第14章 β-二羰基化合物和有机合成

14.1.4 典型β-二羰基化合物在有机合成中的应用 1.乙酰乙酸乙酯在合成中的应用 乙酰乙酸乙酯由乙酸乙酯经克莱森酯缩合反应得到。乙酰乙酸乙酯活性亚甲基 上的氢原子具有较强的酸性（pKa=11），烷基化反应后用稀碱溶液水解，酸化后 加热脱羧得到3-取代或3,3-二取代甲基酮，这种分解称为酮式分解。例如：
C2H5OH
O CH 3C CH CH2 CH(CO2C 2H5) 2
O CH3CCH2CH2CH(CO2C2H5)2 +
O CH(CO2C2H5)2 CH3C CH CH2
OC2H5
4．鲁宾逊成环反应 上述迈克尔加成产物可进一步发生分子内羟醛缩合或克莱森缩合反应，常 用于合成环状化合物。称为鲁宾逊（Robinson）环合反应。例如：
O O CH3CCHRCOC2H5 O O CH3CCR2COC2H5
O O CH3CCH2COC2H5
O NaOC2H5 - C2H5OH C H3C C H O O CH3CCHRCOH
O C OC2H5 Na
R X
2R X O CH3CCH2R
1. H2O, OH2. H3O+
O O CH3CCR2COH
- CO2
O R CH3CCH R (两个R可以相同，也可以不同)
乙酰乙酸乙酯的烷基化产物若与浓碱共热，则α-和β-碳原子之间的键发生断 裂，酸化后加热生成羧酸，这种分解称为酸式分解。例如：
O O H3C C CH C OC2H5 CH2CH3 ①40%OH-,②H+,③△ 酸式分解 O CH3CH2CH2C OH
①NaOH, H2O ②H+,③△
CH2(COOC2H5)2 + ClCH2COOC2H5 CH(COOC2H5)2 CH2COOC2H5 ①NaOH, H2O ②H+,③△
CH2COOH CH2COOH
O O CH3C CH2C OC2H5 + OC2H5 酸性，pKa~11
O O CH3C CH COC2H5
O O CH3CCHCOC2H 5
O O CH3C CH COC2H5
H + / H 2O O O CH3CCH 2COC 2H 5
O O CH3C CH=C OC2H5
+ C2H5OH
2 .交叉克莱森酯缩合 交叉克莱森酯缩合反应是指两种不同的酯间的缩合反应，像交叉的羟醛缩合一样， 它们常常是非选择性的，得到混合物。然而，当反应物之一不含α-H则选择性的混 合克莱森酯缩合反应是可能的。
在一般条件下，β-二羰基化合物的烃基化反应均发生在活性亚甲基上。但在 强碱如NaNH2、有机锂等作用下，β-二羰基化合物可被转化为双负离子，与1mol 卤代烃反应时，碱性更强的端基碳负离子而不是碱性较弱的中间碳负离子优先发生 γ-烃基化。 O O
CH3COCH2COCH3 2 NaNH2 / NH3(l) O O RX H2C C C C CH3 H R CH2C CH2C CH3
O COC 2H 5
4. 酮与酯的缩合 由于酮的α-H比酯的α-H酸性强，当酮与非烯醇化的酯（没有α-H的酯）反 应时，酯作为酰化试剂使酮转变为β-二羰基化合物。例如：
O + 环庚酮 O 1. NaH H5C2OCOC 2H 5 2. H3O+ 碳酸二乙酯 O O COC2H5
2- 氧代环庚烷甲酸乙酯
(1) O O 2 KNH 2 CH2CCH 2CCH 3 NH 3(l)
O (2) H3C
O (3) H3C
1. CH 3CH2CH2Br 2. NH 4Cl
O COC 2H5 2 KNH2 NH3(l)
O COC 2H 5 2 KNH 2 NH3(l)
1. CH 3I 2. NH 4Cl
1. CH 3CH 2Br 2. NH 4Cl
O CH2(CO2C2H5)2 + CH 2=CHCCH3 催化量 C 2H 5ONa C2H5OH
EtONa
O (H5C2O2C) 2CH CH2CH 2CCH3
H2C CH CN + CH2(COOC2H5)2
CH2CH2CN CH(COOC2H5)2
反应机理如下：
O CH 3C CH=CH 2 + CH(CO 2C 2H 5)2
14.1.3 β-二羰基化合物的反应 1. 烃基化反应 β-二羰基化合物的烃基化反应可以在醇溶液中，以醇钠为碱进行。反应为SN2 机理，合成上用来增长碳链。
RZ
X R'ONa X R CH Y Y (X,Y=NO2, R"CO, R"OCO, CN等) + H2C
烃基化试剂以卤代烃最为普遍。磺酸酯、硫酸酯也可作为烃基化试剂。三级卤 代烃由于在碱性条件下易发生消除，不宜作为烃基化试剂。
O H O OH C C H3C OCH2CH3 H3C C CH C H 烯醇式
O C OC2H5
酮式和烯醇式虽然共存在一个平衡体系中，但在绝大多数情况下，酮式比烯醇 式稳定，酮式为主要形式。但是随着α-氢的活泼性增大，失去氢后形成的碳负离 子的稳定性增大，烯醇式也可能成为平衡体系中的主要形式。
