分子病 - 血红蛋白病(讲课用)课件
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人类疾病的生化与分子遗传学——分子病血红蛋白病PPT课件
第八章 人类疾病的生化与 分子遗传学
第一节 分子病 第二节 酶蛋白病
分子病 ( Molecular Disease ) 由于基因突变导致 蛋白质分子质和量的异常，从而引起肌体功能障碍的 一类疾病称为分子病。分子不的种类很多，根据各种 蛋白质的功能可以将分子不分为运输性蛋白病、凝血 及抗凝血因子缺乏病、免疫缺陷病、膜蛋白病、受体 蛋白病等等。
错义突变 无义突变 终止密吗突变
• 移码突变 • 整码突变 • 融合基因
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
单个碱基置换 错义突变
Hb S 基因的第 6 位密码子： GAG → GTG， 导致： 谷氨酸→缬氨酸
Hb E 基因的第 26 位密码子： GAG → AAG 导致： 谷氨酸→赖氨酸
无义突变：
例如 Hb Mckees-Rock 其 链有 144 个氨基酸组成，原因是由于 基因的第 145 位的密码子：
异常血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变导致珠 蛋白肽链结构异常，如果有临床表现者称为一些血红 蛋白病，或者异常血红蛋白综合症。
至今已经发现异常信号弹并不 471 种。国内已经 发现 60 种，其中 20 种三世界首报。
尽管异常血红蛋白病种类繁多，但是仅约有 40 % 的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。
（1）异常血红蛋白的类型 A. 镰形红细胞病( sickle cell disease )
镰形细胞贫血病是DNA的错义突变所致： 链 第6位 GAG 谷氨酸 HbA
GTG 缬氨酸 HbS
HbS 的形成，导致血红蛋白的电荷改变，在脱氧的情 况下 HbS 聚合形成长棒状聚合物，使红细胞镰形化，又红 细胞的镰变，引起血液粘度增高，导致血管梗阻性继发症 状，一过性剧痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面积组织 损伤，心肌梗塞可以致死。镰形红细胞的变形性降低可以 引起溶血。该病有三种基因型：
第一节 分子病 第二节 酶蛋白病
分子病 ( Molecular Disease ) 由于基因突变导致 蛋白质分子质和量的异常，从而引起肌体功能障碍的 一类疾病称为分子病。分子不的种类很多，根据各种 蛋白质的功能可以将分子不分为运输性蛋白病、凝血 及抗凝血因子缺乏病、免疫缺陷病、膜蛋白病、受体 蛋白病等等。
错义突变 无义突变 终止密吗突变
• 移码突变 • 整码突变 • 融合基因
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
单个碱基置换 错义突变
Hb S 基因的第 6 位密码子： GAG → GTG， 导致： 谷氨酸→缬氨酸
Hb E 基因的第 26 位密码子： GAG → AAG 导致： 谷氨酸→赖氨酸
无义突变：
例如 Hb Mckees-Rock 其 链有 144 个氨基酸组成，原因是由于 基因的第 145 位的密码子：
异常血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变导致珠 蛋白肽链结构异常，如果有临床表现者称为一些血红 蛋白病，或者异常血红蛋白综合症。
至今已经发现异常信号弹并不 471 种。国内已经 发现 60 种，其中 20 种三世界首报。
尽管异常血红蛋白病种类繁多，但是仅约有 40 % 的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。
（1）异常血红蛋白的类型 A. 镰形红细胞病( sickle cell disease )
镰形细胞贫血病是DNA的错义突变所致： 链 第6位 GAG 谷氨酸 HbA
GTG 缬氨酸 HbS
HbS 的形成，导致血红蛋白的电荷改变，在脱氧的情 况下 HbS 聚合形成长棒状聚合物，使红细胞镰形化，又红 细胞的镰变，引起血液粘度增高，导致血管梗阻性继发症 状，一过性剧痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面积组织 损伤，心肌梗塞可以致死。镰形红细胞的变形性降低可以 引起溶血。该病有三种基因型：
人类疾病的分子遗传学----血红蛋白病ppt课件
（二）白化病（albinism）
酶缺陷：酪氨酸酶（tyrosinase） 发病率：1/10 000～20 000 遗传方式：常染色体隐性遗传 基因定位：11q14-q21 代谢及症状：肤色淡，黑色素缺乏而白化。
代谢如图
-
6
•
• 蛋白质
•
•
①
• 苯丙氨酸
•
蛋白质 酪氨酸
黑色素 ③
多巴
儿茶酚胺
（3，4二羟苯丙氨酸）
-
8
三、脂代谢病
脂类代谢病是指脂类分解代谢过程中特异性酶缺 乏，导致其相应脂类底物在内脏、脑部和血管中累积，
使这些系统紊乱而致病 。如Gaucher病：
酶缺陷：葡萄糖脑苷酯酶完全缺乏
发病率：
遗传方式：常染色体隐性遗传
基因定位：基因定位于2q21
代谢及症状：常见肝脾肿大、贫血，多数患 者有黄色或棕色斑块状色素沉着，体表暴露 处尤为明显。成年患者常有结膜黄斑。
-
10
资料可以编辑修改使用 学习愉快！
课件仅供参考哦， 实际情况要实际分析哈！
感谢您的观看
• 苯丙酮酸 • •
苯乳酸 苯乙酸
尿黑酸 ②
甲状腺素
• 苯酮
乙酰乙酸
图 苯丙氨酸及酪氨酸代谢 ①苯丙氨酸羟化酶缺乏所导致苯丙酮 • 尿症；②尿黑酸氧化酶缺C乏O2所+H导2O致尿黑酸症； ③酪氨酸酶缺乏所
导致白化病。
二、糖代谢病
半乳糖血症（Galactosmia）
酶缺陷：1-磷酸半乳糖尿苷转移酶（GPUT）的活性缺乏 。
-
9
四、嘌呤代谢病
酶缺陷：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶, HGPRT
发病率：1/38 000
陈7章生化遗传病1血红蛋白病与贫血精品PPT课件
正常人： 2 １／2 １
2 1
2 1
