应激引起认知障碍的分子机制及其干预研究
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
在 原平 台所 在象 限的停 留时 间显著缩 短 ； （ ５ ）慢性 应激 ４周 的小 鼠脑 内海 马 区 的 ＧＲ和 Ｂ Ｄ ＮＦ的
ｍ Ｒ Ｎ Ａ表达量显著减少 ，Ｓ Ｙ Ｎ的蛋 白表达量显著减少并且磷酸化水平降低 ， Ｐ Ｓ Ｄ ９ ５ 的表达显著减
少 ，Ｓ Ｙ Ｔ １ 的表达无显著变化；（ ６ ）慢性应激 ４ 周的小 鼠脑 内海马 Ｃ Ａ １ 区和齿状 回区出现核 固缩 、 深染的细胞 ；（ ７ ）５ Ｍ 的糖皮质激素受体拮抗剂或 １ 、２ 、４ ｐ Ｍ 的瑞香素能显著抑制 ｌ ｐ Ｍ 糖皮质激 素引起的神经元活性降低；（ ８ ）与给予溶剂对 照的慢性应激小鼠相 比，给予 ５ Ｏ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ 米非司酮以・ 及２ ｒ ｎ ｇ ／ ｋ ｇ 、８ ｍ ． ／ ｋ ｇ 瑞香素的慢性应激小鼠在水迷宫测试 中逃避潜伏期显著缩短 ，在原平台所在象
线索 和理 论依 据 。
应激引起认 知 障碍 的分 子机制及其干预研究
廖曼 晶 徐晓 罗焕 敏
’
暨南大学医学院药理学系，暨南大学医学院脑科学研究所 目的探讨糖皮质激素引起认知损伤的可能机制 ，寻找干预慢性应激所致认知障碍的小分子化合 物。结果 （ １ ）原代培养神经元经 １ 、１ ０ 、１ ０ ０ ｐ Ｍ 糖皮质激素处理后，细胞活性显著降低 ，凋亡增
国内外多个团队进行 了甾体皂苷的抗痴呆相关研究 ，最具代表性 的是知母皂苷的研究 。徐 江平等报道了知母总皂苷 （ Ｓ Ａ ａ Ｂ ）对于脑缺血再灌注后引起 的脑损伤具有保护作用 ，其可降低 缺血损伤后脑组织含水量 ，增加缺血组织 Ｓ Ｏ Ｄ活性，降低异常 ＭＤ Ａ含量 ；对 衰老大 鼠 Ｓ Ａ ａ Ｂ
化 。结论 （ １ ）糖皮质激素对细胞线粒体功能呈动态性的影响，长时间暴露于高浓度的糖皮质激素 会损伤神经元 的活性 ；（ ２ ）慢性应激会损伤大脑的空间学习和记忆能力 ，可能引起大脑的神经退行 性病变；（ ３ ）瑞香素能够改善慢性应激引起 的认知损伤。
甾体 皂苷抗痴呆研究进展
马百平 赵 阳 熊呈琦 张洁 康利平 余河水 袁建超
２ ０ １ ３年第 三 ＋ 券 第 ＝
检测中，我们发现 ｌ ８ 月龄的 删
Ｐ Ｓ １ 小 鼠海马 内胰岛素 ｍ Ｒ Ｎ Ａ表达显著降低 ，而 及 Ｉ Ｒ Ｓ － １
Байду номын сангаас
ｍＲ ＮＡ表达则 明显 升高 。应 用稳转 ＡＰ Ｐ ／ Ｐ Ｓ ｉ的 Ｃ ＨＯ细胞 和 原代 培养 的海马 神 经元 的进 一 步研 究
限的停 留时 间延长 ，并且 在强迫游 泳测试 中不动时 间显著缩短 ；（ ９ ）基 因表达芯 片 的结 果提 示 ，慢
２ ６
２ ０ １ ３年 第 三 十 卷 第 二
性应激小 鼠海马内与钙离子信号通路 、突触囊泡循环等信号通路相关的蛋 白发生了显著变化，瑞香
素给药后的慢性应激小鼠 海马内 与Ｄ Ｎ Ａ损伤修复、 免疫调节等信号通路相关的蛋白发生了显著变
