRAS基因突变的检测，可以为肿瘤患者的个体化治疗提供更确切的依据。

西妥昔单抗和帕尼单抗都是特异性针对人类EGFR胞外区的单克隆抗体。美国FDA批准该药单药用于治疗难治性结肠癌，及在放疗基础上治疗进展性头颈部癌。已知EGFR信号途径下游的基因突变则会使患者对西妥昔单抗和帕尼单抗治疗产生耐药性。2009年7月15日，美国FDA批准了对帕尼单抗和西妥昔单抗的说明书的修改，在西妥昔单抗和帕尼单抗说明书的“适应证和用法”部分明确指出，KRAS基因第12或13密码子突变的患者接受治疗无生存获益；不推荐这两种表皮生长因子受体（EGFR）抗体用于KRAS基因突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者治疗。根据这一提示，临床医生可以将KRAS基因突变的患者排除在接受抗EGFR单抗治疗之外，重新安排其接受其他药物替代治疗，避免对不能获益的患者进行不必要的治疗。

此外，研究表明，K-ras基因突变状态与非小细胞肺癌对吉非替尼、厄罗替尼等靶向治疗药物的原发性耐药有关，直肠癌患者中K-ras的突变对西妥昔单抗等药物的耐药性有关。美国国家癌症综合网络(NCCN) 2011年版临床治疗指南指出：K-ras基因突变是EGFR酪氨酸激酶抑制剂疗效的预测指标，肿瘤患者在接受EGFR靶向药物治疗前必须进行K-ras基因突变检测，以帮助决定患者是否接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物（易瑞沙/特罗凯/埃克替尼等）治疗。携带K-ras永久激活性突变的患者本检验所不建议使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物（易瑞沙/特罗凯/埃克替尼等），建议使用靶向的Ras抑制剂药物治疗。

作为RAS/FTI（法尼基转移酶抑制剂）的安卓健通过抑制Ras 的活性，进而影响其下游讯息传递因子，包括抑制PI3K 的表现量与降低Akt 的磷酸化程度；以及活化AMPK促使TSC1/TSC2 结合更紧密，进而大大的降低mTORC1 的活性，开启癌细胞的自噬作用机制；安卓健同时会活化MEK1/ ERK1/2 的路径，促进癌细胞的自噬作用机制；另外，安卓健会使线粒体不稳定，降低Bcl-2、Bcl-XL 与MCl-1 的蛋白质量，使癌细胞程序性凋亡。由于安卓健能同时诱导癌细胞启动自噬作用与程序性凋亡的机制，而实验室的细胞毒性测试亦指出安卓健对多数的癌细胞（脑癌、淋巴癌、血癌、肺腺癌、乳癌、肝癌、胰脏癌、胃癌、直肠癌、前列腺癌与膀胱癌等) 都有药用效果。

上海佳辰投资发展有限公司联合上海张江转化医学研发中心研发K-ras基因突变检测，详细如下：

检测内容：K-ras基因突变

检测方法：ARMS法

主要材料：ABI荧光定量试剂盒

主要设备：ABI 7500荧光定量PCR仪

检测项目和样本类型：

基因检测流程：送检单填写→收集样本→集中送检→拿取报告。