⑴ 地贫的类型：
纯合子 杂合子
地１
(o地贫)
– –／– – – –／
地２
(＋地贫)
– ／–
– ／
27
⑵ 地贫的临床类型：
① Hb Bart’胎儿水肿综合症 （hydrops fetalis syndrome) ４个基因受累，为地１纯合子（- -/- -）
临床表现：胎儿水肿，死胎或新生儿死亡
Hb特点： 无HbF、HbA、HbA2 80%为Hb Bart’ s ( 4 )对氧亲和力
高
P – –／ × – –／
配子 – –
––
28
29
30
② Hb H病 3个基因受累，为杂合子（--/-） 临床表现：中度贫血，黄疸，肝脾大。 Hb特点：HbA↓，HbA2↓ HbH（ 4 ）（易沉淀）占5～30%， 少量为Hb Bart’ s
16 pter- 2 P13.2
1 2 1 θ
基因有两个: 1、2 每个正常个体： 12 /12
2
2
1 8 1
2)类珠蛋白基因簇:
-LCR
11p15.4 pter
2
G A 1
9
3)珠蛋白基因结构
exon
基因：
1
31
32 99 100 141
基因： 1
IVS-1
IVS- 2
(Interveing sequence)
31
③ 轻型地贫
2个基因受累 临床表现：轻度低色素性小细胞血象 或无症状 患者基因型： 地1杂合子（--/）
地2纯合子（-/-） ④ 静止型地贫
1个基因受累 患者为地2杂合子（-/）无症状32
分子病原理---血红蛋白病课件
are the
2
Our life is maintained by molecular network systems
Molecular network system in a cell
(From ExPASy Biochemical Pathways; /cgi-bin/show_thumbnails.pl?23)
position
Stop codon
16
基因突变对蛋白质功能的影响
The effect of mutation on protein function
Loss-of-Function Mutation功能丧失 Gain-of-Function Mutation功能增强 Novel Property Mutation 新特性 Mutations Associated with Heterochronic or Ectopic Gene Expression 突变导致蛋白 质在错误的时间或错误的地点表达
9
Classification of Mutations
Mutation
Static mutation
Dynamic mutation
Point mutation
Fragment mutation
Base substitution Codon mutation
Frame-shift mutation
280,000,000 Hb/cell
19
20
F8His
E7His
21
22
Human Hemoglobin Genes Structure
23
珠蛋白基因（Globin Genes）的发育表达及 珠蛋白转换（Globin Switching）
血红蛋白病PPT课件
--
24
α地中海贫 血
2个基因 都缺失
1个基因 缺失
α0地贫
（单倍型）
α+地贫
（单倍型）
--
25
α地中海贫 1、Hb Barts 胎儿血水肿综合征（ α0 / α0 ）
Hb Bart对氧亲和力高，在氧分压低的组织 中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。
多于妊娠30～40周死亡或早产，且早产亦 常在半小时内死亡。
--
7
1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化
珠蛋白肽链有 7 种：α、β、Gγ、Aγ、 δ[`deltE] 、 ε [ep`sailEn] 、 ζ [ksai] 。
组成血红蛋白的珠蛋白构成： 一对α链（或ζ链，含141个氨基酸） 一对非α链（β, γ, δ或ε链， 含146个氨基酸）
--
8
1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化
（1）镰状细胞贫血（sickle cell anemia ） ----因β珠蛋白基因点突变所
引起的一种疾病，属AR。
HbS ：
β链:
谷氨酸 6 缬氨酸
GAG
→ GTG
--
20
镰状细胞贫血
--
21
镰状细胞贫血
--
22
3、异常血红蛋白症
（2）Hb M病
高铁血红蛋白症，为AD遗传病。 病因：组氨酸发生替代，Fe2+变成Fe3+，形成高铁
UCC(138位)丢失一个“C” 肽链由142位延伸到147位
--
16
（2）碱基的插入和缺失 整码突变
----密码子的三个碱基同时缺失或插
入。
Hb Grady α链： 第116位脯氨酸后插入了Pro苯丙- Thr苏Phe脯
分子病血红蛋白病课件
血红蛋白α链， α螺旋结构。
血红蛋白 β链
二 血红蛋白的结构 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
三级结构
四级结构
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
三 血红蛋白的类型
成人Hb ：Hb A 22 97～98% Hb A2 22 2～3 %
Hb发育遗传控制
1 2 1
G A 1
转录
翻译
珠蛋白链
Hb 22
22 22 22 22 22
GowerⅠ GowerⅡ Portland F Ａ２ Ａ
Hb类 型
胚胎Hb 胎儿Hb 成人Hb
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
三、α、β珠蛋白基因结构及表达
基因结构:
非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、 IVS2）
α珠蛋白基因：
IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间， IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间。
β珠蛋白基因：
