连锁遗传分析讲解

性连锁的发现-1
研究一：1906年L. Doncaster和G. H. Raynor以一 种蛾子为材料做了以下杂交：
交叉遗传(criss-cross inheritance)：父亲的性状传 给女儿，母亲的性状传给儿子的遗传现象
性连锁的发现-2
研究二：William Bateson研究家鸡羽毛颜色
交换的细胞学证据：在减数分裂 期间，同源染色体配对时，两个 非姊妹染色单体间所出现的交叉 (chiasma)
着丝点 染色单体
概念

相引(coupling)

在Morgan所做的第一个
杂交中，亲本的两个非等
位的显性基因似乎“紧密
结合”——完全连锁 相斥(repulsion)

在Morgan所做的第二个
携带者(carrier)
同源染色体对的一条染色体上携带致病基因，但不表现的个体
X连锁(X-LINKAGE)
X染色体差别区段上的基因所表现出的遗传模式 X染色体异源区段大，占有的基因多，X-连锁为主要的形式，
已发现X-隐性遗传病2000多种 特点
正反交结果不同 后代性状分别与性别有关 呈绞花式遗传(crisscross heritance)，即有害基因常常由母亲传给儿子、
性连锁的发现-3
研究三：Thomas Hunt Morgan从 1909年开始以黑腹果蝇 (Drosophila melanogaster)为材料 进行遗传学研究
黑腹果蝇正常眼色是浅红的，他 发现了白色眼睛的雄性果蝇，他 以红色眼睛的雌性与白色眼睛的 雄性做杂交
实验三与前两个实验的不同点是： 前两者是当雄亲为隐性纯合子时 出现交叉遗传；而果蝇是当雌亲 为隐性纯合子时出现交叉遗传
位于细胞核膜的内侧边缘或靠近核膜，其数目为X-1
性染色体：剂量补偿
Y
X
XX
X-染色体失活
性染色体：剂量补偿
2x
Y
X
XX
X-染色体活性加倍
性染色体：剂量补偿
1/2x
X
XX
X-染色体活性减半
X 染色体失活
雄性的X染色体基因是半合子 (hemizygous) 雌性通过失活一条X染色体，成为功能性的
工蜂(非雌非雄)
幼蜂 (2n=32)
吃5天蜂王浆 16天发育
蜂王♀
公鸡下蛋、母鸡司晨——性转变
遗传原因
下蛋公鸡， 公鸡中的 战斗机！
环境原因
人类伴性遗传(SEX-LINKED INHERITANCE)
性染色体上的基因所表现出的遗传模式。又称性连锁(sex linkage)
遗传特点是由性染色体遗传规律所决定 同配性别(homogametic sex)：只有一种性染色体的性别，如
RICHARD GOLDSCHMIDT 对蛾子和鸡的解释
原理与果蝇类似，不同点是雌性有一异态对，为 了与果蝇相区别，Morgan建议这里的异态对记为 Z-W，雄性为ZZ，雌性为ZW
从上述的正反交和交叉遗传现象的解释，证明染 色体上的基因与染色体减数分裂行为完全一致
染色体理论的最终证明
Morgan学生Calvin Bridges的实验
环境决定性别
爬行类的温度依赖型性别决定(TSD) 位置控制 遗传决定，环境仅仅影响基因的表达。
口吻
染色体倍数决定性别—— 蜂和蚁性别决定
蜜蜂婚 配飞行
最强壮的雄峰与 蜂王交尾后死去
蜂王获得终生 享用的精子
部分未 雄峰♂
受精 孤雌 (n=16)
产卵
生殖
受精卵
吃2~3天蜂王浆 21天发育
持失活的状态
Xm Xp
Xm Xp
Xm Xp
X染色体失活的机理
counting selection inactivation
X-inactivation center（XIC）： 位于X染色体长臂上的一个区域。 只有失活的X染色体上的XIC表达。
X-inactivation specific transcript（XIST）：
