第五章 药品生产环节的微生物来源与控制
药品生产中微生物污染的主要来源和防治措施
无菌药品生产中微生物污染的主要来源及其防治措施摘要：从无菌药品生产的哥哥环节分析药品生产中微生物污染的主要来源和途径以及其防治措施，从而防止无菌药品生产中的微生物污染。
关键词：无菌药品；微生物污染；来源；防止措施。
目录一、微生物概述1.微生物的特点2.细菌的特殊结构二、无菌药品的微生物污染1.无菌药品污染的概念2.污染无菌药品的微生物来源三、微生物污染无菌药品的途径和防止措施1.人员2 .厂房与设施3.设备4.物料5.工艺6.其他7.企业文化一、微生物概述在自然界中，有许多肉眼看不到，必须借助显微镜放大才能观察到的微小生物，这些微小生物总称为微生物。
微生物主要分为七大类。
按照大小和高低等级依次是病毒，立克次体，支原体，细菌，放线菌，螺旋体，真菌（酵母菌、霉菌）。
其中，立克次体，支原体，放线菌，螺旋体这四类微生物引起的人类疾病一般比较少见，主要是细菌，真菌，病毒这三类引起的人类疾病比较多，所以无菌药品的生产中对这三类微生物药格外注意。
1.微生物的特点：1.体积小，面积大；2.吸收多，转化快；3.生长旺，繁殖；4.易变异，适应强；5.分布广，种类多。
也正是微生物的这些特点使得无菌药品生产中的微生物污染防治工作显得格外困难和复杂。
2.细菌的特殊结构：大多数细菌除了具有基本结构，包括细胞壁，细胞膜，细胞浆，细胞核，内含物等外，还有一些细菌有一些特殊的结构，如荚膜，芽孢，鞭毛，菌毛等。
有些细菌在一定的营养条件下想细胞壁表面分泌一种粘液状物质，形成一层较厚的膜（约0.2um）称为荚膜。
荚膜中更含有大量的水分，对细菌具有保护作用，可以保护细菌抵抗干燥。
细菌的荚膜与细菌的致病力有关，具有荚膜的细菌不易被白细胞所吞噬，故能在机体内产生繁殖，引起感染。
某些细菌生长到一定的时期或当外界条件改变对细菌生长不利时，细菌体内的细胞浆发生脱水浓缩，之间形成圆形或椭圆形的小体，位于菌体中央或末端，称为芽孢。
芽孢是细菌的休眠体，一个繁殖体只能形成一个芽孢。
药品生产过程中微生物控制
04
CATALOGUE
药品生产过程中的微生物控制新技术与展 望
新型消毒与灭菌技术
高级氧化技术
利用强氧化剂如过氧化氢、臭氧 等杀灭微生物，具有广谱杀菌、
环保无害等优点。
低温等离子体技术
通过低温等离子体中的高能粒子与 微生物细胞膜相互作用，破坏其细 胞壁和细胞膜，导致微生物死亡。
紫外线消毒技术
利用紫外线光子的能量破坏微生物 的DNA结构，使其无法复制繁殖， 从而达到杀菌效果。
药品生产过程中微 生物控制
目录
• 药品生产中微生物污染的来源与影响 • 药品生产过程中的微生物控制策略 • 药品生产过程中的微生物检测与监控 • 药品生产过程中的微生物控制新技术与展
望
01
CATALOGUE
药品生产中微生物污染的来源与影响
微生物污染的来源
原材料
药品生产所用的原材料，如活 性成分、辅料等，可能携带微
采用热水、化学清洗剂等对设备与容器进行彻底 消毒，确保无菌。
对设备与容器的消毒效果进行定期检测，确保消 毒合格。
人员卫生与防护
制定人员卫生规定，要求员工勤洗手、穿戴洁净的工作服和口罩等个人防护用品。 对员工进行微生物知识培训，提高员工的微生物控制意识。
对员工进行健康检查，排除潜在的传染病源。
原辅料与包装材料的微生物控制
微生物检测的频次与取样方法
检测频次
根据药品生产工艺、环境条件和微生 物污染风险评估，确定适当的微生物 检测频次，以确保药品质量和安全性 。
取样方法
采用随机、系统或分层取样方法，确 保样品具有代表性，能够反映药品生 产过程中的微生物状况。
微生物检测结果的分析与报告
结果分析
对微生物检测数据进行统计分析，识别微生物污染的来源和趋势，为采取相应 的控制措施提供依据。
微生物在制药过程中的质量控制
微生物在制药过程中的质量控制在制药过程中，微生物的质量控制起着至关重要的作用。
微生物的存在和繁殖可能会对药品的质量和安全性造成严重影响。
因此，严格控制微生物的质量是制药行业必须重视的一个方面。
本文将以制药过程中的一些关键环节为切入点，系统地介绍微生物在制药过程中的质量控制措施。
一、原材料的质量控制制药过程中最基本的环节是原材料的质量控制。
原材料包括药用辅料、培养基、生物来源物等。
在选用和采购原材料时，需要确保其来源可靠，并且符合药典中规定的质量标准。
对于微生物源物质，如细菌菌种、真菌菌丝体等，需要进行严格的检测，确保其纯度和活性符合要求。
二、制剂生产过程中的质量控制在制剂生产过程中，微生物的质量控制是一个关键环节。
首先，在菌种的培养和扩大过程中，需要保证培养条件的优良，防止杂菌的污染。