IVS1含130bp，位于30和31密码之间， IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
分子病 Molecular disease
Gene突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引 起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。
1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电 泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提 出分子病的概念。
第二节 血红蛋白基因
珠蛋白基因特点
排列紧密，有共同起源，含有假基因
血红蛋白病ppt课件
前体mRNA加工障碍突变
➢“GT-AG规则”：真核生物核基因mRNA的剪接位点序列为 ↓GT……AG↓，前者为给位裂解信号，后者为受位裂解信号. ➢拼接点序列突变:
⑴GT突变引起外显子隐匿给位活化； ⑵内含子突变形成新的受位； ⑶编码区单碱基突变引起相邻隐匿裂解信号活化。
前体mRNA加工障碍突变-1
⑴ β地贫1(β -Thal 1)：β珠蛋白合成完全缺如； ⑵ β地贫2(β -Thal 2)：β珠蛋白合成减少，但仍有少量HbA 合成。
生化电泳特征： β链合成不足，β基因簇γ、δ基因产物代偿性增加，致使
胎儿血红蛋白HbF(α2γ2)或成人HbA2(α2δ2 )增加。
β地贫临床类型及表现
β地贫临床类型(依临床症状表现程度)
➢基因型: α — /α α ； ➢一个α基因功能丧失； ➢α珠蛋白链合成略有下降； ➢无临床症状。
缺失机理－同源错配与不等交换
α地贫的主要临床类型—2
标准型(α地贫性状)：
➢两个α基因缺失或功能丧失 ➢α— /α—(多见于黑人) 或αα /— — (多见于亚洲人) ➢RBC异常 ➢临床症状：轻度小细胞性贫血
β地贫临床类型及表现-2
重型β地贫：
➢临床表现：严重贫血，胎儿出生数月后严重溶血性贫血，脾 肿大及全身不适应征； ➢生化特征：无β链合成或合成很少，RBC发育障碍，形成包 涵体导致溶血，骨髓造血系统代偿型活跃； ➢患者类型：β0,β+或δβ0的纯合子或双重杂合子 ➢基因型：β0/β0，β+/β+，δβ0/δβ0，β+/β0 。
α地贫的缺失单倍型
✓α地贫的缺失单倍型类型：一条染色体上α基因的状况
➢α地贫1 (α -Thal 1)：一条染色体上两个α基均缺失，又 称α0 ； ➢α地贫2 (α -Thal 2)：一条染色体上两α基因中只缺失了 一个，，尚可产生一些α涟 故又称α+ 。
血红蛋白病ppt课件
临床症状：
血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节 痛）,脑血管意外 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血
患者多在成年以前死亡
诊断：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳 性 ②电泳：有一“Ｓ”区带
S A
二、不稳定血红蛋白病
AD（不完全显性）现已发现90余种。 分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或 缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与血红素的结合能力 减弱，形成不稳定的异常血红蛋白,易氧化在红细胞内聚 集沉淀，形成Heinz小体，红细胞变形能力降低，通过微 循环时容易被脾窦滞留破坏，从而导致血管内外溶血。 代表疾病：Hb Bristol 形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代 临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大
一、镰 状 细 胞 病
遗传方式：AR 形成原因：
链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成HbS。
在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细 胞镰变,变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、 贫血、血管梗阻病 镰形细胞性状 正常人
镰 状 细 胞 病
分子病 （Molecular disease）
基因突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引 起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。
1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电 泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提 出分子病的概念。
血红蛋白病
第一节 血红蛋白概述
第二节
第三节
血红蛋白基因
血红蛋白病的类型和分子基础
血红蛋白病（Hemoglobinopathy）： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究的 均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。
《血红蛋白病》课件
心理咨询
提供情感支持和应对策略，帮助 患者和家人应对压力。
结论
血红蛋白病是一种遗传性血液病，早期诊断和适当治疗对患者的生活质量至关重要。
总结血红蛋白病的定义
血红蛋白病的症状
血红蛋白病的治疗
血红蛋白病的预防
呼吁人们关注血红蛋白病的病人，提供 支持和援助。
治疗血红蛋白病的方法包括药物治疗、红细胞输血和骨髓移植。
1
药物治疗
通过药物来改善血红蛋白的功能和减轻
红细胞输血
2
症状。
用健康的血红蛋白替代病变的血红蛋白。
3
骨髓移植
用正常的造血干细胞替代患者的异常造
血红蛋白病的并发症
4
血干细胞。
血红蛋白病可能导致长期的器官损害和 生活品质下降。