军事医学科学院放射与辐射医学研究所 甾体皂苷是一类重要 中药活性成分 ，大量存 在于知母 、蒺藜、穿山龙 、黄 山药 、黄精、麦
冬等 中药 中，也是心脑舒通、地奥心血康 、盾 叶冠心宁片等成药制剂 的主要成分 ，这些主含 甾 体皂苷的成药在临床上显示 了良好的心脑血管活性和安全性 ，也说明了甾体皂苷的 良 好成药性 。
能剂量依赖性地上 调脑 Ｎ 受体 ；灌 胃还 可显 著降低东莨 菪碱 模型大 鼠脑皮质 内 Ａ ｃ ｈ Ｅ活力 。 Ｂ ｏ ｍｉ Ｌ ｅ ｅ 报道东莨菪碱可使小 鼠的学习记忆能力明显受损 ，口服知母皂苷 ＡⅢ可以明显改善模
型小鼠的学习记忆功能，剂量依赖性地抑制胆碱酯 酶活力 ，抑制 Ｔ Ｎ卜ａ 和Ｉ Ｌ － Ｉ ￣ 表达 的增加 。 胡雅儿团队的系统研究表 明，知母皂苷元 （ Ｚ ＭＳ ） 口服可改善脑 内注射 ｌ ｝ 淀粉样肽 、东莨菪碱 、 Ｉ ） ＿ 半乳糖等所致模型的小 鼠学 习记忆功能 ；Ｚ ＭＳ能提高细胞 Ｍ１ 和 Ｍ２ 受体的 ｍＲ Ｎ Ａ表达和提 高ｍ Ｒ Ｎ Ａ的稳定性 ，从而促进 Ｍ 受体蛋白的表达 ，上调胆碱能 Ｍ 受体。
表明，不同形式 可能对胰岛素信号通路产生不一样的影响。寡聚化 邸 对于海马神经元 中 以
及Ａ ｋ ｔ 的损伤都表现为对蛋白磷酸化的抑制 ，而直接采用稳转 Ａ Ｐ Ｐ ／ Ｐ Ｓ １ 基因的细胞上清损伤海马 神经元却发现了与组织中相似的 磷酸化降低而 Ａ ｋ ｔ 磷酸化表达增加的现象。 。 应用同样的模型研究外周和 中枢 Ｉ Ｇ Ｆ ＿ １ 信号通路研究表明，６ 月龄开始 Ａ Ｐ Ｐ ／ Ｐ Ｓ １ 小 鼠出现 外周血清 Ｉ Ｇ Ｆ ＿ １ 水平降低 ，１ ８ 月龄时表现得更为严重 。６ 月龄 Ａ Ｐ Ｐ ／ Ｐ Ｓ １ 小 鼠海马内 Ｉ Ｇ Ｆ － １ Ｒ对 其配体 Ｉ Ｇ 卜１的敏感性显著下降，其总蛋 白表达和 Ｉ Ｇ 】 １ ｍＲ Ｎ Ａ表达较野生型对照小 鼠显著升 高 ，１ ２ 月龄的小 鼠 Ｉ Ｇ Ｆ － １ Ｒ的 ｍ Ｒ ＮＡ表达也开始升高 ，表明 Ｉ Ｇ Ｆ － １ 及其受体的基 因水平 出现代 偿性表达 。与胰岛素刺激中观察 到的现象不同的是 ，在 Ｉ Ｇ Ｆ － １ 作用下 ，脑片的 Ａ ｋ ｔ 磷酸化表达 变化趋势与 Ｉ Ｒ磷酸化是一致的。体外实验也证实 ，Ａ Ｐ Ｐ ／ Ｐ Ｓ １ 基 因的 Ｃ Ｈ Ｏ细胞 、用含 Ａ 的条 件培养液处理的正常 Ｃ ＨＯ细胞、原代神经元细胞以及寡聚化 Ａ ｐ 处理 的原代神经元细胞对外源 给予 Ｉ Ｇ Ｆ的敏感性都显著下降 。 本实验系统地研究 了 Ａ ｐ 病变与外周和 中枢胰岛素、Ｉ Ｇ Ｆ － １ 信号通路变化 的关系，发现两条 信号通路在 Ａ Ｄ病变过程中存在相似和差异之处 ，提示两条通路可能存在平衡调控作用 。研究结 果为深人 阐明 Ａ Ｄ的复杂病理机制 以及寻找靶 向胰岛素／ Ｉ Ｇ Ｆ － １ 通路的 Ａ Ｄ治疗药物提供 了重要
多 ，Ａ ｋ ｔ 磷酸化水 平下降 ；（ ２ ）１ ｐ Ｍ 糖皮质 激素 处理 的神 经元 内 ，线 粒 体膜 电位 和 Ａ Ｔ Ｐ 含量会 随
