肺癌免疫治疗进展 - 徐农PPT参考幻灯片
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既往接受TKI治疗 N=582
• 主要研究终点：OS
• 次要研究终点：
- ORRb
- PFSb
- 安全性
- 根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估
Humanized IgG4 Humanized IgG1 Fc-PD-L2 fusion protein
Development Stage
Approved (US): advanced melanoma after previous therapy, advanced squamous NSCLC after CT Phase III multiple tumors (NSCLC, melanoma, RCC, HNSCC, GBM, gastric)
Phase I
2020/2/26
11
抗PD-L1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）
Antibody
MEDI4736 (durvalumab)
MPDL3280A (atezolizumab)
MSB0010718C (avelumab)
Molecule
Development Stage
Engineered human IgG1
Phase III multiple tumors (NSCLC, HNSCC)
Engineered human IgG1
Phase III multiple tumors (NSCLC, bladder, RCC, TNBC)
Fully human IgG1
Phase III (NSCLC)
2020/2/26
12
2020/2/26
13
二线治疗(非鳞癌)晚期肺癌
#LBA 109
CheckMate 057（NCT01673867）试验设计
• IIIB/IV期非鳞NSCLC • 可获取肿瘤标本用于PD-L1检测 • ECOG PS 0-1 • 既往1次含铂双药治疗失败 • 允许既往接受维持治疗a • 允许ALK易位或EGFR突变已知的患者
9.1 月
10.5 月
9.7 月 （非鳞癌）
7.9 月（＜9月PD） 10.3 月（腺癌）
培美曲赛 多西他赛+ nintedanib
7.9 月
10.9 月 12.6月
2020/2/26
9
体突变发生率 (/Mb)
横纹肌肿瘤 尤因肉瘤
甲状腺肿瘤 AML
成神经管细胞瘤 类癌
神经胶质瘤 前列腺癌 CLL
低分级胶质瘤 乳腺癌 胰腺癌
多发性骨髓瘤 肾透明细胞癌
肾乳头状癌 卵巢癌
多形性成 胶质细胞瘤
宫颈癌 DLBCL 头颈部肿瘤 结直肠癌 食管腺癌
胃癌 膀胱癌 肺腺癌 肺鳞癌 黑色素瘤
肺癌的免疫治疗
N=22 20 52 134 26 23 81 227 91 57 121 13 63 214 11 394 219 20 49 181 231 76 88 35 335 179 121 1000
100
不同肿瘤的体细胞突变频率1
10
1
0.1
0.01
C→T C→A C→G T→C T→A T→G
• 肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2 • 靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗
1经允许复制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS, et al. Nature: 2013; 499(7457) 214-218,copyright 2013 2Chen DS et al.CCR 2012
晚期肺癌免疫治疗
浙江大学附属第一医院 肿瘤内科 徐农
2020/2/26
1
2020/2/26
最佳武器
多样 精确 持久
2
Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine
IL-2 IFN IL-15 IL-21 Active immunotherapy
Adoptive cell transfer immunotherapy
2020/2/26
Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010
10
抗PD-1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）
Antibody Nivolumab
Pembrolizumab Pidilizumab AMP-224
Molecule Fully human IgG4
T cell
T cell
TCR
MHC
PD-1 PD-L1
Cancer cell
5
2020/2/26
6
Slide 3
2020/2/26
7
Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual Meeting
新单药 后线治疗
肿瘤药物的发展策略
二线治疗 一线治疗
新联合化疗
辅助/新辅助
2020/2/26
8
多西他赛 疗效恒定
Shepherd 2000 Hanna 2004
Shepherd 2003 Garon 2014
Reck 2014
BSC 4.6 月
4.7 月
厄罗替 多西他赛 尼
7.5月 1年生存率 37%
8.3 月 1年生存率 29.7%
6.7 月
多西他赛 +雷莫芦单抗
Dendritic cell
T cell
T-cell migration
Effector phase (peripheral tissue)
T cell
Cancer cell
MHC
TCR
Dendritic cell
B7
CD28
B7
CTLA-4
Ribas A2.02N0E/2n/g2l6J Med. 2012;366:2517-2519.