血红蛋白病的预防
预防血红蛋白病的方法包括产前诊断、基因筛查和遗传咨询。
《血红蛋白病》PPT课件
# 血红蛋白病
什么是血红蛋白病？
血红蛋白病是一组遗传性血液病，影响血红蛋白的产生和功能。
血红蛋白病的定义
血红蛋白病是一类遗传性疾病，影响血红蛋白的合成或功能。
血红蛋白的作用
血红蛋白是红细胞中的一种蛋白质，负责携带氧气到身体各处。
血红蛋白病的种类
血红蛋白病可分为镰状细胞性贫血、地中海贫血等不同类型。
产前诊断
在妊娠期进行诊断，以便及早 采取措施。
基因筛查
通过基因检测来了解携带者和 风险。
遗传咨询
提供关于血红蛋白病风险、传 递方式和处理方法的建议。
感情援助
血红蛋白病患者及其家人可能面临情感和心理困难，需要得到支持。
病人的情感问题
患者常常感到沮丧、焦虑和社交 障碍。
家庭的困难
人类生化遗传病PPT课件
血 红 蛋 白 病 （ hemoglobinopathy ） 是 由 于 血红蛋白分子结构或合成量异常而引起的疾病。
(一)、人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化
2条类α链 : ζ 、α链，141个aa组成
珠蛋白
血红蛋白
2条类β链 : ε、Gγ、Aγ、δ、β
HB
血红素
链 ，146个aa组成。
不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白
僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不 易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
血红蛋白M 病 HBA→HBM 遗传方式：AD
产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子 结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr), 使血红素固定在高铁状态，影响携氧能力，使组织细 胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。
β–珠蛋白生成障碍性贫血 (β地中海贫血) β链生成减少或完全不能合成者
生化遗传病
α0地贫 ：α链完全不能合成(――）
α地中海贫血
1条16号染色体上缺失2个α基因
α＋地贫 ：α链有部分能合成 （α－）
1条16号染色体上缺失1个α基因
αA :1条16号染色体有2个α基因(正常)
α地贫的临床分类及发病机制
生化遗传病
镰状细胞贫血
HbA O2
HbS
镰状细胞贫血
机制:
β6 GAG→GTG 谷氨酸→缬氨酸, HBA→ HBS, 血红蛋白的溶解度下降
在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状
凝胶结构(如棒状结构)
红细胞扭曲
成镰刀状(即镰变)
这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化 使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血 缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。
(一)、人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化
2条类α链 : ζ 、α链，141个aa组成
珠蛋白
血红蛋白
2条类β链 : ε、Gγ、Aγ、δ、β
HB
血红素
链 ，146个aa组成。
不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白
僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不 易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
血红蛋白M 病 HBA→HBM 遗传方式：AD
产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子 结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr), 使血红素固定在高铁状态，影响携氧能力，使组织细 胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。
β–珠蛋白生成障碍性贫血 (β地中海贫血) β链生成减少或完全不能合成者
生化遗传病
α0地贫 ：α链完全不能合成(――）
α地中海贫血
1条16号染色体上缺失2个α基因
α＋地贫 ：α链有部分能合成 （α－）
1条16号染色体上缺失1个α基因
αA :1条16号染色体有2个α基因(正常)
α地贫的临床分类及发病机制
生化遗传病
镰状细胞贫血
HbA O2
HbS
镰状细胞贫血
机制:
β6 GAG→GTG 谷氨酸→缬氨酸, HBA→ HBS, 血红蛋白的溶解度下降
在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状
凝胶结构(如棒状结构)
红细胞扭曲
成镰刀状(即镰变)
这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化 使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血 缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。
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血、血管梗阻性继发症状。
HbSHbS 镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状 HbAHbA 正常人
5`-ζ -ψζ -ψα 1 - ψ α2 -α2 -α1-θ - 3`
β珠蛋白Gene簇
6个基因，定位——11p15
5`-ψβ2 -ε- Gγ- Aγ-ψβ1 -δ -β -3`
学习交流PPT
11
珠蛋白基因簇
