2017AD患者药物治疗的优化管理-(高平教授)2017-8-24

痴 呆
心 衰
脑 血 管 疾 病
慢 阻 肺
缺 血 性 心 脏 病
房 颤
甲 状 腺 功 能 不 全
肿 瘤
外 周 动 脉 疾 病
青 光 眼
一项回顾性队列研究，共纳入6903例参与者，平均年龄82.2岁，平均患有2.6种疾病
Vetrano DL, et al. Eur J Intern Med. 2016; 27: 62-7.
7% 15% 7% 16% 27% 26% 4-9 10-18 10-23 22-32 23-29
选择性5-羟色胺再摄取抑制 剂
轻度躁狂
氯化琥珀胆碱（琥珀酰胆碱） 肌无力
Gauthier S, et al. Drugs Aging. 2001; 18(11): 853-62.
AD患者抗精神病药物使用率高， 不良事件发生率同样很高
共纳入37241例英国老年人群，传统抗精神病类药物12882例，非典型抗精神病类药物24359例
Schneeweiss S, et al. CMAJ. 2007; 176(5): 627-32.
老年患者服用抗精神病类药物后， 各系统不良事件均可发生
25%
20% 15% 10% 5% 运动失调/步态… 跌倒（无损伤） 椎体外系症状/… 0% 代谢/内分泌 皮肤病/过敏 神经精神疾病 电解质/肾功能 厌食/体重减轻 晕厥/头晕 胃肠道 呼吸道 心血管 出血 感染 水肿 肝脏 跌倒（损伤） 骨骼肌系统 血液系统 抗胆碱能 功能降低 尿失禁
神经系统 精神疾病 肾功能/泌尿 系统
精神类药物、 ADR 心血管（地高 抗凝药、利尿 相关药 辛，钙通道阻 剂、其他心血 物 滞剂，硝酸盐） 管药物、止痛 药
Kanagaratnam L, et al. Maturitas. 2016; 85: 56-63.
中枢神经系 统
中枢神经系 统（精神类 药物、AD 的症状治 疗）、心血 管疾病
一项回顾性队列研究，共纳入6903例参与者，平均年龄82.2岁，平均患有2.6种疾病
Vetrano DL, et al. Eur J Intern Med. 2016; 27: 62-7.
老年人用药问题严峻，需引发关注
• 多重用药：由于肝脏或肾脏疾病，12%≥1种药物；30%≥1种药物可避免 • 重复用药：40.4%-43.5% • 潜在药物-疾病相互作用（PPDIs）：10.4%患者≥1PPDIs
MD Cheitlin. AJGC. 2003;12:9-13
老年人消化系统的生理学变化
• 胃肠蠕动减慢：胃肠道平滑肌张力与括约肌功能 降低，使得胃肠蠕动减慢，胃肠排空速度下降， 可能增加药物在肠腔内转运时间，进而增加其吸 收量，也可能影响口服药物的作用开始时间及达 峰时间，还可能导致某些药物的重吸收 • 内脏血流量减少：影响药物在肠道内吸收速度， 可使药物的血浓度高峰值降低 • 胃粘膜萎缩：影响药物的吸收 • 胃酸减少：pH值升高，影响药物离解、吸收
25
发生率（%）
23.2% 17.4%
20 15
10
5 0
3.5%
胃肠道
中枢神经系统
精神障碍
Laroche ML, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Sep;22(9):952-60.