Approved (US): advanced melanoma after previous therapy Phase III multiple tumors (HNSCC, NSCLC, melanoma, bladder, gastric/GE)
Phase II multiple tumors (pancreatic, CRC, RCC, prostate, CNS)
肿瘤免疫治疗方式
CD40
OX40
CD137
CTLA-4
PD-1
2020/2/26
T cell cloning
TCR or CAR
genetic engineering
3
20Biblioteka Baidu0/2/26
癌症抵御免疫
调节 抑制 检查点
4
CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断
Priming phase (lymph node)
• 主要研究终点：OS
• 次要研究终点：
- ORRb
- PFSb
- 安全性
- 根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估
Humanized IgG4 Humanized IgG1 Fc-PD-L2 fusion protein
Development Stage
Approved (US): advanced melanoma after previous therapy, advanced squamous NSCLC after CT Phase III multiple tumors (NSCLC, melanoma, RCC, HNSCC, GBM, gastric)
Phase I
2020/2/26
11
抗PD-L1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）
Antibody
MEDI4736 (durvalumab)
MPDL3280A (atezolizumab)
MSB0010718C (avelumab)
Molecule
Development Stage
Engineered human IgG1
Phase III multiple tumors (NSCLC, HNSCC)
Engineered human IgG1
Phase III multiple tumors (NSCLC, bladder, RCC, TNBC)
Fully human IgG1
Phase III (NSCLC)
2020/2/26
12
2020/2/26
13
二线治疗(非鳞癌)晚期肺癌
#LBA 109
CheckMate 057（NCT01673867）试验设计
• IIIB/IV期非鳞NSCLC • 可获取肿瘤标本用于PD-L1检测 • ECOG PS 0-1 • 既往1次含铂双药治疗失败 • 允许既往接受维持治疗a • 允许ALK易位或EGFR突变已知的患者
9.1 月
10.5 月
9.7 月 （非鳞癌）
7.9 月（＜9月PD） 10.3 月（腺癌）
培美曲赛 多西他赛+ nintedanib
7.9 月
10.9 月 12.6月
2020/2/26
9
体突变发生率 (/Mb)
横纹肌肿瘤 尤因肉瘤
甲状腺肿瘤 AML
成神经管细胞瘤 类癌
神经胶质瘤 前列腺癌 CLL
低分级胶质瘤 乳腺癌 胰腺癌
多发性骨髓瘤 肾透明细胞癌
肾乳头状癌 卵巢癌
多形性成 胶质细胞瘤
宫颈癌 DLBCL 头颈部肿瘤 结直肠癌 食管腺癌
胃癌 膀胱癌 肺腺癌 肺鳞癌 黑色素瘤
肺癌的免疫治疗
N=22 20 52 134 26 23 81 227 91 57 121 13 63 214 11 394 219 20 49 181 231 76 88 35 335 179 121 1000
100
不同肿瘤的体细胞突变频率1
10
1
0.1
0.01
C→T C→A C→G T→C T→A T→G
• 肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2 • 靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗
1经允许复制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS, et al. Nature: 2013; 499(7457) 214-218,copyright 2013 2Chen DS et al.CCR 2012
晚期肺癌免疫治疗
浙江大学附属第一医院 肿瘤内科 徐农
2020/2/26
1
2020/2/26
最佳武器
多样 精确 持久
2
Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine
IL-2 IFN IL-15 IL-21 Active immunotherapy
Adoptive cell transfer immunotherapy
2020/2/26
Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010
10
抗PD-1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）
Antibody Nivolumab
Pembrolizumab Pidilizumab AMP-224
Molecule Fully human IgG4
T cell
T cell
TCR
MHC
PD-1 PD-L1
Cancer cell
5
2020/2/26
6
Slide 3
2020/2/26
7
Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual Meeting
新单药 后线治疗
肿瘤药物的发展策略
二线治疗 一线治疗
新联合化疗
辅助/新辅助
2020/2/26
8
多西他赛 疗效恒定
Shepherd 2000 Hanna 2004
Shepherd 2003 Garon 2014
Reck 2014
BSC 4.6 月
4.7 月
厄罗替 多西他赛 尼
7.5月 1年生存率 37%
8.3 月 1年生存率 29.7%
6.7 月
多西他赛 +雷莫芦单抗
Dendritic cell
T cell
T-cell migration
Effector phase (peripheral tissue)
T cell
Cancer cell
MHC
TCR
Dendritic cell
B7
CD28
B7
CTLA-4
Ribas A2.02N0E/2n/g2l6J Med. 2012;366:2517-2519.
Approved (US): advanced melanoma after previous therapy Phase III multiple tumors (HNSCC, NSCLC, melanoma, bladder, gastric/GE)
Phase II multiple tumors (pancreatic, CRC, RCC, prostate, CNS)
肿瘤免疫治疗方式
CD40
OX40
CD137
CTLA-4
PD-1
2020/2/26
T cell cloning
TCR or CAR
genetic engineering
3
20Biblioteka Baidu0/2/26
癌症抵御免疫
调节 抑制 检查点
4
CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断
Priming phase (lymph node)