重组抗人PD-1人源化单克隆抗体说明书

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运用氨基酸分析法和DOE法优化抗PD-1单克隆抗体生产用培养基

运用氨基酸分析法和DOE法优化抗PD-1单克隆抗体生产用培养基高玲梅;张慧娟;李若竹;于玉根【摘要】The purpose of this study was to optimize anti-PD-1 monoclonal antibody basic and feed medium by using amino acid analysis and design of experiment.The better basic and feed medium was obtained according to the cell growth and antibody expression through single factor screening a variety of basic and feed medium from different vendors.The kinds of key amino acids affecting cell culture and antibody expression through analysis amino acid consumption of better basic and feed medium were determined using amino acid analysis method.The anti-PD-1 monoclonal antibody basic and feed medium were optimized according to cell growth and antibody expression through adding different concentrations of amino acids using design of experiment analysis software.The ultimately determined optimal basic medium formula were as follows:Hycell CHO Medium,1.04 mmol/L L-asparagine,0.76 mmol/L L-glutamine.The optimal feed medium formula were the following:OPM CHOCD Feed 1,38.7 mmol/L L-histidine,75.0 mmol/L L-tyrosine,64.0 mmol/L L-serine,49.2 mmol/L L-glutamine,18.7 mmol/L L-cysteine.Through the 3 L test validation,the optimized medium peak viable cell density (PVCD)increased by 62.7％ than that of the unoptimized and the anti-PD-1 monoclonal antibody expression increased by 71.5％ than that of unoptimized,respectively.The biological activity of anti-PD-1 monoclonal antibody in optimized mediumwas not significantly reduced if compared with that of the unoptimized medium.%本研究采用氨基酸分析法结合DOE设计法优化并获得高表达抗PD-1单克隆抗体生产用基础和补料培养基.通过对市售多种基础和补料培养基进行筛选,获得细胞生长状况较优的基础培养基和抗体表达较高的补料培养基,利用氨基酸分析法检测较优基础培养基和补料培养基中氨基酸消耗情况,确定影响细胞生长和抗体表达的关键氨基酸种类,利用DOE分析软件设计分别在较优基础和补料培养基中添加不同浓度的氨基酸种类及浓度,根据细胞生长及抗体表达,优化得到抗PD-1单克隆抗体的基础和补料培养基组合.最终优化后基础培养基配方为:Hycell CHO培养基中添加1.04 mmol/L L-天冬酰胺和0.76 mmol/L L-谷氨酰胺.最终优化后补料培养基配方为:OPM CHOCD Feed1补料培养基中添加38.7 mmol/L L-组氨酸,75.0 mmoL/L L-酪氨酸,64.0 mmol/LL-丝氨酸,49.2 mmol/L L-谷氨酰胺和18.7 mmol/L L-半胱氨酸.经过3L反应器培养验证,优化后的培养基比未优化时,最大活细胞密度(PVCD)提高了62.7％,抗PD-1单克隆抗体表达量提高了71.5％,且活性无明显差异.【期刊名称】《工业微生物》【年(卷),期】2017(047)001【总页数】9页(P43-51)【关键词】抗PD-1单克隆抗体;培养基优化;DOE分析;氨基酸分析【作者】高玲梅;张慧娟;李若竹;于玉根【作者单位】深圳万乐药业有限公司,深圳518029;深圳万乐药业有限公司,深圳518029;深圳万乐药业有限公司,深圳518029;深圳万乐药业有限公司,深圳518029【正文语种】中文程序性死亡受体1(Programmed Death-1)，也称之PD-1和CD279，最初在1992年从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆得到并命名。

