第八章 应激_PPT幻灯片

gp78 organizes an ERAD complex in mammalian cells
ER
MmUbc7 VCP
gp78
RF
U百度文库iquitinated substrate
gp78 interacts with
1.Ubc7 via cue-like region 2.Polyubiquitin via cue domain 3.p97/VCP via C-terminal region (p97/VCP-interacting motif, VIM)
①AP的合成：由肝细胞合成，单核吞噬细胞 或纤维细胞也可产生少数AP。
②生物学功能。
A.抑制蛋白酶，避免对组织过度损伤 B.清除异物和坏死组织: CRP
介导ADCC使细菌损伤； 激活补体
促进Mψ功能 抑制血小板炎性介质释放
C.抗感染，抗损伤 D.结合、运输功能：
3. Endoplasmic Eeticulum Stress ERS Functions of the endoplasmic reticulum (ER)
2.急性期反应蛋白（AP）
应激时由于感染、炎症或组织损伤等 原因可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高， 这类蛋白为急性期反应蛋白。
正常血浆中AP蛋白含量一般较低或甚 微，有的还不易检出。在炎症、感染、发 热、创伤、手术等应激原作用下，有些 AP蛋白可增加20～1，000倍。如C-反应 蛋白，血清淀粉样物质A等；有些AP蛋白 则有增的加AP2蛋～白5倍只，增如加α310-抗～胰60蛋％白，酶如等铜；蓝而蛋 白、C3等。
2.抵抗期：糖皮质激素大量分泌 3.衰竭期：持续强烈的有害刺激将耗
竭机体的抵抗能力。
α，β-R（+）
血能
管量
收消 缩耗 ，，
血胰 管岛
胰 高
组组 织织 缺分
收素 缩分
糖 素
血解 。，
，泌 血减
分 泌
流少 增
重
加
分
布
糖 抑稳 异 制定
抵抑 抗制 ，免
生 细 生 性疫
增 胞物 加 因膜
功， 能生 紊长
Ribosome ER
Golgi
ER stress initiates Unfolded Protein Response (UPR)
• Mutation • Protein aggregation • Hypoxia • Oxidative stress • Calcium homeostasis • SFA & cholesterol • Secretory activity •…
ER Stress
Misfolding & accumulation in ER
UPR
UPR is associated with pathogenesis
• Mutation • Protein aggregation • Hypoxia • Oxidative stress • Calcium homeostasis • SFA & cholesterol • Secretory activity •…
一 应激与应激原：
1.应激概念：机体在受到各 种内外环境因素刺激时所 出现的非特异性全身反应。 引起应激反应的各种刺激 称为应激原。
2.应激原分类： ①外环境因素 ②机体的内在因素： ③心理、社会环境因素：
良性应激 恶性应激
不同机体对应急原的耐受性不同.
二 应激反应的基本过程
全身适应综合症：
1.警觉期：交感-肾上腺髓质系统兴奋 →肾上腺皮质激素增多→“儿” ↑ →血管收缩、血压↓、心率↑
， 子 。 乱减
脂 和维 肪 炎持
等缓 。，
胰
动 性血 岛
员 介管
素
增 质反
加 释应
。 放。
3.其他激素： 高血糖素： 生长激素:促进糖异生作用和 脂肪分解 醛固酮： 血管升压素： 内啡肽： 胰岛素↓：
应激时糖皮质激素分泌的调节
（二）细胞体液反应
1.热休克蛋白：
指热应激（或其他应激）时 细胞新合成或合成增加的一组蛋 白质，主要在细胞内发挥功能， 属非分泌蛋白质，其功能涉及细 胞的结构维持更新、修复、免疫 等，但其基本功能为帮助蛋白质 的正确折叠、移位、维持和降解， 被称之为“分子伴娘”。
Sommer T Nature, 2009
The ubiquitin ligase gp78 complex
Ribosome ER
Golgi
The gp78 complex
grp94 OS9 BiP
gp78
Hrd1 Ubc7
cue
Derlin1 VIMP
Regulators
Huntingtin
SVIP
ER functions: 1) Protein synthesis 2) Calcium storage 3) Lipogenesis 4) … .
Nucleus
.............................. ..
.. .. .......
ER-associated degradation (ERAD) and Retrotranslocation
Structure of HSP
ATPase Domain
N 450Aa
Identify Domain
C 200Aa
Sensitivity site of protein catalysis enzyme
HSP的功能
1,分子伴娘: 在蛋白水平起防 御、保护作用;
2,提高机体应激能力:如发热、 内毒素、病毒感染、心肌缺 血等
Zhong X et al JBC (2004)
Identification of novel factors involved in retrotranslocation
Ribosome ER
RF
E2-gp78 p97/VCP
Ubiquitin chaperone
Golgi
???
四.应激时机体的功能代谢变化：
1.CNS：一些部位可出现活跃的神经传导。 2.免疫系统：例（小鼠电刺激实验） 3.心血管系统： 4.消化系统： 5.血液系统：病人常出现贫血，呈低色
ER Stress
Misfolding & accumulation in ER
Neurodegenerative Diseases
Apoptotic response
Tumors, Diabetes obesity
Adaptive response
Recovery
The process of ER-associated degradation (ERAD)