O CH 3COC 2H 5 NaOC 2H5 O Na CH2 C OC2H5 OH3C C OC2H5 CH2C OC2H5 O O H2C C OC2H5 + C 2H5OH
O O CH3C OC2H5 + H2CC OC2H5
OH3C C OC2H5 CH2C OC2H5 O
O O CH3C CH2C OC2H5 + OCCOOC2H5 酮式分解
①C2H5ONa ②BrCH2COOC2H5
CH3COCHCOOC2H5 CH2COOC2H5
CH3COCH2CH2COOH 2. 丙二酸二乙酯在合成中的应用 丙二酸二乙酯受热分解脱羧成乙酸，具有微酸性（pKa=13）。因此不能用丙 二酸直接酯化制备，而是从氯乙酸经下面反应制备： CH2COONa NaCN CH2COONa C2H5OH CH2(COOC2H5)2 H2SO4 Cl CN
14.1 β-二羰基化合物
14.1.1 β-二羰基化合物的合成 1 .克莱森酯缩合 酯的烯醇负离子和酯羰基发生加成-消除反应，得到β-酮酸酯的反应称为克莱森 酯缩合反应，是酯发生类似羟醛缩合的反应。例如： O O O O NaOC2H5, C 2H 5OH CH 3COC 2H 5 + CH 3COC 2H 5 CH 3CCH2COC2H5 - C2H5OH 乙酰乙酸乙酯 ( 3- 氧代丁酸乙酯 ) 则克莱森酯缩合反应的反应机理可表示如下 ：
O CC2H5 + O CH3CH 2COC 2H5 1. C 2H 5ONa, C 2H 5OH 2. H + / H2O O O CCHCOC 2H 5 CH3 2- 甲基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯
3. 分子内克莱森酯缩合—狄克曼反应 分子内二羰基化合物的克莱森酯缩合反应生成五元或六元的环状3-酮酸酯，称为 狄克曼缩合反应，也称狄克曼闭环反应： O O O O 1. NaOC2H5 COC2H5 CH3CH 2OCCH 2CH2CH2CH 2COC 2H5 + 2. H 3O
己二酸二乙酯 2-氧代环戊烷甲酸乙酯
反应机理如下：
O O H 5 C2 OC(CH2 )3 CH 2COC 2 H5 O C OC2 H5 CHCOC 2 H5 O OC2 H5 O O H 5C 2 OC(CH 2 )3 CHCOC2 H5
O
OC 2H 5 CHCOC 2H 5 O
O - OC 2H 5
在有机合成上，乙酰乙酸乙酯主要用来合成甲基酮和烷基取代的乙酸。 当乙酰乙酸乙酯钠衍生物与二卤代烷作用，然后进行酮式分解可得到环烷基酮， COCH3 例如：
CH3COCH2COOC2H5 ①C2H5ONa ②Br(CH2)4Br Br(CH2)4CH COOC2H5 O C CH3 C2H5ONa
COCH3 COOC2H5
2 .酰基化反应 β-二羰基化合物的活性亚甲基在碱作用下能与酰基化试剂发生酰基化反应。常 见的酰化试剂有酯、酰卤、酸酐。β-二羰基化合物的酰基化反应是生成1,3-二羰基 化合物的重要途径。 使用乙二酸酯合成取代丙二酸酯及相关化合物。例如：
COOC2H5 C2H5ONa PhCH2CO2C2H5 + COOC2H5 Ph HC COOC2H5 C CO2C2H5 O 178° C PhCH(COOC2H5)2
①稀OH-,②H+,③△ 酮式分解
甲基环戊基酮 乙酰乙酸乙酯的活性亚甲基还可以发生酰基化反应。与酰氯或卤代酸酯作用， 然后经酮式分解可得到β-二酮或高级酮酸等。例如：
CH3COCH2COOC2H5 O O C CH2 C C6H5
①C2H5ONa ②C6H5COCl
CH3COCHCOOC2H5 COC6H5
△ -CO2
CHCOOH R'
（RX，R'X为伯和仲卤代烷，R和R'可以相同或不同）
丙二酸二乙酯的钠衍生物也可与二卤代烷或卤代酸酯等作用，然后经水解，酸 化，脱酸等反应生成二元羧酸。例如：
2CH2(COOC2H5)2 + CH2 CH(COOC2H5)2 CH2 CH(COOC2H5)2 Br Br CH2CH2 2C2H5ONa CH2 CH2COOH CH2 CH2COOH C2H5ONa
第14章 β-二羰基化合物和有机合成 目录
14.1 β-二羰基化合物 14.1.1 β-二羰基化合物的合成 14.1.2 β-二羰基化合物活泼氢的酸性 14.1.3 β-二羰基化合物的反应 14.1.4 典型β-二羰基化合物在有机合成中的应用 14.1.5 酰基负离子
14.2 有机合成路线设计 14.2.1 逆合成分析 14.2.2 碳骼的形成 14.2.3 官能团的转化 14.2.4 官能团的保护 14.2.5 立体构型的控制 14.2.6 工业合成