免疫治疗相关不良反应

现病史
患者于2018年6月因“咳嗽2月、气促1月”就诊于湘雅三医院，行CT示右肺门占位（4.8*3.8m），考虑中央型肺癌并右侧胸膜、右肺门及纵膈内淋巴结多发转移可能，继发右肺中叶阻塞性肺不张，右肺胸腔大量积液，右肺下叶膨胀不全。行胸腔穿刺引流，于2018.6.29行胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检提示转移性中低分化腺癌。于2018.7.13开始盲服吉非替尼，2018.8.7湘雅三医院复查CT提示占位（2.2*2.7cm）及淋巴结较前缩小，右肺下叶新发病灶（3.4*2cm），转移灶可能。基因检测：EGFR野生型。患者继续口服吉非替尼。于2018.11.14至湘雅三医院复查右肺病灶较前增大，右肺多发结节，考虑转移。于2018.11.19会诊病理切片意见：（脏层及壁层胸膜结节）检材见纤维肌肉组织中少量分化差的腺癌浸润，结合外院免疫组化检查所见考虑肺来源的转移癌。于2018.11.27-12.21予以培美曲塞750mg+卡铂450mg化疗2周期，于2019.1.14行CT示：1.右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分较前增大，右下肺多发结节影较前缩小减少，纵隔内及右肺门多发淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。2.双肺多发淡薄小结节，性质待定，建议追踪观察。3.左下肺小钙化灶同前。4.头部、上下腹部CT扫描未见明显异常。于2019.1.23行肺部肿块穿刺活检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化： TTF-1+ ， CK7+ ， CK20- ， NapsinA+，CDX-2-，ALK-。患者疾病进展，符合“重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤疗效的I期临床研究”方案所有的入组标准，不符合所有排除标准。于2019.1.28按临床试验方案用药；静脉滴注GLS-010，240mg，于2019.1.28出院。于2018.2.11再次入院，按临床试验方案用药；静脉滴注 GLS-010，240mg，患者治疗结束，于2019.2.12出院。

PD-1靶向新药速递OPDIVO（nivolumab）纳武单抗中文版药品说明书

PD-1靶向新药速递OPDIVO（nivolumab）纳武单抗中⽂版药品说明书以PD-1/PD-L1为代表的免疫药物在癌症研究和治疗领域⼤放异彩，为很多癌种的患者带来了新希望。

“PD-1/PD-L1”是⼈体免疫系统的重要组成部分-T细胞上的⼀个药物靶点，针对这⼀靶点设计的药物可以激活T细胞对肿瘤细胞的免疫作⽤，从⽽使患者⾃⾝的免疫细胞去攻击癌症细胞从⽽治疗癌症。

2015年6⽉22⽇，美国FDA同意审评百时美施贵宝PD-1抑制剂OPDIVO(nivolumab)纳武单抗。

现今，纳武单抗可⽤于晚期⿊⾊素瘤和部分⾮⼩细胞肺癌适⽤症。

从临床试验的和⽤户反馈的情况来看总体效果是⾮常好的。

根据前⾯所讲的PD-1的特性来看，也许不久的将来PD-1将应⽤于如胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、霍奇⾦淋巴瘤、头颈癌等更多的肿瘤疾病，将有越来越多的患者从中受益。

虽然国内纳武单抗暂时没有上市但是⼤家可以通过说明书了解⼀下⼤概情况，顺便提⼀下，这份说明书虽然是官⽅说明书翻译但仅供参考，也不建议⼤家购买来路不明的药品。

在⽂末附有我们为⼤家带来的纳武单抗的说明书。

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扫描下⽅⼆维码关注公众号“良医汇患者指南”发现更多精彩⽂章↓纳武单抗说明书1.1 不可⼿术切除或转移性⿊⾊素瘤·OPDIVO®单药可⽤于治疗BRAF V600野⽣型不可⼿术切除或转移性⿊⾊素瘤［见临床研究（14.1）］。

·OPDIVO单药可⽤于治疗BRAF V600突变阳性不可⼿术切除或转移性⿊⾊素瘤［见临床研究（14.1）］。

参芪扶正注射剂预防由抗PD-1抗体致免疫性心肌炎损伤的保护作用

网络出版时间：２０２３－０９－２７１６：０６：０１　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３０９２６．１４４２．０５６参芪扶正注射剂预防由抗ＰＤ１抗体致免疫性心肌炎损伤的保护作用刘　倩１，杨嘉明２，高文聪１，黄海彬２，马　昕１，胡振湘２，郑昌博１（１．昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室，云南昆明　６５０５００；２．丽珠单抗生物技术有限公司，广东珠海　５１９０００）收稿日期：２０２３－０５－２０，修回日期：２０２３－０９－０１项目基金：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８２２００５５０，８１９６０６６２）作者简介：刘　倩（１９９９－），女，硕士生，研究方向：分子心血管药理学，Ｅｍａｉｌ：１５７４５１６３１９＠ｑｑ．ｃｏｍ；郑昌博（１９９０－），男，博士，副教授，硕士生导师，研究方向：分子心血管药理学，通信作者，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｅｎｇｃｈａｎｇｂｏ＠ｋｍｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；胡振湘（１９７１－），女，硕士，高级工程师，研究方向：生物医药研发，通信作者，Ｅｍａｉｌ：ｈｕｚｈｅｎｘｉａｎｇ＠ｌｉｖｚｏｎ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２１２０７１文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）１０－１９８０－０８中国图书分类号：Ｒ３３２；Ｒ２８２７１；Ｒ３９２１１；Ｒ３６４５；Ｒ５４２２１摘要：目的　探讨参芪扶正注射剂通过减少炎症因子的产生以及降低心肌损伤标志物的表达，预防由抗ＰＤ１抗体药物诱导的免疫性心肌炎。