着时间先增高后降低 ；（ ３ ）Ｉ ｐ Ｍ 糖皮质激素处理的神经元内 Ｓ Ｙ Ｎ的磷酸化水平会随着时间先上升 后下降；（ ４ ）经不可预测应激源造模 ４ 周的雄性 昆明小 鼠，在水迷宫测试 中逃避潜伏期显著延长 ，
ｍ Ｒ Ｎ Ａ表达量显著减少 ，Ｓ Ｙ Ｎ的蛋 白表达量显著减少并且磷酸化水平降低 ， Ｐ Ｓ Ｄ ９ ５ 的表达显著减
少 ，Ｓ Ｙ Ｔ １ 的表达无显著变化；（ ６ ）慢性应激 ４ 周的小 鼠脑 内海马 Ｃ Ａ １ 区和齿状 回区出现核 固缩 、 深染的细胞 ；（ ７ ）５ Ｍ 的糖皮质激素受体拮抗剂或 １ 、２ 、４ ｐ Ｍ 的瑞香素能显著抑制 ｌ ｐ Ｍ 糖皮质激 素引起的神经元活性降低；（ ８ ）与给予溶剂对 照的慢性应激小鼠相 比，给予 ５ Ｏ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ 米非司酮以・ 及２ ｒ ｎ ｇ ／ ｋ ｇ 、８ ｍ ． ／ ｋ ｇ 瑞香素的慢性应激小鼠在水迷宫测试 中逃避潜伏期显著缩短 ，在原平台所在象
线索 和理 论依 据 。
应激引起认 知 障碍 的分 子机制及其干预研究
廖曼 晶 徐晓 罗焕 敏
’
暨南大学医学院药理学系，暨南大学医学院脑科学研究所 目的探讨糖皮质激素引起认知损伤的可能机制 ，寻找干预慢性应激所致认知障碍的小分子化合 物。结果 （ １ ）原代培养神经元经 １ 、１ ０ 、１ ０ ０ ｐ Ｍ 糖皮质激素处理后，细胞活性显著降低 ，凋亡增
国内外多个团队进行 了甾体皂苷的抗痴呆相关研究 ，最具代表性 的是知母皂苷的研究 。徐 江平等报道了知母总皂苷 （ Ｓ Ａ ａ Ｂ ）对于脑缺血再灌注后引起 的脑损伤具有保护作用 ，其可降低 缺血损伤后脑组织含水量 ，增加缺血组织 Ｓ Ｏ Ｄ活性，降低异常 ＭＤ Ａ含量 ；对 衰老大 鼠 Ｓ Ａ ａ Ｂ
化 。结论 （ １ ）糖皮质激素对细胞线粒体功能呈动态性的影响，长时间暴露于高浓度的糖皮质激素 会损伤神经元 的活性 ；（ ２ ）慢性应激会损伤大脑的空间学习和记忆能力 ，可能引起大脑的神经退行 性病变；（ ３ ）瑞香素能够改善慢性应激引起 的认知损伤。
甾体 皂苷抗痴呆研究进展
马百平 赵 阳 熊呈琦 张洁 康利平 余河水 袁建超
２ ０ １ ３年第 三 ＋ 券 第 ＝
检测中，我们发现 ｌ ８ 月龄的 删
Ｐ Ｓ １ 小 鼠海马 内胰岛素 ｍ Ｒ Ｎ Ａ表达显著降低 ，而 及 Ｉ Ｒ Ｓ － １
Байду номын сангаас
ｍＲ ＮＡ表达则 明显 升高 。应 用稳转 ＡＰ Ｐ ／ Ｐ Ｓ ｉ的 Ｃ ＨＯ细胞 和 原代 培养 的海马 神 经元 的进 一 步研 究
限的停 留时 间延长 ，并且 在强迫游 泳测试 中不动时 间显著缩短 ；（ ９ ）基 因表达芯 片 的结 果提 示 ，慢
２ ６
２ ０ １ ３年 第 三 十 卷 第 二
性应激小 鼠海马内与钙离子信号通路 、突触囊泡循环等信号通路相关的蛋 白发生了显著变化，瑞香
素给药后的慢性应激小鼠 海马内 与Ｄ Ｎ Ａ损伤修复、 免疫调节等信号通路相关的蛋白发生了显著变
军事医学科学院放射与辐射医学研究所 甾体皂苷是一类重要 中药活性成分 ，大量存 在于知母 、蒺藜、穿山龙 、黄 山药 、黄精、麦
