pCR是否是称职的新辅助治疗中替代的临床研究终点

pCR是否是称职的新辅助治疗中替代的临床研究终点

早期辅助治疗中发现相对于单用蒽环类化疗，蒽环联合紫杉醇后可以改善患者预后。之后该方案在新辅助治疗中予以评估，NSABP B27试验证实序贯蒽环紫杉醇衫治疗也得

到了更高的pCR率。接着越来越多的新辅助试验，采用pCR 作为一个量化的评价治疗患者的敏感性或抵抗力预后替代

的研究终点。因此人们认为一个能够增加pCR率的方案，

也将改善预后。然而最近的研究结果却对该假设提出了质疑。neoALLTO试验发现，曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗

HER2阳性患者的基础上，加用拉帕替尼可以提高pCR率，随访3.77年后，两者的无事件生存和总生存差异不显著。

一系列关于新辅助治疗的荟萃分析也验证了该假设的可靠性。一项针对29个新辅助试验的荟萃分析，共纳入59个组别的30对比较共14641例患者，发现更高pCR率的方案与更好的预后（无论DFS抑或OS）并非正相关。美国FDA （Food and Drug Administration）也对12项国际性新辅助治疗临床试验共11955例患者进行了荟萃分析，发现虽然TNBC或HER2阳性中pCR患者预后显著好于非pCR患者，但也未能证明改善的pCR可进一步改善无事件生存和总生存。目前所认可的观点是，与新辅助治疗后还有残留肿瘤的患者相比，获得pCR的患者预后更好，pCR是当前比较好

的预后的替代指标。虽然新辅助试验中改善的pCR结果可用来加快新药的批准上市，但需要FDA完全获批，还是需要等待无事件生存的获益。然而近期针对TNBC的两项新辅助试验GeparSixto及CALGB40603截然不同的研究结果，再次引发了人们对该命题的热烈讨论。两试验均在TNBC中验证蒽环、紫杉醇新辅助治疗中联合卡铂的疗效。GeparSixto发现，联合卡铂显著提高pCR率，并转化成无病生存的优势；而CALGB40603试验中加用卡铂，虽然pCR 率也显著提高，但两组3年无事件生存无差异。对于这个结果，笔者认为首先需要明确的是这两个试验，都不是为了比较增加pCR能否改善预后这个命题所设计的；其次两个临床试验入组的病例、采用的治疗方案和剂量都略有不同。更重要的是，pCR的改善能否转化成生存的获益，其实涉及到统计的问题。从统计学的角度而言，在新辅助治疗中验证获得pCR改善并能进一步获得无病生存的获益，需依赖于两点，：pCR改善的程度以及该人群患者pCR与非pCR预后的差异。首先我们需要一个非常明显的pCR率的提高，才能观察到后续无病生存的改善，前期数据提示20%的pCR 率的提高，才能转化为5%生存的获益；其次，该人群pCR 患者生存需显著优于非pCR患者，这也就是我们更容易在三阴性以及HER2阳性患者中观察到pCR的改善能预测生存获益的原因。下图可以帮助我们理解。其中A和B代表不

同的治疗策略。Part 1为对新辅助治疗敏感的患者，并有良好的预后；Part 3为对新辅助治疗不敏感的患者。当采用更有效的新辅助治疗策略A时，会将使更多的患者（Part 2）从治疗不敏感组移至治疗敏感组，并改善这部分患者的预后。因此pCR的提高能否转化为生存获益，在乎的是PART2的比例以及PART1和PART3人群的生存差异。由此我们可以辩证的认为，pCR仍然是当前较好的预后替代研究终点，追求更高pCR的方案还是值得的。