方法　将３２只遗传背景为Ｃ５７ＢＬ／６的雄性ＰＤ１人源化小鼠随机分为对照组、心肌炎模型组、抗ＰＤ１抗体组、参芪扶正注射剂治疗组（ｎ＝８）。

除对照组外，其余组各组小鼠在第１、７天腹腔注射小鼠心肌肌球蛋白重链肽（５ｍｇ·ｋｇ－１）构建免疫性心肌炎模型；第８－２２天参芪扶正注射剂组每天灌胃给药０８ｍＬ，其余组给予生理盐水；抗ＰＤ１抗体组、参芪扶正注射剂治疗组在第１６、１８、２０、２２天总共注射４次抗ＰＤ１抗体（００４ｍｇ·ｋｇ－１）。

Anti-PD-1 clone NAT105 DIA-PD1说明书

A
B
C
D
A: LyБайду номын сангаасph node. Note the strong labeling of the follicular T cells within the light zone of the germinal center. B: Angioimmunoblastic T-cell lymphoma. The neoplastic cells are selectively labeled. C: Primary cutaneous CD4-positive small/medium T-cell lymphoma. Insert shows labeled cells at a higher magnification. D: Lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. The non-neoplastic T-cells expressing PD-1 form rosettes around the
Data Sheet Version: 2 Page: 2 of 3
Figures Immunostaining of formalin-fixed paraffin-embedded tissue sections for PD-1, clone NAT105, dilution 1:100
(pictures courtesy of Prof. Dr. med. Harald Stein, Pathodiagnostik Berlin, Berlin, Germany)
neoplastic LP cells.
Western blot analysis Immunoblot of human YT cell line extracts using anti-PD-1 mouse monoclonal antibody clone NAT105 (DIA-PD1).

信迪利单抗注射液Sintilimab-详细说明书、医保适应症与重点

信迪利单抗注射液Sintilimab 【商品名称】达伯舒【英文名称】Sintilimab Injection药品成份信迪利单抗（重组全人源抗程序性死亡受体1 单克隆抗体）。

本品中的辅料组成如下：甘露醇、组氨酸、枸橼酸钠（二水）、氯化钠、依地酸二钠、聚山梨酯80、枸橼酸（一水）、注射用水。

性状：本品为澄明至微乳光，无色至淡黄色液体，无异物。

作用类别：PD-1 抑制剂适应症本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。

本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。

本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实信迪利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

医保适应症1.本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。

本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。

本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实信迪利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

2.信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗，用于未经系统治疗的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌的治疗。

3.信迪利单抗联合吉西他滨和铂类化疗，用于不可手术切除的晚期或复发性鳞状细胞非小细胞肺癌的一线治疗。

4.信迪利单抗联合贝伐珠单抗，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。

药品规格10ml:100mg用法用量本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。

推荐剂量：本品采用静脉输注的方式给药，静脉输注的推荐剂量为200mg，每3 周给药一次，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。

有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。

如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

舒格利单抗注射液Sugemalimab-详细说明书与重点

舒格利单抗注射液Sugemalimab 英文名称：Sugemalimab Injection汉语拼音：Shugeli Dankang Zhusheye【成份】活性成份：舒格利单抗(全人源抗程序性死亡配体-1单克隆抗体)。

辅料:组氨酸、盐酸组氨酸、甘露醇、氯化钠、聚山梨酯80。

【性状】无色或淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。

【适应症】非小细胞肺癌：本品联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受休(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

本品联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

【规格】600mg (20.0ml) /瓶。

【用法用量】本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。

推荐剂量：本品推荐剂量为1200 mg/次，静脉输注每3周给药1次，每次输注时间为60分钟或以上，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。

