产物原卟啉Ⅸ8亚铁螯合酶

铁和血红素代谢
• 一 铁代谢 • 一）铁代谢概况 • 铁是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、铁硫蛋白、 过氧化物酶及过氧化氢酶等的重要组成部分，在 氧的运输、生物氧化和酶促反应中发挥重要作用。
• 在酸性pH时，铁为２价状态。在中性和碱性pH时， 为３价状态，此时铁与负电荷原子缓慢形成多核 复合体，产生聚集和沉淀，进而引发病理损伤。
四）铁利用的分子调控
• 铁调控蛋白(iron regulatory ,IRP)： • 能与某些mRNA的茎环结构特异结合，控制 翻译，对铁浓度变化发生反应的蛋白质。 在铁代谢中发挥重要作用。分IRP－１和 IRP－２。 • 铁反应元件(iron responsive ,IRE)： • 特异性的mRNA的茎环结构。有七种在铁代 谢中发挥作用的蛋白质的mRNA含有IRE。
３铁蛋白
• 铁蛋白是参与铁储存的主要蛋白，由蛋白多肽外壳和中央 铁－氢氧化物－磷酸盐核心组成。 • 脱辅蛋白质－即去铁铁蛋白(apoferritin)由Ｈ亚基和Ｌ亚基 以不同的组合方式的24个亚基组成。同一物种不同组织来 源的铁蛋白电泳迁移率不同。 • 有核的血细胞和心脏以Ｈ亚基为主，肝和脾以Ｌ亚基为主。 • 大量的铁储存于肝细胞，网状内皮细胞和骨骼肌中。 • 铁与蛋白结合比率不是恒定的，当铁超负荷时，会超过新 合成的去铁铁蛋白的储存能力，在铁蛋白邻近区域出现铁 沉积－含铁血黄素(hemosiderin)。 • 血浆铁蛋白的浓度低，但与机体铁储存量密切相关。
• 还原剂如维生素Ｃ，胃内低的pH可将３价铁还原 为2价铁，有助于铁与配体的解离，提高铁在消化 道中的利用率。 • 正常胃功能的缺陷，使铁的吸收大大减少。
• 铁吸收的主要部位是小肠，尤以十二指肠吸收量最大。吸 收形式是游离铁和血红素铁，当以血红素的形式进入时， 在黏膜细胞的细胞质中铁从卟啉环上被释放出来。 • 在管腔表面、细胞质内、黏膜细胞之间和毛细血管床均存 在调控铁转运的机制。 • 黏膜细胞去铁铁蛋白的合成是调节铁通过黏膜－毛细血管 表面转运的机制之一。 • 当机体不需要铁时，大量合成去铁铁蛋白与铁结合，阻止 铁向毛细血管床转移。这些铁被排入小肠肠腔，从而不被 吸收。 • 当机体铁缺乏时，不合成去铁铁蛋白，也就不阻止铁向体 内转运。
• 在正常生理状况下，大概1/9的转铁蛋白分子被铁 饱和，4/9半饱和，4/9不含铁。
• 未饱和的转铁蛋白有助于预防感染。
• 某些微生物如一些嗜盐弧菌（存在于部分 牡蛎、贝类中）他们是铁依赖的，在通常 情况下不致病。但当人体出现铁超负荷时， 血清转铁蛋白被饱和，出现血清游离铁。 进食这些食物后，会发生迅速的进行性感 染。 • 正常个体进食这些食物，不会有症状。
１转铁蛋白
• 血清中与铁转运相关的蛋白质叫转铁蛋白 （transferrin)，是一种在肝脏合成的β－糖蛋白， 在一条多肽链中含有两个铁结合位点，３价铁与 转铁蛋白结合的亲和力高， ２价铁不能结合。 • 不同物种中铁与转铁蛋白结合的常数不等，从某 种意义上讲，转铁蛋白过量的区域没有游离的铁 离子。
２乳铁蛋白
• 乳铁蛋白(lactoferrin)有两个金属结合位点，是一种糖蛋白， 与铁的结合永远不会饱和，牛奶中含有的铁几乎完全与乳 铁蛋白结合。存在于粒细胞中，细菌感染时释放出来。 • 乳铁蛋白有抗菌作用，保护新生儿免受胃肠道感染。微生 物需铁，乳铁蛋白通过结合游离铁，从而抑制其生长。 • 大肠杆菌则通过释放竟争性的铁螯合剂，特异性地将铁转 运到他们体内，从而能在乳铁蛋白有存在情况下增殖。 • 乳铁蛋白还有利于牛奶中铁的转运和储运。
二）含铁蛋白
• 铁可通过原卟啉Ⅸ（protoporphyrin Ⅸ)环与蛋白 质结合。亚铁原卟啉复合物叫血红素（heme)，高 铁原卟啉复合物叫血色素(hematin)。 • 含血红素的蛋白包括肌红蛋白（储存氧）、血红 蛋白（运输氧）、以血红素为辅基的酶(如过氧化 物酶、过氧化氢酶、鸟苷酸环化酶、线粒体细胞 色素等)。 • 血红素蛋白在其它章节介绍。 • 非血红素蛋白包括铁蛋白、转铁蛋白、许多在活 性位点含铁的氧化还原酶类和铁硫蛋白。
• 当细胞铁浓度高时，铁调控蛋白－１（IRP －１）具有顺乌头酸酶活性。 • 当细胞铁浓度低时，没有酶的活性，此时 该蛋白能够和铁反应元件（IRE）结合。
• 当铁浓度较低时： • １）铁调控蛋白－１（IRP－１）与转铁蛋白受 体mRNA中的铁反应元件（IRE）结合，减少受体 蛋白的降解和增强受体蛋白的合成。 • ２）IRP－１与去铁铁蛋白mRNA中的IRE结合， 使翻译速度下降，去铁铁蛋白浓度降低。
４其它非血红素含铁蛋白
• 非血红素含铁蛋白还可参与酶促反应，大 多参与氧化还原反应。铁氧化还原蛋白 (ferredoxin)中的铁需与硫结合，进行电子 的传递。

三）铁在小肠中的吸收
• 铁与大分子特异性和非特异性的高亲和力导致很 少形成自由铁盐，铁不会在通常的排泄途径中丢 失。只能通过不能再利用的组织（表皮、胃肠黏 膜）的腐烂完成。健康成年男性每天损失１mg， 月经、分娩期的妇女丢失更多。
• 共同作用的结果：使铁能被增殖细胞利用。 • 铁浓度较高时， IRP－１对IRE结合减少。 • 使增殖细胞摄取的铁减少，铁转而储存于肝脏。
• IRP－２也能对不同的铁浓度发生发应，铁 浓度低时，合成增加，铁浓度高时，通过 蛋白酶体降解增加。 • IRP－２能在低氧状态下发挥作用， IRP－ １不能。
• 细菌的生长分泌需要铁。 • 通常转铁蛋白对铁的紧密结合使铁不被利 用，但发生酸中毒，pH降低会显著降低转 铁蛋白对铁的结合力，有较多细菌生长所 需铁，使个体易发感染。 • 如糖尿病患者。
• 转铁蛋白受体（transferring receptor) • 是一种跨膜蛋白,两个亚基通过二硫键相连成异源 二聚体. • 每个亚基都有跨膜片段和胞外区, • 胞外区由大概670个氨基酸残基组成，是转铁蛋 白结合位点。 • 在酸性溶酶体基质中，铁离子释放。 • 受体－脱辅转铁蛋白复合物回细胞表面。 • 在细胞表面脱辅转铁蛋白释放到血浆中重新利用。