13-药用辅料功能性指标检测在国家评价性抽验中的应用-林生文

50
15000
41.3
NDJ-1 LV-DV 52 30000 RV-DV NDJ-1
4 4 6 4
21.6
7） FUNCTIONALITY-RELATED CHARACTERISTICS（EP） This section is a non-mandatory part of the monograph and it is not necessary to verify the characteristics to demonstrate compliance.
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二、功能性指标与药品质量
以羟丙甲基纤维素国家评价结果为例
羟丙甲纤维素（Hypromellose），别称HPMC。 作为包衣材料、粘合剂、释放阻滞剂等。 羟丙甲纤维素是选用高度纯净的棉绒或木浆纤 维作为原料，在碱性条件下经专门醚化而制得 ，为2 -羟丙基醚甲基纤维素。
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《中国药典》功能性指标（FRCs）
十一个类型共58项
稀释剂 黏合剂 崩解剂 润滑剂 助流剂或 抗结块剂 空心胶囊 包衣材料 溶解性 润湿剂和 增溶剂 HLB值 栓剂基质 融变时限 助悬剂或 增稠剂 黏度 软膏基质 黏度
药用辅料功能性指标 检测在国评中的应用
2015年11月20日
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广东省食品药品检验所
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主要内容
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分子量分布测定结果
Molar Mass vs. time
31[20140922] J6 1 LS
1.0x10 1.0x10
6 5 4
Molar Mass (g/mol)
1.0x10
1000.0 100.0 10.0 1.0 0.1 0.0 20.0 25.0 35.0 30.0 time (min) 40.0 45.0
头孢克洛缓释片释放度影响进行 分析，进口品种各时间点释放度 的RSD相比国产品种小。
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分子量分布测定法
分子量分布测定原理简要介绍 1）凝胶渗透色谱法 2）采用GPC－十八角激光光散射 联用法测定
分子量分布可反应样品的均匀性，分布越窄其均匀性越好 。 进口品种分子量分布普遍窄于国产品种且批间差异较小、 激光信号峰较单一。
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分子量分布测定结果
Molar Mass vs. time
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功能性指标的理解
5）药典中所列的指标是指在通常制剂中的大部分情况下的用途；由于处方及 工艺的复杂性，所列指标不应该被看成是绝对的限定。 6）辅料生产商未必都关注辅料的功能性，在很多情况下，他们不了解你的药 用要求； 来源广泛，很多时候 来源于化工企业产品
黏合剂10
助悬剂/增稠剂3 膨胀剂7
DPI胶囊壳15
成膜剂4
转移配位体2
崩解剂4 润滑剂10 助流剂/抗结块 剂5 着色剂2 空心胶囊10 包衣材料8 增塑剂6 成膜剂19 矫味剂9 释放阻滞剂21
抑菌剂/防腐剂5 软膏基质4 螯合或配位剂12 增刚剂5 抗氧剂6 甜味剂5 润滑剂1
张度剂4
胶体稳定剂2 自由基清除剂2
粉体流动性 崩解性
黏度
组成
凝点
吸收率
脆碎度 韧性 冻力强度 松紧度
取代基或取 临界胶束浓 脂肪与脂肪油 代度 度 抗拉强度 透气性 粒度 表面张力
堆密度/振 泡腾量 实密度 比表面积-2
压缩性 引湿性
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国产某五个批次产品比较
进口2个标识黏度相同批次产品比较
同一标识粘度的国产进口品种进行分子量分布检测发现：国产 品种激光信号差异较大，提示可能混批，进口品种激光信号基 本一致，提示国产样品批间差异大于进口品种。
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药用辅料功能性指标 功能性指标与药品质量 功能性指标检测方法构建
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☆药用辅料功能性指标
药用辅料定义：系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；
是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂
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二、功能性指标与药品质量
羟丙甲基纤维素功能性指标
01.粒径与粒径分布
粒径分布影响批间均匀性， 影响药物的释放稳定性。
02Baidu Nhomakorabea分子量分布
体现产品的黏度变化、批间均
1 3
2 4
匀性。影响制剂的均匀性。
03.黏度
表观黏度，体现产品的规格
与功能，按照黏度的不同划 分等级，并应用于不同的功 能。
7 41-40[20140922] 9[Sequence-20141021] 59[20140924] 16[Sequence-20141021]
Molar Mass vs. time
J2 J3 J7 LS
1.0x10 1.0x10 1.0x10 1.0x10 1.0x10
8 7
LS
1.0x10 1.0x10 1.0x10 1.0x10 1.0x10
欧洲药典（5.15）
EXCIPENT PERFORMANCE：基于Q&D FUNCTIONALITY-RELATED 原则，依据特定处方及工艺，辅料 CHARACTERISTICS(FRCs):能影响 所起作用的关键功能指标，如：物 辅料功能的物理或化学指标，在 理、化学指标的测定。所列指标是 特定处方工艺中，辅料的功能性 基于药品通用剂型中所起大部分功 指标是通过一定方法测定其物理、 能而制定，并不代表所有功能指标。 化学指标来评价的，有的是通过 功能性指标变化的幅度取决于辅料 测定其副产物或添加剂的含量。 在特定处方中的作用和产品关键质 基于药品而建立的功能性指标及 量参数（CQA） 其方法是为辅料生产商和使用者 提供参考,为非强制性项目。
粒度与粒度 表面张力 分布-1 粒子形态
粒度与粒度 粒度与粒度 粒度与粒度 水分 分布-2 分布-3 分布-4 比表面积-3 比表面积-4 透气性
粒度与粒度 水吸收率 分布
成膜性
黏度
熔点
熔程
松密度/振 实密度/真 溶解度 密度 比表面积-1 黏度 结晶性 水分 流动性 溶解度
膨胀率或膨 水分 胀指数 粉体流动性 多晶型 纯度 熔点或熔程 粉体流动性
中的物质。
药用辅料功能性指标：
中国药典（9601）
功能性指标的设置是针对特 定用途的，同一辅料按功能 性指标不同可以分为不同的 规格，使用者可根据用途选 择适宜规格的药用辅料以保 证制剂的质量。药用辅料功 能性指标主要针对一般的化 学手段难以评价功能性的药 用辅料，如稀释剂等十二大 类。
美国药典（1059）
OH OH HO HO OH OH O O HO O O HO OH O HO O OH OH H OH OH O
(n-2)/2
H
4
3
6 5
CH 2OR H
2
6
OR 5 H H
O CH 3
1
H
OR 4
H
4
6 5
CH 2OR H
2
3
O
O
1
OR 2 H
3
O
H
OH OH
OR 1
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04.絮凝温度
又称浊点，羟丙甲纤维素的特性指
标，浊点随着甲氧基含量的增加， 絮凝温度有逐渐降低的趋势。
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粒径与粒径分布
进口品种2家的样品粒径分布基 本一致。国产样品的不同厂家和 不同批次的样品粒径分布差异较 大。
分子量分布测定应用介绍 羟丙甲纤维素 分子量分布
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分子量分布测定法
羟丙甲纤维素：分子量分布测定 仪器： Wyatt－DAWN EOS十八角度激光散射 仪 WATERS2695高效液相色谱仪 WATERS2420示差折光检测器 色谱柱：凝胶色谱柱TSK G6000、TSK G4000（实验室两根 柱子串联使用） 流动相：pH6.8磷酸盐缓冲液（磷酸氢二钠 和磷酸二氢钠浓度均为25mmol/L，氯化钠浓度 为50mmol/L，并含0.02％叠氮化钠。） 流速：0.5ml/min 样品溶液的制备：取样品适量，用流动相溶 解过夜，并稀释至相应浓度，黏度大于 600mpa· s的样品浓度为5mg/ml，黏度小于 600mpa· s的样品浓度为10mg/ml。 进样量：100μl
黏度测定
样品编号 标示粘度 mPa· s 仪器 LV-DV RV-DV 转子 4 6 转速r/min 20 30 20 30 50 6 12 30 6 10 10 12 20 6 12 6 10 12 20 100 6 30 黏度mPa· s 15443 13080 16083 13553 10767 32500 18750 12700 37700 34260 32300 30750 25300 48500 42500 199300 150800 136300 99400 2012 2575 2220 RSD%
《美国药典》功能性指标
片剂及胶囊剂 116 稀释剂12 口服液体制剂 41 pH调节剂2 润湿剂/增溶剂 11 半固体、局部外 非肠道给药制剂 用制剂及栓剂 气溶胶3 18 17 基质4 制药用水7 抛射剂3
Excipient performance
9大类制剂37种共262项
干粉吸入剂 33 载体18 眼用制剂 20 抑菌剂/防腐剂 10 眼用聚合物10 透皮吸收制剂 6 黏合剂2 放射性药物制剂 8 还原剂2
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分子量分布测定
样品标识黏度越大，分 子量越大； 标识黏度相同，分子量 比较接近，黏度值和分 子量两者对数值呈线性 相关。
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8 7 6 5 4
Molar Mass (g/mol)
5 4
Molar Mass (g/mol)
6
1000.0 100.0 10.0 1.0 0.1 0.0 20.0 30.0 time (min) 40.0 50.0
1000.0 100.0 10.0 1.0 0.1 0.0 20.0 25.0 30.0 time (min) 35.0 40.0
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功能性指标的理解
药用辅料功能相关：
1）基于特定处方和工艺，设定辅料功能指标一定的变量范围，保证达到预想 的作用，从而确保产品关键质量属性（CQA）。 对配方和工艺系统评价，确定物料特性（CMA）和关键工艺参数。 2）基于风险评估的经验判断与实验设计； 3）基于QbD原则制定的辅料功能性指标； 4）同一种辅料在不同处方中不同用途决定了辅料功能性指标不能一概而论； 比如：不同黏度范围（8mPa•s--200000mPa•s）的羟丙甲纤维素适用于不同 制剂用途；低粘度的更多用于包衣材料，高粘度的更多用于缓释骨架材料。