2010年EFNS指南对于AD患者的管 理推荐
定期随访监测疗效
1 2
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AD患者药物治疗的优化管理
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—疗效与安全性的共赢
主要内容
• 老年人群及用药特点 • AD患者及用药特点 • AD药物治疗的优化选择
2015年世界人口展望报告： 全球人口老龄化速度加快
ADRs 发生率 严重 ADRs 发生率
4.8%
37%
9.9%
5.0%
24%
24%
—
—
神经精神方面 跌倒 代谢紊乱/电 解质失衡 出血事件 心血管事件
—
1.7%
12%
12%
神经系统 精神疾病 肾功能/泌尿 系统
ADR 类型
神经精神方面 胃肠道 皮肤病/过敏 心血管事件
中枢神经系 统方面
胃肠道 神经系统 精神疾病
AD患者精神类药物的使用率较高1
精神类药物的使用率（%）
精神类药物显著增加AD患者不良事件发生风险2
痴呆队列
配对队列
AD首次记录前后的年数
痴呆组 对照组
• •
一项英国临床实践研究数据库的队列研究，纳入痴呆的患者50349例和50349例配对对照1 对15项随机对照研究进行Meta分析，使用NPI量表评估ChEIs治疗AD患者的BPSD情况2
• 2015年世界人口达73亿，其中60岁以上人口9.01亿 • 2015-2100年，中国60岁以上人口将由15.2%增加至39.6%
全球60岁以上人口分布比例
40% 30% 20% 10% 0% 34% 24%
中国60岁以上人口比例 2015年 2050年
9% 5% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 15.2% 39.6% 36.5%
受影响药物 苯二氮卓类药物、吗啡、 胺碘酮 庆大霉素、地高辛、锂、 茶碱、
分布
总体重减轻、体脂 含量增加、身体水 分减少 肝质量降低、肝血 流减少、代谢能力 减弱
代谢
• 高肝提取率的药物与肝清 除率最大减少密切相关
氯美噻唑 、右旋丙氧芬、硝 酸甘油、利多卡因、哌替啶、 普萘洛尔
排泄 药效学变 化
降低肾小球滤过率， 肾小管功能和肾血 • 肾脏清除药物的累积 流
地高辛、锂、庆大霉素、血管 紧张素转换酶抑制剂
老年人的药效学发生变化，增加对处方药的敏感性，尤其是作用于中枢神经系统 药物，如胆碱能抑制剂可损害认知和定向能力，特别针对胆碱能缺陷的 AD患者
Mukhtar O,et al. Clin Med. 2015 Feb;15(1):47-53.
• 老年人是医疗救护中的特殊群体，又是多 病求医的主要群体 • 因此，对老年人的疾病须高度重视，对老 年人用药亦必须慎重对待 • 给老年人处方时需考虑：年龄和身体机能、 药代动力学和药效学变化、多重用药和恰 当处方
占合并症总数的百分比
20% 16% 12% 8% 4% 0%
16.2%
合并症总数：n=5306
15.60%
14.8%
10.3% 7.8% 10.7%
5.9%
5.2%
4.6%
3.5%
2.9%
பைடு நூலகம்
2.6%
法国一项横断面研究，共纳入1332例痴呆患者（AD：65.5%，混合性痴呆 ：14.8%, 血管性痴 呆：7.1%, 路易体痴呆：4.4%)，,额颞痴呆：3.9%，其他：4.3%），平均年龄82.0±8.0岁
• 肝脏变化：重量减轻；功能性肝细胞随着年龄的 增加而减少；肝脏血流量减少；肝微粒体酶活性 降低，对于氧化还原、水解等药物代谢过程都有 不利影响
孙学东.中国医院用药评价与分析. 2002, 2(1):54-55
老年人神经系统的生理学变化
中枢神经系统的生理老化 • 脑萎缩
• 神经细胞丢失
• 老年斑和神经元纤维缠结 • 神经介质的变化
共纳入27617例老年人，均服用抗精神病类药物，其中1523例伴有药物相关不良事件
Gurwitz JH, et al. JAMA. 2003; 289(9): 1107-16.
尤其是伴有认知障碍的老年患者， 药物不良反应发生率最高近40%
Onder et al. 2002 Granjon et al. 2006 Ganjavi et al. Laroche et al. Kanagaratnam 2007 2013 et al. 2014 Kanagaratna m et al. 2015
—
中枢神经系 统（精神类 药物、AD的 症状治疗）
老年人用药物安全问题， 关键在于生理学发生改变
神经系统
心血管系统
消化系统
老年人心血管系统的生理学变化
• 动脉顺应性降低
• 心肌细胞肥大，增加间质纤维化，心肌 细胞功能不足，L型Ca通道激活延迟
• 窦房结起搏细胞凋亡，纤维化，并且希 氏束细胞丢失 • 心脏和瓣膜的纤维骨架纤维化和钙化 β-肾上腺素能刺激的反应性降低，压力 感受器和化学感受器的反应性降低
AD患者常伴多种合并症
• N=1332，痴呆患者平均伴有4.0±2.4种合并症 • 伴高血压患者占总痴呆人数的50.1%, 肾衰竭患者占总痴呆人数的50.9%, 糖尿病 患者占总痴呆人数的37.3% ，抑郁症患者占总痴呆人数的25.6% • Charlson合并症指数>2, 药物相关不良事件发生风险明显增加
Laroche ML,et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Sep;22(9):952-60.