再由儿子传孙女。因为女性有2条X，其中一条携带致病基因，由于是 隐性而不表达(携带者)；男性只有1条X，没有对应的显性等位基因而 被表达(半合子)
X连锁遗传
如
A型血友病——轻微损伤，出血不止 色盲——不能分辨红色或绿色
系谱特点
男性受累者比率高于女性 男性受累者的子女都正常，所以代与代间不连续 男性受累者的女儿全部是携带者；女性携带者的半数儿子是受累者 男性受累者的儿子不再传递该基因；女性携带者的半数女儿是携带者
在哺乳动物中，雌性胚胎莱昂化发生在早
期。人类发生在受精2周后，受精卵增殖到
500~1000细胞期时；小鼠发生在3.5~6.5 d
胚胎中
Xm Xp
Xm Xp
两条X染色体中哪一条失活是随机的 Xm Xp
一旦某条X染色体失活，所有细胞的同祖先
Xm Xp
Xm Xp
X染色体均失活(偶有例外) X染色体的失活是永久性的，克隆过程中保
第五章 连锁遗传分析
性别决定系统
体细胞染色体数：2n 性细胞染色体数：n，但其中一条染色体与其相对的配子的
同源染色体只有很短的一段区域是同源的，与性别决定有关， 这条染色体称性染色体(sex chromosome)。其它的染色体称 常染色体(autosome) 三个不同的性染色体系统分别为XX-XO、XX-XY、ZZ-ZW 具有两个相同性染色体的性别叫同配性别，带有不同性染色 体的称异配性别
XX♀或ZZ♂ 异配性别(heterogametic sex)：具有两种不同性染色体的性
别，如XY♂或ZW♀
半合子与携带者
半合子(hemi-zygous)
差别区段上的基因只存在于一条染色体上，并不成对出现，这 些基因称为半合子。如X-Y系统的雄性即为半合子
若隐性基因在不配对区，没有对应的显性等位基因存在，则表 现致病特征
BRIDGES对上述结果的解释-1
减数分裂不分离(nondisjunction)：在第一次或第二次减数 分裂后期同源染色体没有正常分离而移向同一极
1、由于雌性减数分裂不分离，产生双X和无X染色体的卵，
异常的卵与Xw+、Y精子结合，生成以下合子：
XwXwXw+ XwXwY
Xw+O
OY
致死
白♀
红♂，不育 致死
配对区段和差别区段
全国30个主要城市0~4岁人口性别比例排 列
（资料来源：第五次全国人口普查资料汇编）
南昌 143.4 深圳 136.8 合肥 132.4 南宁 132.2 武汉 130.2 福州 128.5 西安 124.2 广州 121.0 郑州 119.5 重庆 116.7 厦门 116.4 兰州 113.7 石家庄 113.1 天津 112.6 长春 112.3
基因，因此在X-Y系统的雄性中，不论是显性基 因还是隐性基因都可得到表现
Y连锁遗传
如人的毛耳(hairy ears)—成年男性的耳道上长出 丛生硬毛，长2~3 cm
仅由父亲传儿、不传女
X和Y连锁(X-AND Y-LINKAGE)
性染色体配对区段上的基因所表现出的遗 传模式
由于同源区段存在交换重组的可能，所以 也称不完全性连锁
以上所述全部是由Bridges所做的 推理，经细胞学研究全都得到证 实 Bridges通过减数分裂不分离，证 实了w和w+位于X染色体上的假设， 这些确凿证据提供了基因位于染 色体上的最终证明
连锁与交换
W. Bateson和P. C. Punnett(1906)甜豌豆杂交，结 果不符合独立联合的9∶3∶3∶1
XYY个体
男性外貌，有生育能力，但智 能稍差、具反社会行为(未定论)。 2n=47，多一条Y，性染色体组 成为XYY
Z-W系统
某些鸟类、两栖类及一些昆虫。如家蚕 刚好与X-Y系统相反，ZZ为雄性，ZW为
雌性
X-O系统
某些昆虫，如蝗虫，没有异型性染色体，由 其性染色体数来决定性别
XX为雌性(2n=24)，XO为雄性(2n=23，少一 条染色体)
sperm egg
Sex differentiation?