16p13.33-p13.11
学习交流PPT
12
珠蛋白基因簇:
11ｐ15.5
学习交流PPT
5
第一节 血红蛋白概述 ----Hb的组成、结构及类型
一 正常Hb的组成
是一种结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白
（Heme) (globin) • 每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽链 和一个血红
素组成的。
• ４个Hb单体 → 一个球形四聚体
学习交流PPT
6
二 血红蛋白的结构
• 血红蛋白的一、 二级结构： 氨基酸排列顺序 及多肽链螺旋
由珠蛋白基因突变引起珠蛋白质量畸变（异常 Hb病）和数量畸变（地中海贫血）所致的疾
病统称血红蛋白病
学习交流PPT
21
血红蛋白病分类
• 异常Hb病： 基因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血
• 地中海贫血： 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如α、β地贫
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22
异常血红蛋白病
• 原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多
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4
人类疾病的分子遗传学 —血红蛋白病
第一节 血红蛋白概述 第二节 血红蛋白基因 第三节 Hb病的类型和分子基础
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由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常， 如有临床表现者称为异常血红蛋白病。
主要类型： （1）镰状细胞病 （2）不稳定血红蛋白病 （3）血红蛋白M病 （4）氧亲和力改变的血红蛋白病
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23
一、镰 状 细 胞 病
遗传方式：AR
形成原因：
链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成Hb S。在缺 氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞 镰变变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫
13
二、Hb发育演变与遗传控制
Hb发育演变
⑴ 胚胎早期先合成和→Hb GowerⅠ（ 2 2 ） 同时或稍后合成和→Hb GowerⅡ （ 2 2 ） Hb Portland （ 2 2 ）
⑵ 12周时和逐渐消失， 链迅速增加， 开始合成，HbF为主（ 2 2 ）。
⑶ 妊娠末期和出生不久， 链迅速降低， 链迅速增加，HbA为主（ 2 2 ）。
学习交流PPT
19
珠蛋白基因表达特点
• 发育阶段特异性
5’——3’顺次表达、关闭
• 合成场所特异性
卵黄囊、胎肝、骨髓
• 表达数量协调性
类α、类β链维持1：1的比例 总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精 确的协调性
学习交流PPT
20
第三节 Hb病的类型和分子基 础
人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在RBC 及前体中 才有大量表达。
学习交流PPT
17
α珠蛋白基因结构
1
31
32
β珠蛋白基因结构
99
100
141
1 30 31
104
105 146
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18
珠蛋白基因表达
E1
E2
5`——
Transcription
E3 ------3`
Processing
5`-Cap---Translation
--polyAAAAA mRNA
• 类α链：（α、 ζ ） 141个氨基酸
• 类β链:（β、δ、γ、 ε）146个氨基酸
血红蛋白α链， α螺旋结构。
血红蛋白 β链
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7
二 血红蛋白的结构
三级结构
四级结构
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8
三 血红蛋白的类型
< 成人Hb ：Hb A 22 97～98%
<
Hb A2 22 2～3 %
< 胎儿Hb： Hb F 2 2 α2Gγ2 α2Aγ2
α地贫（基因型，临床症状，分子基础） β地贫（基因型，临床症状，分子基础）
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2
分子病 Molecular disease
Gene突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引 起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。
1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电 泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提 出分子病的概念。
< 胚胎Hb： Hb GowerⅠ 22 ζ2Gγ2 ζ2Aγ2
(妊娠12周内) Hb Gower Ⅱ 22
Hb Portland 22
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血红蛋白类型
学习交流PPT
10
第二节 血红蛋白基因
珠蛋白基因特点 排列紧密，有共同起源，含有假基因
α珠蛋白Gene 簇 16p13
7个基因，定位于——
