调研报告-卡巴拉汀和罗替戈汀

卡巴拉汀rivastigmine

1.开发目的

阿尔茨海默病（AD）已成为严重影响人民，特别是老年人，生命健康的疾病。据报道，每年美国因阿尔茨海默病造成的经济损失约为1,000亿美元。据推算，若将阿尔茨海默病发病时间推迟5年，可使美国卫生系统节省500亿美元。目前，我国60岁以上老年人口约为亿，占总人口约10%。据近年来我国进行的阿尔茨海默病流行病学调查初步结果，中国该病的患病率与西方国家接近，我国北方地区65岁及以上居民阿尔茨海默病发病率为%。阿尔茨海默病已成为我国的一个重要的健康问题，将给21世纪的中国家庭和社会带来巨大的经济负担。目前的治疗方法还不能治愈乃至预防阿尔茨海默病的发生，临床中可减缓此病发展的药物有抗氧化剂，单胺氧化酶抑制剂、抗炎药和胆碱酶抑制剂以及尚在试验阶段的生物工程药物如脑神经修复剂。其中可纠正或减缓中枢神经系统中胆碱功能减退的药物疗效己得到公认。胆碱酯酶抑制剂是目前国际普遍认可、评价最高的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物，目前国内临床应用的此类药物有3个品种：第一个用于治疗阿尔茨海默型痴呆的胆碱酯酶抑制剂是他克林，但该药可导致肝脏酶浓度的增高。在一些国家如英国已经禁止注册该药。多奈哌齐和卡巴拉汀是近几年研发成功的新一代胆碱酯酶抑制剂，也是目前国内外临床处方量最大，应用最普遍的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物。2005年多奈哌齐的全球销售额已超过6亿美元，2000年诺华公司进口的卡巴拉汀胶囊（商品名“艾斯能” ）开始在我国临床应用，经过5年多的临床推广，该药在国内的临床用量不断上升，目前年销售额在2亿元以上。与多奈哌齐相比，卡巴拉汀至少有以下优势：从临床应用效果来看，由于卡巴拉汀具有高度脑区域选择性和双重抑制作用。其可以显著改善痴呆病人的日常生活自理能力，而多奈哌齐没有改善。在社会活动能力方面的疗效也稍优于多奈哌齐。

（2007年）汤姆森科技信息集团社论内容经理Peter Robins 表示：“该季度的药物名单中包括3种阿尔茨海默病的潜在治疗药物，高居本季度获批药物榜首的诺华公司的卡巴拉汀透皮制剂Exelon TDS有望借助口服制剂成功的东风扶摇直上，该口服片剂于2000年6月上市，在2006年的销售额就达亿美元。这样的预测是基于对该产品口服制剂的SWOT分析，口服制剂的不足在于需每天服药两次，而且胃肠道毒副作用严重，所以开发使用更为方便，

不良反应更小的药物必将成为市场上的赢家。专家们非常看好Exelon TDS 在市场上的表现。

本品代替口服胶囊通过皮肤给药治疗轻至中度早老性痴呆和轻至中度帕金森病痴呆。自卡巴拉汀口服制剂推出7年以来，这种作为治疗阿尔茨海默病和帕金森病相关痴呆症的药物逐年的销售额一致保持增长势头。美国食品与药物管理局于2007年7月批准了Exelon TDS 用于治疗轻度和中度痴呆。欧盟(EU) 在随后两个月批准了该药物。

该透皮贴剂的特点其一在于一日一次缓释透皮给药，使用时，贴于背部、胸部或上臂，药物通过皮肤可平稳、持续释放24小时。其二使用透皮贴片可大大降低此胆碱酯酶抑制剂类药物常见的胃肠道不良反应。临床试验中报道的恶心和呕吐不良反应发生率是卡巴拉汀胶囊的1/3。所以就其安全性和患者的依从性而言，Exelon TDS 的市场前景广泛，被分析家评为本季翘楚在情理之中。

2 透皮贴剂设计考虑要点

物理化学特性

化学名：[3-[(1S)-1-dimethylaminoethyl]phenyl] N-ethyl-N-methylcarbamate

化学式：C14H22N2O2

结构式：

分子量：

熔点：123-125℃（酒石酸盐）

水溶性：+00 mg/mL

Experimental LogP/Hydrophobicity：

药代动力学

1．吸收：重酒石酸卡巴拉汀完全迅速吸收，约1小时达到血浆峰浓度。因其与靶酶相互作用，所以药物增加的生物利用度超过其增加剂量预计值约倍。服用3mg的绝对生物利

用度约36%。重酒石酸卡巴拉汀与食物同服可使其吸收tmax延长90分钟，使其Cmax降低，AUC增加近30%。

2．分布：重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱(约40%)。它容易通过血脑屏障，体表分布容积为~2.7L/kg。

3．代谢：重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、广泛地代谢，血浆半衰期约1小时。体外实验结果表明，这种代谢物仅有微弱的胆碱酯酶抑制作用(﹤10%)。体外和动物实验结果表明，大部分细胞色素P450同功酶很少参与重酒石酸卡巴拉汀代谢。体内实验亦证实重酒石酸卡巴拉汀不与细胞色素P450存在相互作用。

4．排泄：尿中未发现重酒石酸卡巴拉汀药物原形，其主要以代谢物通过肾脏排泄。同位素14C标记的重酒石酸卡巴拉汀服用24小时内，大部分经肾脏迅速排泄(﹥90%)，仅有﹤1%的药物经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢物蓄积。

5．老年受试者：尽管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者，但对50~92岁阿尔茨海默病患者试验后结果表明，其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不随年龄增加而变化

临床给药方案

口服：起始剂量，2次/日，如能耐受，在至少两周之后可增加到3mg，2次/日，2周后再增至，最大剂量6mg，2次/日

透皮研究现状

3.国内原料与制剂情况

目前国内无制药企业生产卡巴拉汀原料药及其制剂。有进口的重酒石酸卡巴拉汀胶囊（6mg，诺华），2009年贴剂产品已获得进口批件，但还未上市。该贴剂规格为：24h和24h。

重酒石酸卡巴拉汀为瑞士诺华公司研制，未在中国申请专利，该公司于1999年6月取得药品行政保护，保护期年，于2006年12月终止。国内有化工企业生产该原料。

4 经皮给药制剂专利情况

CN1994290A 卡巴拉汀透皮贴剂及其制备方法

该发明的贴剂有背衬层，保护层和含药胶骨架（药物储库）组成，其中胶黏剂骨架可以是压敏胶或者巴布剂。家兔皮肤试验证明该贴剂对完整皮肤和破损皮肤无刺激反应，豚鼠皮