Embryo development
maleபைடு நூலகம்
female
X-Y系统
人类性别畸形
XXY个体
男性外貌，但睾丸不全、女性 乳房、智能差、无生育能力。 2n=47，多一条X，性染色体组 成为XXY
XO个体
女性外貌，但第二性症不良、 智能差、无生育能力。2n=45， 少一条X，性染色体组成为XO
Morgan果蝇实 验，结果与测 交应得到的F1 四种配子的基 因型之 1∶1∶1∶1有 很大背离
MORGAN分析
在第一个杂交中，两个非等位基 因位于同一条染色体上
第二个杂交，一个亲本的染色体 携带pr vg+另一个亲本携带pr+ vg
非亲本基因组合的产生：在减数 分裂期间，同源染色体联会时， 在非姊妹染色单体间产生交换的 结果
半合子 X染色体的部分区域不发生失活
X和Y染色体上，类似常染色体的区域 少数基因不发生失活：ZFX, RPS4X, UBE1 同源重组区域
莱昂学说
1961年，英国遗传学家Mary Lyon提出
巴氏小体是一条失活的X染色体，失活的过 程称为莱昂化(lyonization)
Xm Xp
MORGAN的 解释
X和Y染色体决定果蝇性别
雌果蝇除三对常染色体外， 还有一对X染色体，卵细胞 中都是X染色体；雄性中除 含一条X染色体外还有一条Y 染色体，减数分裂的结果产 生两类精子，一类X精子， 一类Y精子
眼睛颜色
他假设决定眼睛颜色的基因 位于X染色体上，Y染色体上 无该基因，以W代表红眼(显 性)，w代表白眼(隐性)，分 别记为XW和Xw
唯一例子
果蝇截刚毛现象(bobbed)——刚毛变短
女性2条X，男性1条X，表型是否又差别？
剂量补偿(Dosage compensation)——维持 雌、雄两性生物基因表达一致的遗传机制
BARR BODY
性染色质体(sex-chromatin body)：正常女性间期细胞核中浓 缩的染色质小体，为失活的X染色体，1949年由Barr发现， 又称为巴氏小体
其他元件：非编码RNA
X 染色体失活的步骤
Xist表达并包裹X染色体 结合染色质修饰蛋白质 X染色体的基因的5’端发生DNA
甲基化 组蛋白被甲基转移酶修饰 其他的染色质修饰于重塑因子
的参与 Xist表达沉默对活性X染色体非
常必要，这是哺乳动物剂量补 偿的重要特征
Xist RNA结合在Ｘ染色 体上，从而关闭整个Ｘ 染色体基因的表达
解释
血友病基因在X染色体上，为隐性遗传，即X连锁隐性遗传 XA：显性 Xa：隐性 表现病症者基因型： XaY、 XaXa（该基因型少） 携带者基因型： XAXa 健康者基因型： XAY、 XAXA
Y连锁(Y-LINKAGE)
Y染色体差别区段上的基因所表现出的遗传模式 Y染色体上基因很少，而X上又没有相应的等位
产生初级例外结果
在这里，Bridges假设果蝇性别不是由Y染色体存在与否决定，
而是由X染色体数目决定，缺乏Y染色体的个体不育。这一
假设已被后来的研究所证实
BRIDGES对上述结果的解释-2
2、在第二次杂交中， XwXwY雌性第一次减数 分裂时，以下述方式分离
BRIDGES对上述结果的解释-3
在这里Bridges根据后代出现比率， 假设两条X染色体配对的占84%， X-Y配对的占16%。上述方式产生 的卵与Xw+、Y精子结合结果：
南京 111.5 北京 110.8 沈阳 110.8 长沙 110.5 上海 110.3 乌鲁木齐 110.0 宁波 109.8 济南 109.7 哈尔滨 109.5 杭州 108.4 大连 107.5 青岛 106.9 成都 106.9 苏州 106.6 太原 105.3
植物性别决定
多数为雌雄同株，不如动物明显 少数存在性别
XIC区上的一个基因。
转录产物是一个很大的RNA，但没有开放阅读框（open reading frame，ORF），不能翻译成蛋白质。
XIC功能元件
计数功能元件
活化的X染色体= (X) – 1，控制每个细胞里存在一个活性 的X染色体
选择功能元件
Tsix (Xist antisense) ：保证失活随机发生 DXPas34和Xite ：激活 Tsix CTCF (TF) ：调控Tsix regulation