非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、 IVS2）
α珠蛋白基因：
IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间， IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间。
β珠蛋白基因：
IVS1含130bp，位于30和31密码之间，
IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。
人类疾病的分子遗传学: 血红蛋白病
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1
内容提示
• 分子病（molehemoglobinpathy） • 血红蛋白类型（HbF, HbA2 ,HbA)及发育变化 • 遗传控制：类α链 （排列、定位）
类β链 （排列、定位） • 异常血红蛋白病及分子基础 • 地中海贫血：
分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为
1、运输蛋白病 2、凝血及抗凝因子缺乏症 3、免疫球蛋白病 4、膜转运蛋白病 5、受体蛋白病 6、胶原蛋白病
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3
• 血红蛋白病Hemoglobinopathy： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。
• 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究 • 的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。
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14
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15
基因
2
Hb发育遗传控制
1 2 1
G A 1
转录
翻译
珠蛋白链
Hb 22
22 22 22 22 22
GowerⅠ GowerⅡ Portland F Ａ２ Ａ
Hb类 型
胚胎Hb 胎儿Hb 成人Hb
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16
三、α、β珠蛋白基因结构及表达
基因结构:
HbSHbS 镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状 HbAHbA 正常人
5`-ζ -ψζ -ψα 1 - ψ α2 -α2 -α1-θ - 3`
β珠蛋白Gene簇
6个基因，定位——11p15
5`-ψβ2 -ε- Gγ- Aγ-ψβ1 -δ -β -3`
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11
珠蛋白基因簇
16p13.33-p13.11
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12
珠蛋白基因簇:
11ｐ15.5
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5
第一节 血红蛋白概述 ----Hb的组成、结构及类型
一 正常Hb的组成
是一种结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白
（Heme) (globin) • 每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽链 和一个血红
素组成的。
• ４个Hb单体 → 一个球形四聚体
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6
二 血红蛋白的结构
• 血红蛋白的一、 二级结构： 氨基酸排列顺序 及多肽链螺旋
由珠蛋白基因突变引起珠蛋白质量畸变（异常 Hb病）和数量畸变（地中海贫血）所致的疾
病统称血红蛋白病
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21
血红蛋白病分类
• 异常Hb病： 基因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血
• 地中海贫血： 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如α、β地贫
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22
异常血红蛋白病
• 原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多
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4
人类疾病的分子遗传学 —血红蛋白病
第一节 血红蛋白概述 第二节 血红蛋白基因 第三节 Hb病的类型和分子基础
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由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常， 如有临床表现者称为异常血红蛋白病。
主要类型： （1）镰状细胞病 （2）不稳定血红蛋白病 （3）血红蛋白M病 （4）氧亲和力改变的血红蛋白病
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23
一、镰 状 细 胞 病
遗传方式：AR
形成原因：
链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成Hb S。在缺 氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞 镰变变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫
13
二、Hb发育演变与遗传控制