冬等 中药 中，也是心脑舒通、地奥心血康 、盾 叶冠心宁片等成药制剂 的主要成分 ，这些主含 甾 体皂苷的成药在临床上显示 了良好的心脑血管活性和安全性 ，也说明了甾体皂苷的 良 好成药性 。
能剂量依赖性地上 调脑 Ｎ 受体 ；灌 胃还 可显 著降低东莨 菪碱 模型大 鼠脑皮质 内 Ａ ｃ ｈ Ｅ活力 。 Ｂ ｏ ｍｉ Ｌ ｅ ｅ 报道东莨菪碱可使小 鼠的学习记忆能力明显受损 ，口服知母皂苷 ＡⅢ可以明显改善模
型小鼠的学习记忆功能，剂量依赖性地抑制胆碱酯 酶活力 ，抑制 Ｔ Ｎ卜ａ 和Ｉ Ｌ － Ｉ ￣ 表达 的增加 。 胡雅儿团队的系统研究表 明，知母皂苷元 （ Ｚ ＭＳ ） 口服可改善脑 内注射 ｌ ｝ 淀粉样肽 、东莨菪碱 、 Ｉ ） ＿ 半乳糖等所致模型的小 鼠学 习记忆功能 ；Ｚ ＭＳ能提高细胞 Ｍ１ 和 Ｍ２ 受体的 ｍＲ Ｎ Ａ表达和提 高ｍ Ｒ Ｎ Ａ的稳定性 ，从而促进 Ｍ 受体蛋白的表达 ，上调胆碱能 Ｍ 受体。
表明，不同形式 可能对胰岛素信号通路产生不一样的影响。寡聚化 邸 对于海马神经元 中 以
及Ａ ｋ ｔ 的损伤都表现为对蛋白磷酸化的抑制 ，而直接采用稳转 Ａ Ｐ Ｐ ／ Ｐ Ｓ １ 基因的细胞上清损伤海马 神经元却发现了与组织中相似的 磷酸化降低而 Ａ ｋ ｔ 磷酸化表达增加的现象。 。 应用同样的模型研究外周和 中枢 Ｉ Ｇ Ｆ ＿ １ 信号通路研究表明，６ 月龄开始 Ａ Ｐ Ｐ ／ Ｐ Ｓ １ 小 鼠出现 外周血清 Ｉ Ｇ Ｆ ＿ １ 水平降低 ，１ ８ 月龄时表现得更为严重 。６ 月龄 Ａ Ｐ Ｐ ／ Ｐ Ｓ １ 小 鼠海马内 Ｉ Ｇ Ｆ － １ Ｒ对 其配体 Ｉ Ｇ 卜１的敏感性显著下降，其总蛋 白表达和 Ｉ Ｇ 】 １ ｍＲ Ｎ Ａ表达较野生型对照小 鼠显著升 高 ，１ ２ 月龄的小 鼠 Ｉ Ｇ Ｆ － １ Ｒ的 ｍ Ｒ ＮＡ表达也开始升高 ，表明 Ｉ Ｇ Ｆ － １ 及其受体的基 因水平 出现代 偿性表达 。与胰岛素刺激中观察 到的现象不同的是 ，在 Ｉ Ｇ Ｆ － １ 作用下 ，脑片的 Ａ ｋ ｔ 磷酸化表达 变化趋势与 Ｉ Ｒ磷酸化是一致的。体外实验也证实 ，Ａ Ｐ Ｐ ／ Ｐ Ｓ １ 基 因的 Ｃ Ｈ Ｏ细胞 、用含 Ａ 的条 件培养液处理的正常 Ｃ ＨＯ细胞、原代神经元细胞以及寡聚化 Ａ ｐ 处理 的原代神经元细胞对外源 给予 Ｉ Ｇ Ｆ的敏感性都显著下降 。 本实验系统地研究 了 Ａ ｐ 病变与外周和 中枢胰岛素、Ｉ Ｇ Ｆ － １ 信号通路变化 的关系，发现两条 信号通路在 Ａ Ｄ病变过程中存在相似和差异之处 ，提示两条通路可能存在平衡调控作用 。研究结 果为深人 阐明 Ａ Ｄ的复杂病理机制 以及寻找靶 向胰岛素／ Ｉ Ｇ Ｆ － １ 通路的 Ａ Ｄ治疗药物提供 了重要
多 ，Ａ ｋ ｔ 磷酸化水 平下降 ；（ ２ ）１ ｐ Ｍ 糖皮质 激素 处理 的神 经元 内 ，线 粒 体膜 电位 和 Ａ Ｔ Ｐ 含量会 随
着时间先增高后降低 ；（ ３ ）Ｉ ｐ Ｍ 糖皮质激素处理的神经元内 Ｓ Ｙ Ｎ的磷酸化水平会随着时间先上升 后下降；（ ４ ）经不可预测应激源造模 ４ 周的雄性 昆明小 鼠，在水迷宫测试 中逃避潜伏期显著延长 ，