其次，在发酵过程中，要监测发酵液的微生物负荷，以及发酵温度、pH值等关键参数的控制。
同时，对发酵液进行定期的微生物检测，以及培养基的检测，确保微生物的质量符合要求。
三、制剂存储和包装过程中的质量控制制剂的存储和包装环节同样需要严格控制微生物质量。
在制剂的存储过程中，应设置适当的温度和湿度条件，选择合适的包装材料和容器，以防止微生物的污染进一步扩散。
同时，对制剂进行定期的微生物检测，确保存储过程中的微生物负荷符合药典要求。
在产品包装过程中，必须要采取严格的无菌操作，以防止微生物的再污染。
四、环境的质量控制制药过程中的环境质量直接影响着微生物的质量控制。
除了制药厂房的设计和装修应符合相关规定外，还要保持厂房内部的洁净度，定期进行空气和表面微生物的检测。
此外，员工的卫生习惯、员工培训以及正确穿戴和使用无菌衣物、工具等也是关键因素。
五、质量控制数据的处理和分析对于制药过程中收集到的质量控制数据，需要进行合理的处理和分析。
通过数据分析，可以及时发现并解决潜在的质量问题。
同时，还可以借助一些统计学方法，对数据进行合理的解读，并在制药过程中进行必要的调整和改进。
第五章 制药过程微生物控制技术
4.分类－根据用途分类
普通洁净工作台 生物（医药）洁净工作台
洁净 工作台
三、生产环境卫生控制
1.概念
洁净室
洁净室是指将一定空间范围内空气中的微粒
子、有害气体、细菌等污染物排除，并将室
内的温度、湿度、洁净度、室内压力、气流
速度与气流分布、照明、静电等控制在某一
需求范围之内，而给予特别设计的房间。
三、生产环境卫生控制
3.分类－根据气流流型分
单向流洁净室
洁净室
水平单向流洁净室的气流组织
垂直单向流洁净室的气流组织
三、生产环境卫生控制
3.分类－根据气流流型分
非单向流/乱流洁净室
洁净室
三、生产环境卫生控制
3.分类－根据气流流型分
矢流洁净室
洁净室
三、生产环境卫生控制
3.分类－根据气流流型分
二、空气中的污染物
1.空气污染物种类
颗粒物 ：沉降性 &悬浮性 光化学烟雾 ：一次污染物 &二次污染物 微生物 其他
2.空气污染物危害
二、空气中的污染物
3.空气污染物浓度表示方法－大气含尘浓度
洁净度 级别
中国GMP（1998年修订） 美国联邦标准FS-209E
尘粒最大允许数/m3
等值极限/m3
第五章 制药过程微生物控制技术
前言
制药卫生的概念
主要针对药剂微生物方面的要求及达到要求所 采取的措施和方法。 （生产过程和制剂）
包括
➢ 环境、工艺、厂房、人员卫生
前言
制药卫生的重要性
确保药品的安全、有效、质量均一
➢ 药剂微生物污染→药剂变质腐败、疗效丧失降低、产 生有害物质→引起机体感染、发热、中毒、致癌 。
药品生产中微生物污染的主要来源及其防治措施
药品生产中微生物污染的主要来源及其防治措施前言在药品生产过程中，微生物污染是一个常见的问题。
微生物污染可以导致产品质量下降，健康风险增加，甚至对制药企业的声誉造成损失。
因此，了解微生物污染的来源和防治措施对药品生产企业非常重要。
药品生产中微生物污染的来源药品生产中微生物污染的来源主要包括以下几个方面：1. 空气生产车间内的空气是药品生产中微生物污染的主要来源。
空气中的细菌、真菌、病毒等微生物可以进入生产车间，从而污染药品。
2. 环境生产车间内的环境也是药品生产中微生物污染的重要来源。
特别是对于生产过程中需要用到水的药品，水源的污染和水处理设备的污染都会对产品的微生物质量产生影响。
3. 原材料药品生产中采用的原材料（如粉末、液体、裸药等）也可能带有微生物，从而污染药品。
4. 人员生产车间内的工作人员也是微生物污染的可能来源之一。
这是因为人员自身的污染、穿着的衣服、鞋子、工具等可能会带有微生物。
药品生产中微生物污染的防治措施药品生产过程中，为防治微生物污染，应采取以下措施：1. 管理办法建立一套完整的管理制度，明确各项管理规范，采取制度、流程、程序等各项措施，确保全过程的严格管理。
2. 人员培训加强对生产操作人员的培训，使其能够认识微生物污染对产品质量的危害，并掌握防治微生物污染的知识和方法。
3. 生产车间设计生产车间的气流设计要合理，采用无尘处理等措施，减少或避免空气中的微生物进入生产车间，减少污染源。
4. 原材料的选择应选择经过严格的质量检验认证的原材料供应商，确保原材料的质量符合药典和企业标准。
5. 消毒措施生产设备、空气净化装置等应定期进行消毒，以保证环境卫生。
6. 严格的检查程序对药品的质量检测应实施严格程序，不合格的药品应及时处理或作废。
7. 产品质量控制通过对产品样品的质量检测，确保产品的微生物指标符合药品质量标准。
药品生产中微生物污染的来源非常复杂，药品生产企业需要采取多种防治措施，从而确保产品的质量和安全性。
无菌药物生产环境中微生物的检测及控制研究
无菌药物生产环境中微生物的检测及控制研究近年来，随着无菌药物在医药行业中的广泛应用，对无菌生产环境的要求也越来越高。
而微生物作为不可见的小生物，常常是无菌药物生产中的隐患和问题所在。
对无菌药物生产环境中微生物的检测和控制显得尤为重要。
本文将对这个问题进行探讨和研究，以期提高无菌药物生产环境的安全性和稳定性。
一、无菌药物生产中微生物的来源及对产品的影响在无菌药物的生产过程中，微生物是一个不可或缺的因素。
微生物可能来自多个来源，包括空气、水、原料、人员等。
这些微生物一旦进入到无菌药物的生产环境中，就可能对产品的质量和安全性造成潜在的威胁。
微生物对无菌药物的影响主要体现在以下几个方面：1.产品污染：微生物会在生产过程中进入到产品中，导致产品污染，影响产品的质量和安全性。
3.制剂稳定性：某些微生物可能产生代谢产物，影响制剂的稳定性和有效性。
对无菌药物生产环境中微生物的检测和控制，是确保产品质量和安全性的重要环节。
二、无菌药物生产环境中微生物的检测方法无菌药物生产环境中微生物的检测是确保产品无菌状态的重要手段。
目前，常见的微生物检测方法主要包括培养法、PCR法、荧光染色法、质谱法等。
1.培养法：是一种最传统的微生物检测方法，通过将样品接种在适当的培养基上，利用微生物的生长特性进行观察和检测。
虽然这种方法的操作简单，但是需要较长的时间来获得结果，通常需要数天到数周。
2.PCR法：是一种分子生物学检测方法，通过检测微生物的DNA序列来进行鉴定和检测。
PCR法具有灵敏度高、特异性好等优点，可以快速准确地检测微生物。
3.荧光染色法：是一种快速的微生物检测方法，通过将样品中的微生物染色，观察荧光标记来进行检测。
这种方法操作简单、快速，但是对样品要求较高。
综合考虑以上几种检测方法的优缺点，实际中常常采用多种方法相结合的方式进行微生物检测，以确保检测的准确性和可靠性。
为了有效控制无菌药物生产环境中微生物的污染和传播，需要从多个方面进行控制。
药品与微生物
霉菌的孢子形态
霉菌的孢子
霉菌的孢子具有小、轻、干、多，以及形态色泽 各异、休眠期长和抗逆性强等特点，每个个体所产生 的孢子数，经常是成千上万的，有时竟达几百亿、几 千亿甚至更多。这些特点有助于霉菌在自然界中随处 散播和繁殖。对人类的实践来说，孢子的这些特点有 利于接种、扩大培养、菌种选育、保藏和鉴定等工作， 对人类的不利之处则是易于造成污染、霉变和易于传 播动植物的霉菌病害。
微生物的形态结构
1．细菌（原核单细胞生物）
细菌按形状可分为：球菌（0.5~2µm）、杆菌（长 1~5µm，宽0.3~1µm）和螺形菌（大小与杆菌相似）。 中等大小的细菌，1000个叠加在一起只有句号那么大。
按细菌的生活方式来分类，分为：自养菌和异养菌， 其中异养菌包括腐生菌和寄生菌。按细菌对氧气的需求 来分类，可分为需氧（完全需氧和微需氧）和厌氧（不 完全厌氧、有氧耐受和完全厌氧）细菌。按细菌生存温 度分类，可分为喜冷、常温和喜高温三类。按革兰氏染 色法染色的不同，分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。 等等。
霉菌、酵母菌数 大肠杆菌 沙门氏菌 铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌
有些细菌在一定的环境条件下能在细胞内形成一 个圆形、椭圆型或圆柱型的休眠体，称为芽胞，又称 为孢子。
芽胞抵抗力强的原因： ①芽胞含水量少，蛋白质受热不易变性。
②芽胞具有多层致密的厚膜结构（特别是芽胞壳）通 透性低，能阻止化学物质等的渗入。 ③芽胞形成时合成一些较繁殖体有更大抗热性的酶。
④芽胞内含有大量特有的吡啶二羟酸钙，它是在芽胞 形成过程中合成的，同时芽胞也获得耐热性。
5.分布广，种类多 胞可微繁生殖物到对20环0万境上条，件1尤0小其时是后恶可劣超的过“1极0亿端。环境”有惊人的适应能力 ，堪 称生物界之最。 微生物的个体一般都是单细胞、简单多细胞或非细胞，通常都是单倍 体间到，内处地繁产都球殖生有上快大微除，量生了与变物火外异的山界的踪的环后迹中境代。心直。地区接最球域接常上外触见有，，的20从即变0万土使异种壤变形生圈异式物、的是，水频基其圈率因中、特突微大别变生气低 。物圈，有直也2至可0万岩在种石短之圈时多，。
药品生产环境的微生物控制与监测
药品生产环境的微生物控制与监测在药品的生产过程中，微生物控制与监测是至关重要的环节。
微生物的存在可能导致药品的污染，从而影响药品的质量和安全性。
因此，合理有效地进行微生物控制与监测对于药品生产企业来说，具有重要意义。