Hb发育演变
⑴ 胚胎早期先合成和→Hb GowerⅠ（ 2 2 ） 同时或稍后合成和→Hb GowerⅡ （ 2 2 ） Hb Portland （ 2 2 ）
⑵ 12周时和逐渐消失， 链迅速增加， 开始合成，HbF为主（ 2 2 ）。
⑶ 妊娠末期和出生不久， 链迅速降低， 链迅速增加，HbA为主（ 2 2 ）。
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19
珠蛋白基因表达特点
• 发育阶段特异性
5’——3’顺次表达、关闭
• 合成场所特异性
卵黄囊、胎肝、骨髓
• 表达数量协调性
类α、类β链维持1：1的比例 总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精 确的协调性
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20
第三节 Hb病的类型和分子基 础
人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在RBC 及前体中 才有大量表达。
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17
α珠蛋白基因结构
1
31
32
β珠蛋白基因结构
99
100
141
1 30 31
104
105 146
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珠蛋白基因表达
E1
E2
5`——
Transcription
E3 ------3`
Processing
5`-Cap---Translation
--polyAAAAA mRNA
• 类α链：（α、 ζ ） 141个氨基酸
• 类β链:（β、δ、γ、 ε）146个氨基酸
血红蛋白α链， α螺旋结构。
血红蛋白 β链
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二 血红蛋白的结构
三级结构
四级结构
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8
三 血红蛋白的类型
< 成人Hb ：Hb A 22 97～98%
<
Hb A2 22 2～3 %
< 胎儿Hb： Hb F 2 2 α2Gγ2 α2Aγ2
α地贫（基因型，临床症状，分子基础） β地贫（基因型，临床症状，分子基础）
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2
分子病 Molecular disease
Gene突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引 起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。
1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电 泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提 出分子病的概念。
< 胚胎Hb： Hb GowerⅠ 22 ζ2Gγ2 ζ2Aγ2
(妊娠12周内) Hb Gower Ⅱ 22
Hb Portland 22
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血红蛋白类型
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第二节 血红蛋白基因
珠蛋白基因特点 排列紧密，有共同起源，含有假基因
α珠蛋白Gene 簇 16p13
7个基因，定位于——
非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、 IVS2）
α珠蛋白基因：
IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间， IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间。
β珠蛋白基因：
IVS1含130bp，位于30和31密码之间，
IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。
人类疾病的分子遗传学: 血红蛋白病
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内容提示
• 分子病（molehemoglobinpathy） • 血红蛋白类型（HbF, HbA2 ,HbA)及发育变化 • 遗传控制：类α链 （排列、定位）
类β链 （排列、定位） • 异常血红蛋白病及分子基础 • 地中海贫血：
分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为
1、运输蛋白病 2、凝血及抗凝因子缺乏症 3、免疫球蛋白病 4、膜转运蛋白病 5、受体蛋白病 6、胶原蛋白病
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• 血红蛋白病Hemoglobinopathy： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。
• 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究 • 的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。
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基因
2
Hb发育遗传控制
1 2 1
G A 1
转录
翻译
珠蛋白链
Hb 22
22 22 22 22 22
GowerⅠ GowerⅡ Portland F Ａ２ Ａ
Hb类 型
胚胎Hb 胎儿Hb 成人Hb
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三、α、β珠蛋白基因结构及表达
基因结构: