1000153药物化学_第十章抗生素_1002

原因： 1、外源性杂质如青霉 噻唑酸（半抗原） 2、内源性过敏源：高 聚物 3、抗原决定簇是青霉 噻唑基
O NH CH3 CH3 O
-
S N OH
COOH
抗原决定簇
3、结构改造或修饰
①与丙磺舒合用 ②与有机胺成盐（普鲁卡因青霉素）
③青霉素羧基酯化
C 3H 7 C 3H 7
H H N O O NH CH3 CH3 C O O C H 2C O C H 3
β –内酰胺类抗生素 的基本结构类型
N O
CH3 S HO N O COOH NH2 硫霉素
碳 青 霉 烯 -2
β –内酰胺类抗生素 的基本结构类型
S N O 青霉烯
β –内酰胺类抗生素 的基本结构类型
O N O
C H 2O H O H N O COOH
氧青霉烷
克拉维酸（棒酸）
β –内酰胺类抗生素 的基本结构类型
双酯结构修饰（前体药物，改善口服吸收性质）
CHCONH NH2 O N C O O C H 2 O C O C (C H 3 ) 3 S CH3 CH3 匹氨西林
6-
位修饰（增加耐酶作用）
OCH3 S S CHCONH COOH O N COOH CH3 CH3 替莫西林
NHCHO HO HO N N C 2H 5 O O CHCONH NH N O O COOH S CH3 CH3 福米西林
O HN CH3 N CH3 N O COOH CH3 CH3
S
H e ta c illin （ 海 他 西 林 ）
α –取代氨苄青霉素的体外抗菌活性
* CHCONH R N O COOH S CH3 CH3
M IC （ u g /m l）
R H C l（ D ， L ） C H 3（ D ， L ） OH（ D） O H （ L） N H 2（ D ） N H 2（ L ） C O O H （ D ， L） S O 3H （ D ， L ） 金葡菌（G ） 0 .0 2 0 .0 2 0 .0 5 0 .0 5 0 .1
R O H O
O O NH H O 青霉素V H N COOH CH3 CH3
NH H N
S
C H3 C H3 COOH
S
O R NH H O H N COOH CH3 CH3
S
R：
C 6H 5O C H 2
PV
C 6H 5O C H CH3 C 6H 5O C H C 2H 5
非奈西林
丙匹西林
返回
基本结构类型
5 4
RCONH
6
5
S
3
CH3 CH3
RCONH H O
7
6
S
4 3
X O
H N
7 1 2
H N
8 1 2
COOH
C H 2A COOH
H X=H or O C H 3 青霉素类
A= H or O C O C H 3 头孢菌素类
β –内酰胺类抗生素 的基本结构类型
RCONH OCH3 H N O COOH 头霉素类 C H 2A S
抗生素的来源
微生物合成（发酵，提取纯化） 为我国抗生素的主要来源 化学方法全合成 少数，如氯霉素 半合成 在来源上所占比例逐渐上升。

抗生素的分类
β –内酰胺类抗生素 四环素类抗生素 如青霉素，头孢菌素 如四环素、土霉素
氨基糖苷类抗生素
大环内酯类抗生素
如链霉素、卡那霉素
如红霉素
氯霉素类
其他类
O NH CH3 CH3 N Enz NH O COOH
S
O NH H OH
-
O CH3 CH3 N O COOH 碱或酶 O
-
NH
S H
S N OH
CH3 CH3 COOH
青霉酸 O CO2 NH S N H CH3 CH3 青霉噻唑酸 COOH H g C l2
O O O N H + HS H N H2 OH
抗 菌 活 性 （IU/mg）
1600
F
1666（
N a） K）
G X
HO
C H2
1600（ 900
C H2
K
C H 3（ C H 2） 6 C H 3（ C H 2） 4
2300
1610
二氢F
1600
V
OCH2
O
C H 2= C H C H 2S C H 2
苄青霉素
O NH S H O H N COOH
CH3 CH3
抗革兰氏阳性菌感染的首选药物
2、性质
（1）酸性
RCONH
6 5 4
S
3
CH3 CH3
2
H
7
H
O
N
1
COOH H
一般的羧酸 Pka 4-6
PG Pka 2.7
2S， 5R ， 6R
（2）不稳定性

β –内酰胺环是青霉 素中最不稳定的部分， 原因是 1、四元环和五元环稠 合，环的张力大 2、两个环不在同一平 面，产生了一个亲电 中心（羰基碳）和一 个亲核部分（N）
D-a-氨基己二酸
7-氨基头孢烷酸（7-ACA）
头孢菌素C
特点
（1）、头孢菌素C： 1、G+的作用只有PG的百 分之一，但对G-的作用较强 2、对酶和酸稳定 3、过敏反应只有PG的四 分之一 （2）比青霉素稳定，原因： 1、四元并六元环，张力小 2、 β –内酰胺酶稳定
抗原决定簇
R CO NH
7 5 6
I2
PG在 碱 性 和 酶 条 件 下 的 不 稳 定 性
（3）重金属离子催化
重金属离子 R CO NH 如Zn 2+、Cu 2+、 6 2+不仅在碱性 Pd H 条件下催化PG失 7 活，而且也可以在 O M+ 中性条件下催化失 活
4 5
S
3
C H3 C H3
2
H
N
1
COOH
H
OH-
青霉素的过敏
S
NH
O HS H N H2 OH 青霉胺 O
青霉醛 O NHwenku.baidu.com
PG在 酸 性 条 件 下 的 不 稳 定 性
O NH H O pH 4 HO O H S N N COOH H N COOH CH3 CH3
S
青霉二酸
O O O N H 青霉醛 + HS H NH2 OH
青霉胺
PG在 酸 性 条 件 下 的 不 稳 定 性
S
CH3 CH3 COOH
三苯甲基青霉素
RCONH H N O
S
CH3 CH3 COOH
R：
（ C 6H 5） 3C
三苯甲基青霉素
OCH3
甲氧西林
OCH3
奈夫西林
返回
O C 2H 5
异恶唑类青霉素
R1
3 2 4
返回
CH3 CH3
CONH
5
S N
N O
1
R2
CH3 O
COOH
R1 H Cl Cl Cl
R2 H H Cl F 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林
耐酶青霉素结构特点


侧链靠近母核，有一定的空间位阻，空间 位阻决定耐酶活性 侧链上如为芳环，应有两个邻位取代基 （取代基可以任意大小），如为五元环， 则两个取代基中必须有一个有较大的体积 异恶唑青霉素类中，如芳环上引入卤素， 活性增强，且可以口服
CH NH2
A m p ic illin
（氨苄西林）
HO
CH NH2
A m o x illin
（阿莫西林）
CH COOH
C a r b e n ic illin （ 羧 苄 西 林 ）
CH S O 3H CH COOH S
S u lb e n ic illin （ 磺 苄 西 林 ）
T ic a r c illin （ 替 卡 西 林 ）
+
大肠杆菌（G ） 25 125 25 5 25
-
绿脓杆菌 > 500 > 500 >500 > 500
> 500
0 .0 5 0 .1 2 .5 2 .5
2 .5 1 2 .5 5 2 .5
>5 0 0 >5 0 0 50 50
广谱青霉素的结构特点



α –碳原子发生取代，其抗G+的作用略有下降 当引入亲脂性基团时，如Cl，CH3，降低对G-的作 用，但对G+的影响不大 当引入亲水性基团如OH，NH2，COOH时，对 G- 的作用明显增强，当引入SO3H时，抗绿脓杆菌 的作用加强 当α引入基团时，形成新的不对称中心，D-型作 用强。

天然青霉素有７种
青霉素是霉菌属青霉菌所 产生的一类抗生素的总称， 一共有7种，其中以青霉素G 效用较好，产量最高
各 种 天 然 青 霉 素 的 结 构 和 抗 菌 活 性
RCONH
6 5 4
S
3
CH3 CH3
2
H
7
H
O
N
1
COOH H
2S， 5R ， 6R
名称
R C H 3C H 2C H = C H C H 2
如氯霉素
抗生素的作用机理

干扰细菌细胞壁的合成（ β –内酰胺类抗生
素 ，磷霉素，万古霉素）



损害细菌细胞膜（多粘菌素B，两性霉素B） 抑制细菌蛋白质的合成（氨基糖苷类，大环内
酯类，氯霉素）
抑制细菌核酸合成（利福平，灰黄霉素）
第一节
β –内酰胺类抗生素
（一）概述