不建议增加或减少剂量。

有关暂停给药和永久停药的指南，请见表1所述。

有关免疫相关不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。

给药方法：本品应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。

本品须采用静脉输注的方式给药，输注应在60分钟或以上完成。

使用、处理、处置的特殊说明：●禁止静脉内推注或快速注射( Bolus) 。

●药物配置前确保药物溶液是澄清、透明、无肉眼可见微粒。

●以注射器抽取舒格利单抗注射液，注射液体积一共40mL (20 mL./瓶:2瓶) 。

注入至250 mL生理盐水(0.9％氯化钠溶液)静脉输液袋中。

●混合时轻轻颠倒混匀，禁止震摇。

●输注时间应不低于60分钟，若出现1-2级输液反应，可暂停输液或适当延长输液时间，出现3级及以上输液反应立即停止输液并予以对症处理。

●请勿使用同一输液管与其他药物問时给药。

●建议药物应在配制完成后立即给予患者，以避免配制好的药物暴露于室温超过推荐的6小时限制。

两种重组抗CD20人源化单克隆抗体定量分析方法的比较及其在药代动力学研究中的应用

两种重组抗CD20人源化单克隆抗体定量分析方法的比较及其在药代动力学研究中的应用邓承莲;邹佳;欧伦;董立厚;宋海峰【摘要】An enzyme linked immunosorbent assay ( ELISA ) and a flow cytometry assay ( FCA ) based on Wil2-S cells were developed and systematically compared for quantification of recombinant anti-CD20 humanized monoclonal antibody ( rh-anti-CD20zumab) in biological matrix. The specificity, precision and accuracy of each method at correspondingly different linear range showed good results. For ELISA, the precisions of intra-day and inter-day were both <19 . 5%, the relative error was from-18 . 2% to 17 . 6%;For FCA, the precisions of intra-day and inter-day were both <19. 0%, the relative error was from -18. 9% to 18. 4%. The sensitivity of ELISA was significantly higher than that of FCA. The quantitative ranges of ELISA and FCA methods were 0. 04-5. 0 mg/L and 3. 1-200 mg/L, respectively. The concentrations in serum samples and pharmacokinetics analysis were determined by both of two methods after vein drip administration of rh-anti-CD20zumab in rhesus monkeys. Pharmacokinetics data showed that there was excellent consistency between results obtained by two methods at the given dose. We believe that the novel FCA with high speed and high sensitivity can be used to perform PK and PD study of cell surface antigen-targeted antibody derivatives.%采用酶联免疫吸附分析( ELISA)与基于Wil2-S细胞的流式细胞术( FCA)两种方法对生物基质中的重组抗CD20人源化单克隆抗体(rh-anti-CD20zumab)进行定量分析,并对两种方法进行系统比较。

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K E X I N科昕生物
北京科昕生物科技有限公司
重组抗PD-1全人单克隆抗体(细胞培养级别)
Recombinant anti-Human PD-1
Functional Monoclonal Antibody
（Cell Culture Grade）
产品说明：
PD1 全人单抗可以有效地封闭PDL1 和PD1 的结合，并且不会引起 HAMA 反应（人抗鼠抗体反应）。

PD1 的抗体已作为广谱性抗肿瘤药物被接受，也可能成为最有效地平衡细胞治疗的工具。

PD1 是激活的T细胞、B 细胞以及髓样细胞膜表面重要的免疫调控受体。

与配体PDL1和PDL2 结合，抑制T 细胞增殖和细胞因子分泌，影响细胞治疗的效果。

近来研究发现，DC 细胞含有PDL1，DC‐CIK 联合治疗时，PDL1 可能是潜在的细胞治疗的负调节因素。

PD‐1 主要在活化的T、B 和NK 等细胞上呈诱导性表达,PD‐1 有PD‐L1(B7‐H1,CD274)和PD‐L2(B7‐DC,CD273)两个配体。

PD‐L1 广泛组成性表达于多种实质器官组织、免疫细胞以及多种类型的肿瘤细胞上,而PD‐L2 仅表达于活化的巨噬细胞、树突状细胞、骨髓来源的基质细胞和个别肿瘤细胞株。

PD‐1 随T 细胞活化程度逐步上调表达,与PD‐L 结合后引发抑制信号的产生，致使效应性T 细胞失能并及时进入凋亡。

本产品系由单克隆细胞株表达并高度纯化后的抗体经超滤换液分装制成。

本产品为无菌澄明液体，由含有 10mM PBS pH为 7.2的蛋白溶液经0.2um过滤后分装。

规格参数：
货号：kx10-1 体积：50ul/500ul/1ml 浓度：1mg/ml.
质量控制：
纯度：经高效液相色谱（SEC-HPLC）和SDS-PAGE检测，纯度大于98.0%.
内毒素：小于1EU/mg.
使用说明：
建议长期-80℃分装保存，无菌条件下操作，避免污染。

具体用量需通过预实验确定。

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