一、药品生产环境的微生物控制为了保证药品的质量和安全性，药品生产企业需要采取一系列的微生物控制措施。
（1）建立严格的无菌操作规程无菌操作是药品生产过程中常见的操作之一，它包括空气过滤、消毒措施等。
通过建立严格的无菌操作规程，可以有效地减少空气中微生物的污染，保证药品的无菌性。
（2）加强人员培训和交叉验证人员是药品生产过程中的重要环节，培训员工的无菌操作技术以及正确的消毒操作是非常关键的。
此外，交叉验证的实施也能对操作过程进行有效的监督和控制。
（3）保持洁净度保持生产区域的洁净度对于微生物控制至关重要。
定期清洁和消毒生产设备、墙壁、地面以及空气处理设施等，能够有效地减少微生物的生长和繁殖。
（4）合理使用消毒剂正确选择和使用消毒剂，能够有效地杀灭环境中的微生物。
不同的消毒剂适用于不同的环境，因此，在使用消毒剂时必须根据实际情况进行选择。
（5）隔离和控制微生物源药品生产中存在一些常见的微生物源，如水源、原料和辅料等。
对这些微生物源进行隔离和控制，可以有效地防止微生物对药品的污染。
二、药品生产环境的微生物监测为了保证药品生产环境的微生物控制效果，药品生产企业需要进行定期的微生物监测。
（1）空气微生物监测空气中的微生物是药品生产环境中常见的污染源之一，因此对空气中的微生物进行定期监测是非常必要的。
监测方法可以使用活菌采样器或者膜过滤法，采集样品后进行培养和鉴定，从而得出微生物的数量和种类。
（2）表面微生物监测除了空气中的微生物，药品生产环境中的表面也是微生物污染的主要来源之一。
通过对生产设备、墙壁、地面等表面进行定期的微生物监测，可以评估清洁和消毒工作的效果，并采取相应的措施进行改进。
（3）水质微生物监测水是药品生产过程中的重要物质之一，因此水质的微生物也需要进行定期监测。
医药生产车间的微生物污染和控制方法
医药生产车间的微生物污染和控制方法导言医药生产车间是生产药品的重要环节，然而微生物污染问题可能会对药品的质量和安全造成严重影响。
因此，控制和预防微生物污染是保证药品生产质量的关键环节。
微生物污染的来源医药生产车间的微生物污染主要来自以下几个方面：1. 空气中的微生物：空气中悬浮的微生物可能会进入车间，特别是在通风系统不完善的情况下。
2. 车间工作人员：人体表面、呼吸道等可能存在微生物，不适当的操作和卫生惯可能导致微生物的传播和污染。
3. 原材料和辅料：原材料和辅料中的微生物污染可能来自于供应商或其运输和储存过程中。
微生物污染的控制方法为了控制和预防微生物污染，以下是一些常用的方法和措施：1. 严格执行操作规程：制定详细的操作规程和操作指导，确保工作人员按照规程进行操作，包括手部卫生、穿戴工作服和个人防护用品等。
2. 定期清洁和消毒：对生产车间进行定期清洁和消毒，特别是对接触药品的设备和区域，以及空气过滤设备进行定期维护和更换。
3. 控制空气质量：加强车间的通风系统，确保空气中微生物浓度控制在合适的范围内，例如通过空气过滤、无菌技术等。
4. 严格管理原材料和辅料：建立供应商评估和监控制度，确保原材料和辅料的质量和卫生符合要求。
5. 培训和教育：对车间工作人员进行定期的培训和教育，提高其对微生物污染的认识和控制意识。
结论控制和预防医药生产车间的微生物污染是确保药品质量和安全的关键步骤。
通过严格执行操作规程、定期清洁和消毒、控制空气质量、管理原材料和辅料、以及培训和教育，可以有效降低微生物污染的风险，提高药品生产的质量和安全水平。
药物制剂中的微生物污染检测与控制技术
药物制剂中的微生物污染检测与控制技术药物制剂是指以药物为主要成分，通过一定的制剂工艺制备而成的各类药剂。
在制药过程中，微生物污染是一个常见问题，如果不及时检测与控制，可能会对药物安全性和有效性造成重大影响。
因此，微生物污染的检测与控制技术在药物制剂行业具有重要意义。
一、微生物污染的来源微生物污染主要来自于空气、水源、人员、原料药、辅料等多方面因素。
其中，空气中的微生物是最主要的来源之一。
通过呼吸、皮肤及衣物带来的微生物附着是药物制剂中最常见的污染途径。
此外，原料药和辅料中也可能存在微生物，如果没有进行严格的检测与控制，会进一步加剧微生物污染的风险。
二、微生物污染对药物制剂的影响微生物污染会对药物制剂的质量和稳定性产生重大影响。
首先，微生物会通过代谢活动产生代谢产物，如酸、碱、酶等，会改变药物的化学性质，导致药物的功效和稳定性下降。
此外，微生物还会通过分解药物分子，导致药物失效或药效降低。
最为严重的是，某些微生物本身具有毒性，会对人体健康造成潜在威胁。
三、微生物污染检测技术为了准确、快速地检测药物制剂中的微生物污染，相关的检测技术得到了广泛应用。
常见的微生物检测技术包括菌落计数法、膜过滤法、PCR技术和微生物快速检测仪器等。
1. 菌落计数法菌落计数法是一种常用的微生物检测方法。
该方法通过将待测样品均匀涂布于富养分培养基上，在适宜的温度和湿度条件下，培养一段时间后，根据菌落的形成来估算微生物的数量。
虽然该方法相对简单，但需要较长的培养时间，且无法区分不同种类的微生物。
2. 膜过滤法膜过滤法是用微孔膜过滤待测样品中的微生物，然后将膜培养于富养分培养基上，通过培养后的菌落计数来判断微生物的数量。
相对于菌落计数法，膜过滤法速度更快，准确性更高，且能够区分不同种类的微生物。
3. PCR技术PCR技术是一种基因分子检测技术，通过扩增待测样品中的微生物DNA片段，从而实现微生物的检测和鉴定。
PCR技术具有高度的特异性和准确性，能够检测到极低浓度的微生物。
探讨控制微生物来源药物制备工艺质量的相关要素
探讨控制微生物来源药物制备工艺质量的相关要素摘要生物合成的工艺过程不同于化学反应过程，产品质量的过程控制特点也有所不同，本文分就如何通过菌种的源头控制以及发酵工艺的过程控制等手段把握产品质量展开讨论。
关键词微生物；药物；质量控制；制备工艺1 控制微生物来源药物制备工艺质量的菌种因素1.1 生物合成的发展通过微生物发酵（生物合成）获得治疗疾病的化学或生物学物质，是药物研发的一个重要途径，尤其近年来，随着生物工程技术的迅猛发展，新药物研发领域得到进一步拓宽。
同时，通过对生产菌种的选育和优化获取优良菌株，提高产品质量和收率，也成为药物研发的热点领域之一。
生物合成的工艺过程不同于化学反应过程，既涉及生物细胞的生长、生理和繁殖等生命活动过程，又涉及生物细胞分泌的各种酶所催化的生化反应及酶化学反应过程，对产品质量产生影响的因素远较化学合成反应多且复杂。
1.2 菌种鉴定生产菌株是生物合成的主要基础，应能保证在特定条件下能够稳定产生目标物，同时还要具备产量高、遗传稳定和容易培养等特点。
工程菌既是药物制备过程的微型（生物）反应器，又是参与反应的原材料，因而对于药品质量的影响是显而易见的。
要求提交菌种鉴定资料，主要目的是判断菌种的可靠性和特异性，以便从源头上把握产品的质量信息，确保拟定的制备工艺能够始终如一地生产出目标产品[1]。
提供的菌种鉴定资料应能准确、全面、特异性地把握其特征，有些申报资料仅提供了菌株的形态特征，难以确定生产菌的种属特征；目前的菌种的分类检定主要依据细菌的形态学、代谢产物、酶活性和表面抗原等表型特征，这些方法能对菌种进行初步分类。
随着分子生物学的发展，出现了多种对细菌分类、鉴定的DNA 技术，因此，需要提供其形态特征、培养特征、生理生化反应、目标物的胞内胞外含量数据和细胞壁化学组分的研究信息，以确定生产菌的种属，并结合菌种特点，采用DNA技术，提供专属性能特定到“株”的菌种鉴别资料。
对于获得微生物次级代谢产物来讲，代谢途径的特异性强，不能保证不同种属或同一种属内不同菌株有同样的生产能力或得到相同的目标物，菌种鉴别应当准确到株[2]。
药品生产过程中微生物控制-2008[1].12
![药品生产过程中微生物控制-2008[1].12](https://img.taocdn.com/s3/m/660d49661a37f111f0855b45.png)
药品生产过程中微生物的控制
案例分析 微生物的污染途径 药品生产过程中微生物控制 无菌制剂的微生物控制要点
案例分析：
“齐二药”假药案 06年5月
齐齐哈尔第二制药有限公司用工业原料二甘醇冒充药用丙二醇生
产亮菌甲素注射液，致使11人死亡。
克林霉素磷酸酯（欣弗） 2019年8月
安徽华源制药公司未经严格验证擅自增加灭菌柜装载量，由5 层增至7层，灭菌温度由105℃30分钟降至100℃5分钟、 99.5℃4分钟、104℃4分钟或1分钟不等，致使产品无菌检查和 热源检查均不合格。涉及16个省市93例严重反应和11例死亡的 药品不良事件。
现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸 阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱 污染，造成“重大的药品生产质量责任事故”。而相关人员隐 瞒了违规生产的事实。注销这家药厂相关品种的药品批准文 号， 吊销生产许可证，3人被拘留，每例索赔30～60万元，索赔总 计大约2亿元人民币。
药品中微生物污染的特殊性 能繁殖的活细胞生物； 数量少而分布不均匀； 多数处于受损伤
状态； 生存环境的多样性及复杂性。
在我们日常生产过程中会有吗?
污染类型 传播污染媒介 造成污染的原因
尘埃污染 空气
原材料？
微生物污染 水
内包装材料？
残留物污染 表面
设备与容器？
人员
生产环境？
操作人员?
生产过程?
澄明度 -- 不得有肉眼可见的浑浊或异物
安全性 --不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂， 必须经过必要的动物实验，以确保安全
渗透压 --与血浆的渗透压相等或接近
pH -- 要求与血液相等或接近（血液pH7.4）4～9，
【精选】药品生产过程中的微生物污染及控制PPT课件
ห้องสมุดไป่ตู้
真菌
➢ 单细胞或多细胞，真核生物 ➢ 单个细胞一般>10μm，营养体肉眼可见 ➢ 通常分为酵母菌、霉菌和蕈菌
酵母菌（10×40）
毛霉（肉眼可见）
蘑菇（肉眼可见）
真菌
➢ 结构：细胞壁、细胞膜、细胞核、细胞质、 细胞器
➢ 有独立的细胞核结构（核膜、核仁）
真菌
➢ 繁殖方式：无性生殖、有性生殖
细菌
➢ 多以二分裂方式繁殖 ➢ 营养方式有自养和异养型 ➢ 绝大多数细菌是异养型 ➢ 少量如光合细菌（含有细 ➢ 菌叶绿素，能进行光合作 ➢ 用自养）为自养型细菌
细菌
➢ 革兰氏染色法将细菌分为革兰氏阳性菌和 革兰氏阴性菌
➢ 分类意义：大多数化脓性球菌都属于革兰 氏阳性菌，它们能产生外毒素使人致病， 而大多数肠道菌多属于革兰氏阴性菌，它 们产生内毒素，靠内毒素使人致病。
等。
霍乱弧菌及脑膜炎双球
菌等。
芽孢细菌
➢ 芽孢：有些细菌（多为杆菌）在一定条件下，细 胞质高度浓缩脱水所形成的一种抗逆性很强的球 形或椭圆形的休眠体。
➢ 特点：抗性强，对高温、紫外线、干燥、电离辐 射和很多有毒的化学物质都有很强的抗性，有很 强的折光性
➢ 芽孢形成既不是细菌生活周期的必经阶段，也不 是细菌繁殖的一种形式，又不是一种消极的对环 境的反应，而是一个新器官的积极生成。
微生物生长条件
➢ 水分和无机盐 ➢ 适宜的温度、湿度 ➢ 氧气 ➢ 能源物质（碳源和氮源） ➢ pH值 ➢ 生长因子
微生物益处
➢ 自然界中氮、碳、硫等多种元素循环靠微 生物的代谢活动来进行
➢ 例：固氮菌每年从空气中约固定1．5亿吨 氮肥
➢ 根瘤菌属（Rhizobium）的细菌与豆科植物 共生形成根瘤共生体
第五章 药品生产环节的微生物来源与控制
防污 染的 监测 方法
（二）人员进出洁净区的净化程序
1.人员进出非无菌洁净生产区的程序图例
2.人员进出无菌操作洁净生产区的程序图例
（三）人员卫生控制方法 1.注意个人卫生
2.控制洁净室人数，
2.规范着装、规范操作 3.做好消毒：自身和工作服等
4.按规定程序进出洁净室
六、包装材料
1.尽量选用带菌少的新型包装材料。 2.生产洁净度与所包装药品生产洁净度相同。 3.微生物限度、无菌、细菌内毒素、热原应符 合所包装药品的要求。 4.消毒灭菌：材质、消毒灭菌方法
微生物
微粒
大小：1-50μm粒子 包括：尘粒、微生物 来源：环境、生产 致病性：炎症、栓塞等
热原
热原与内毒素关系 特点：耐热、可通过滤器、 可吸附、可溶、可破坏 来源：生产各环节 致病性：发热、休克等
热原和内毒素关系
热原
凡是引起恒温动 物体温异常升高 的发热物质。 检查方法:家兔法
二、工艺用水 （一）种类、适用范围及卫生标准 灭菌注 注射用水 射用水 蒸馏法
蒸馏法 离子交换法 反渗透法等 灭菌
纯化水
饮用水
1.饮用水
（1）卫生标准
细菌总数≤100cfu/ml
总大肠菌群 每100ml水中不得检出 耐热大肠菌群 大肠埃希菌
（2）适用范围
药材净制时的漂洗 制药用具的粗洗 药材的提取溶剂
无菌检查 需厌氧菌检查 需氧菌检查
微生物限度检查
总数检查 控制菌检查
主要 内容 污染来源 原辅料 药品 生产 环节 的微 生物 来源 与控 制
小结
控制方法 中药材洗净、晾干、炮制、热力法、辐射灭菌、微波消 毒、过滤除菌、适宜条件储运 工艺用水 热力法、过滤除菌法、紫外线、化学消毒剂 空气 过滤除菌法、紫外线、化学消毒剂；用发尘少的材料； 加强人员管理 厂房设施 周边环境干净、布局合理、人、物分流、设施消毒灭菌， 其他与空气相同 生产人员 注意个人卫生、控制人数、做好消毒、规范着装、进出 洁净室流程要规范 包装材料 超声波清洗、高压蒸汽灭菌、辐射灭菌、隧道干热灭菌、 发尘少、与产品的卫生标准一致、不影响灭菌效果 药物制剂 高压蒸汽灭菌、流通蒸汽消毒、过滤除菌、辐照灭菌、 添加防腐剂 空气洁净度、工艺用水卫生、表面微生物、原辅料、半成品、成品 的微生物学检查、消毒灭菌效能验证
药品生产过程中的微生物污染和控制_共55页
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
药品生产过程中的微生物污染和控制_
21、没有人陪你走一辈子，所以你要 适应孤 独，没 有人会 帮你一 辈子， 所以你 要奋斗 一生。 22、当眼泪流尽的时候，留下的应该 是坚强 。 23、要改变命运，首先改变自己。
24、勇气很有理由被当作人类德性之 首，因 为这种 德性保 证了所 有其余 的德性 。--温 斯顿． 丘吉尔 。 25、梯子的梯阶从来不是用来搁脚的 ，它只 是让人 们的脚 放上一 段时间 ，以便 让别一 只脚能 够再往 上登。
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浮游菌
沉降菌
表面微生物
物品表面 五指手套
1.悬浮粒子检测：悬浮粒子检测器
2.浮游菌检测：浮游菌采集器
3.空气沉降菌的检测
定期进行 菌落检查 （A级） 打开培养皿 空气中暴露4h
30~35℃培养48h
同一位置可使用多 个沉降碟连续进行 监测并累积计数
每个培养皿平均菌落数 1cfu为合格
浮游菌、沉降菌检测采样布点 图沉降菌离地0.8m～1.5m左右
第二部分
微生物在药学中的应用
第五章 药品生产环节的 微生物来源与控制
第六章
药品微生物学检查 微生物制药
第七章
第五章 药品生产环节的
微生物来源与控制 第一节 概述 第二节 药品生产环节的微生物来源与控制
第三节 药品生产环节的微生物监测方法
小结
药品微生物控制相关的主要法规
主要法规 施行时间 发布单位
（四）部分药品生产要求的洁净度级别 非无菌药品生产 口服液体和固体 腔道用药（含直肠用药） D级 表皮外用药品 无菌药品生产 最终灭菌无菌产品：灌装或灌封； C级 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬 剂等的配制、灌装（或灌封） B级背景 非最终灭菌产品：灌装前无法除菌 下的A级 过滤的药液或产品的配制 非最终灭菌产品：灌装前可除菌过 C级 滤的药液或产品的配制
图5-3 洁净室气流组织形式 a-垂直层流 b-水平层流 c、d、e、f-乱流 1-风机 2-高效过滤器（满布） 3-高效过滤器送风口 4-回风格栅 5-回风口
四、厂房建筑物和制药设备
（一）厂房选址及厂区环境 （二）厂房的布局与设施
（三）洁净室（区）
控制尘粒和微生物 与空气洁净度相同分为四个级别。
4.表面微生物
表面接触皿（碟）法
5指手套细 菌计数
开盖 带手套五指并拢
轻按接触皿表面10秒 30~35℃倒置培养3~5d
（二）空气卫生控制措施
包括：控尘、控菌 采用消 毒灭菌 过滤除菌法 紫外线照射法 化学消毒法 控制 人员、材质 人员少、精、 卫生、着装 减少流动 用发尘少的材料
2.纯化水
（1）卫生标准 需氧菌总数≤100cfu/ml （2）适用范围 配制普通药物制剂（非无菌药品）的溶剂 试验用水 灭菌制剂所用药材的提取溶剂 非灭菌制剂用器具的精洗用水
纯化水制备
原水
机械 过滤器 活性炭 过滤器 5μm 精密 过滤器 一级 反渗透
用水点
0.22μm 微滤 紫外线 消毒器 二级 反渗透
七、药剂的消毒灭菌
（一）非无菌制剂的消毒灭菌措施
1.固体制剂
辐照灭菌法、干热法、微波法消毒法。
2.液体制剂
添加防腐剂、湿热灭菌、过滤除菌等。
（二）无菌制剂消毒灭菌措施 湿热灭菌、过滤除菌法、辐照灭菌法、 添加防腐剂等
第三节 药品生产环节的微生物监测方法
一、空气微生物检测 二、设备及建筑表面微生物检测 三、工艺用水卫生监测 四、原辅料、中间产品、成品微生物检查 五、消毒灭菌效能验证
制药微波烘干杀菌设备
④
（二）卫生学检查
非 无 无菌检查和微生物限度检查 菌 原 （三）存放条件 料
温度、湿度、包装完整
无 菌 原 料
（四）物料净化与传送
物料净化
传送 洁净室
物料净化室进行： 除尘、脱包、消毒
传送带：远距离，不得穿 越不同洁净区 专用电梯：不得人、物交 叉使用 传递窗：相邻车间
紫外 消毒 水 设备
化学 消毒 水 设备
水
三、空气 （一）空气洁净度
洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某
一粒径的悬浮粒子和微生物最大允许统计数。 A级 B级 C级 D级
洁净度四等级
GMP各洁净级别洁净度标准
悬浮粒子最大允许数/立方米
洁 表面微生物 净 静态 动态 浮游菌 沉降菌 接触 度 5指手套 3 (90mm) cfu/m ( 55mm) 级 cfu/手套 cfu /4h ≥0.5μm ≥5.0μm ≥0.5μm ≥5.0μm 别 cfu /碟 A级 B级
五、生产人员
（一）人员要求
1.基本要求 （1）卫生培训 （2）培养良好的个人卫生习惯 （3）建立生产人员健康档案 （4）避免裸手接触药品及包材内表面 患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者， 不得进入生物制品生产区进行操作或质量 检验。
2.洁净区生产人员要求
（1）人数：少而精 （2）不得化妆和佩带饰物 （3）工作服符合要求 （4）规范着装
3.注射用水
（1）卫生标准 需氧菌总数≤10cfu/100ml
细菌内毒素检查：应＜0.25EU /ml （2）适用范围 配制需最后灭菌的注射剂用的溶剂或 稀释剂 配制滴眼剂的溶剂
配或装注射用容器的精洗
（3）保藏 大于80℃保温或70℃以上循环，不超12h
纯化水、注射用水的需氧菌检查： 包括细菌、霉菌和酵母菌 用R2A琼脂培养基 薄膜过滤法：纯化水取水样不少于1ml；
甲醛、戊二醛、丙醇、臭氧、过氧乙酸、 石碳酸、过氧化氢气体、新洁尔灭等
1.空气过滤：除菌、除尘 空调净化系统：一般采用三级过滤
初 效 过 滤 (高) 中 效 过 滤 除大于1μm 的尘粒 (亚) 高 效 过 滤
空 气
洁 净 区
除大于10μm 的尘粒
除大于0.3~1μm 的尘粒，起决定 作用
2.气流组织与洁净度 层流：单向流，气流同一方向，直接排出 粉尘，洁净度高 乱流：气流不规则，稀释粉尘，洁净度低 混合流：两种混合，洁净度高
二、工艺用水 （一）种类、适用范围及卫生标准 灭菌注 注射用水 射用水 蒸馏法
蒸馏法 离子交换法 反渗透法等 灭菌
纯化水
饮用水
1.饮用水
（1）卫生标准
细菌总数≤100cfu/ml
总大肠菌群 每100ml水中不得检出 耐热大肠菌群 大肠埃希菌
（2）适用范围
药材净制时的漂洗 制药用具的粗洗 药材的提取溶剂
内部无死 少尘材料,室内无死角、 角,易清洁 不易藏尘、易清洁、耐消毒
有三防措施 防尘、防虫、防鼠等
2.洁净室（区）的净化措施
空调净化系统 定期消毒 热力法：设备干热或湿热 用发尘量少材料 控制人员：卫生、着装、人数、活动
A级和B级洁净区：
用的消毒液要用无菌水配制
用的抹布最好进行灭菌处理
微生物（动态）
3520 20 3520 29 2900
3520 20
352000
3520000
C级 352000
1 2900 10 29000 100
不作 规定
1 5 50
1 5 25 50
1 5 － －
D级 3520000 29000
不作 规定
200 100
（二）空气洁净度监测
悬浮粒子
监测
防污 染的 监测 方法
工艺流程
微生物污染的环节
包装
一、原辅料 （一）原辅料卫生控制方法 1.植物来源：洗净、晾干、烘烤、炮制、辐射 处理、微波消毒 2.化学合成：干热、湿热、微波。 3.中药提取物：高压或流通蒸气、微波、过滤 除菌法。 4.动物来源：去除病原微生物、过敏原 5.生化药物原料：巴氏消毒法、间歇蒸汽灭菌 法、过滤除菌法、辐射灭菌法。
内毒素 内毒素是热原, 但热原不全是 G-菌细胞壁成分： 脂多糖，引起机 内毒素。 体发热。 检查方法:凝胶法
检查范围 注射剂 注射用水 植入性制剂 无菌原料
药品生产中除热原的方法：高温、蒸馏、活性炭吸附、 超滤、用强酸、强碱、强氧化剂破坏
第二节 药品生产环节的微生物来源与控制 厂房设施 水 原辅料 空气 生产过程 人员 成品
药品生产质量管理规范 2011年3月1日 （GMP）（2010年版） 中华人民共和国药典 （2015年版）四部 2015年12月1 日 国家食品 药品监督 管理总局
药用辅料生产质量管理规范 2006年3月23 （2006年） 日
第一节 概述
药 品 生 产 卫 生 控 制
各类微生物 来源：环境、1.用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮 盖，头罩应当塞进衣领内，应戴口罩，必要时 戴防护目镜。 2.戴经灭菌且不散发颗粒物的橡胶或塑料手套，穿 经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖 口应当塞进手套内。 3.工作服应灭菌的连体服，不脱落纤维或微粒，并 能滞留身体散发的微粒。 4. 操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换 口罩和手套。 5.每位员工每次进入A或B级洁净区，应更换无菌工作服， 或每班至少更换一次，但需要验证其可行性。
材质、式样、清洗、 消毒及穿着方式应 与所从事工作和洁 净度级别要求相适 应。
《GMP》各洁净区的着装要求
D级 1.将头发、胡须等相关部位遮盖。
2.穿合适的工作服和鞋子或鞋套。
3.不带进外来污染物。
C级
1.将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。 工作服应不脱落纤维或微粒。
2.穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服， 3.穿适当的鞋子或鞋套。
注射用水取水样不少于100ml
30～35℃倒置培养不少于5d
4.灭菌注射用水
（1）卫生标准 无菌检查 细菌内毒素检查：应＜0.25EU /ml
（2）适用范围
注射用无菌粉末的溶剂
注射剂的稀释剂
（二）制药用水的卫生控制
包括：水及制水、供水、贮水设备
热力 灭菌
水 贮水 设备
过滤 除菌
微生物
微粒
大小：1-50μm粒子 包括：尘粒、微生物 来源：环境、生产 致病性：炎症、栓塞等
热原
热原与内毒素关系 特点：耐热、可通过滤器、 可吸附、可溶、可破坏 来源：生产各环节 致病性：发热、休克等