AD药物与其他药物相互作用致不良反应发生， 且随剂量增加而增加
AD常用药物ChEIs与其他药物相互作用， 导致胆碱能相关不良反应 由于ChEIs相关不良事件停止治疗率 随剂量增加而增加 药物
EFNS：欧洲神经病学会联盟 APA：美国精神病学会 ACP：美国临床医师协会 1. Hort J, et al. Eur J Neurol. 2010 Oct;17(10):1236-48. 2. Am J Psychiatry. 1997 May;154(5 Suppl):1-39. 3. Qaseem A, et al. Ann Intern Med. 2008 Mar 4;148(5):370-8.
定期随访监测不良反应 定期随访监测痴呆的严重程度改变 合并症的重新评估
EFNS：欧洲神经病学会联盟 Hort J, et al. Eur J Neurol. 2010 Oct;17(10):1236-48.
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多个指南对于药物选择的推荐： 需权衡药物治疗的获益与风险
需考虑药物预期获益 和潜在的安全性问题 1. 临床医师选择药 物应基于药物的 耐受性、不良反 应谱、易用性和 药物成本3 充分讨论药物治疗 的潜在风险和获益2
1. Martinez C, et al. BMJ Open 2013;3:e002080. 2. Wang J,et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Jan;86(1):101-9.
AD治疗药物不良反应主要集中于 胃肠道、中枢神经系统及精神障 碍
• • • 常见引起不良反应的药物中，抗痴呆药物占28.9%，其中胃肠不良反 应占23.2%，中枢神经系统不良反应占17.4%，精神障碍占8.7% 其中31.9%为严重不良反应，47.8%的不良反应可以预防 药物不良反应可加重痴呆患者的认知损伤
不适当处方
不必要的药物使用
35%
30%患者被处方精神类药物，
却无疾病诊断
用药不足
本
药物不良反应（ADR）
依从性差
2009-2011年，非依从性
30%
14.4%-17%
4.2%
Naples JG, et al. J Am Geriatr Soc. 2016; 64(2): 401-8.
抗精神病类药物使用率 在老年人群中总体呈逐年增加趋势
戴富林. 老年学杂志. 1992;2(11)：118-119.
老年人的生理学变化， 引发药代动力学和药效学变化
• 给老年人处方时需考虑：年龄和身体机能、药代动力学和药效学变化、多重用药和恰当处方
药代动力 学过程
生理变化 • •
药代动力学影响 增加高脂溶性药物的表观 分布容积 减少水溶性药物的表观分 布容积 • •
多奈哌齐 5mg/d 多奈哌齐 10mg/d 加兰他敏 16mg/d 加兰他敏 24 mg/d 加兰他敏 32mg/d 卡巴拉汀 6-12mg/d
药物
平喘药 β-受体阻滞剂 西咪替丁、 尼扎替丁、雷尼 替丁 甲氧普胺 阿片类药物
不良反应
支气管痉挛 心动过缓 肌无力 腹痛 痛觉缺失
不良事件 不良事件 均值（%） （范围%）
28% 21%
26%
11%
25% 12%
23% 16%
欧洲
北美
拉丁美/ 亚洲 加勒比海
澳洲
非洲
2015年
2050年
2100年
World Population ProspectsThe 2015 Revision
近50%老年人患病3种及以上
≥2
患有疾病种类
74%
≥3
45%
0%
20%
40%
60%
80%
主要内容
• 老年人群及用药特点 • AD患者及用药特点 • AD药物治疗的优化选择
痴呆等疾病为老年人常见疾病
60% 患者百分比 40% 20% 0%
52%
27% 25% 22% 20% 18% 16% 15% 13% 12% 12% 11% 8%
5% 帕 金 森
高 血 压
骨 关 节 炎
糖 尿 病