β
NH O
β –内酰胺环
β –内酰胺类抗生素的

1929年，Fleming报告当葡萄球菌培养的平板上污 染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的现象 1940年，Florey和Chain联合有关的基础和临床研 究结果，发现可以供临床使用的青霉素 以后，不断有新的抗生素问世，链霉素（1944 年），氯霉素（1947年），金霉素（1948年），土 霉素（1950年），红霉素（1952年），卡那霉素 （1957年），庆大霉素（1964年） 1962年 研制出第一代头孢菌素
第十章 抗生素
概述
抗生素的定义
抗生素的发展史 抗生素的来源
分类
抗生素的作用机理
抗生素的定义
抗生素是指某些微生物在代谢过 程中产生的次级代谢产物，或用化学 方法合成的相同结构的化合物，这些 物质只要极低的浓度就可以抑制或杀 灭其他病原微生物或者肿瘤细胞。
抗生素的发展史

N O
NOH HOOC C H C H 2C H 2O H 2N O COOH C CONH N CH OH
单环类
诺卡霉素
（二）、青霉素类
发展



1929年，Fleming报告当葡萄球菌培养的平板上污 染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的现象 1940年，Florey和Chain联合有关的基础和临床研 究结果，发现可以供临床使用的青霉素 1941年广泛用于临床 1960年左右，半合成青霉素工作成功 1962年 研制出第一代头孢菌素
H
H
S
4 3 2
O
8
N
1
C H2A
COOH
头孢菌素的结构改造目的
C 6H 5O C H N3
阿度西林
耐酸青霉素结构特点
-碳原子上引入吸电子基
(2)、耐酶青霉素
早在1940年，人们就发现某些微生 物可以产生一种酶，使PG失效，这种酶 后来被通称为β –内酰胺酶，在寻找耐 酶青霉素的研究中，首先发现三苯甲基 青霉素对β –内酰胺酶稳定。
CONH H O N
RCONH
6 5 4
S
3
CH3 CH3
2
H
7
H
O
N
1
COOH H
2S， 5R ， 6R
O O NH H O H N COOH
--
OH S N H H 2O CH3 CH3
O CH3 CH3 p H 2 o r H g C l2 NH 青霉酸
S
COOH
CO2 O O 青霉醛酸 OH O CO2
O NH CH3 CH3 青霉噻唑酸 N H COOH
1、概述
RCONH
6 5 4
RCONH
7 5 6
S
3
CH3 CH3
2
H
H
8
S
4 3
H
7
H
O
N
1
O COOH
N 1
2
C H 2A
H 2S， 5R ， 6R
COOH 6R ， 7R
青霉素类
头孢菌素类
结构特点
青霉素类由β –内酰胺环与氢化噻唑环骈合而 成，头孢菌素类是由β –内酰胺环与氢化噻嗪 环骈合而成 青霉素类母核中由3个手性C（C2，C5，C6）， 头孢菌素类有2个（C6，C7） 天然产物的构型： 青霉素类：2S，5R，6R 头孢菌素类：6R，7R 立体化学：β –内酰胺环与氢化噻唑（噻嗪） 环折叠成L型
HOOC
S O 2N
S
丙磺舒
4、半合成青霉素
半合成青霉素的工作，是基于 1959年从PG的发酵液中分离到6-氨 基青霉烷酸（6-APA）
RCONH
H 2N H O H N
S
CH3 CH3 COOH
H
6 5
4
S
3
CH3 CH3
2
H
7
O
N
1
COOH H
6 -A P A
2S， 5R ， 6R
（1）、耐酸青霉素
二、头孢菌素类
头孢菌素是从青霉菌近源的头 孢菌属真菌中分离得到的含β –内酰 胺并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头 孢菌素有3种，即头孢菌素C、N、P。 其中头孢菌素C 抗菌谱广，毒性小。
1956年，从发酵液中分离得到 头孢菌素C
O
-
O
C
C H （ C H 2） 3C O N H
+
S N
NH3 O
C H 2O C O C H 3 COOH
(3)、广谱青霉素
O
-
O
C
C H （ C H 2） 3C O N H
+
S N
CH3 CH3
NH3 O
COOH
PN（ 阿 地 西 林 ）
1948年从头孢霉菌的发酵液中分离得到， 发现PN对于革兰氏阳性菌的作用低于PG， 但对革兰氏阴性菌的作用强于PG
RCONH N O
S
CH3 CH3 COOH
R：