含氮六元杂环类化合物合成研究

（ｄ．１Ｈ）。Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６２．６８％：Ｈ，４．５ｌ％；Ｎ，２０．８８％，Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２ ７５％
Ｈ，４．７９％：Ｎ，２０．８８％ＭＳ：（ＥＩ）ｍ／ｚ １３４，１０５。
１．２．１．４ ２－羟基．３．氰基。４－甲基吡啶的合成
浙江Ｔ业大学颂｝１研究生毕业论文
＆ 硫酸／亚硝酸钠
将２．氨基．３一氰基一４一甲基吡啶溶解在硫酸的水溶液中，在冰浴的条件下滴加 亚硝酸钠，整个过程中温度控制在１５℃以下。搅拌过夜可得到目标产物。产率 为４７．８％。物性数据如下：为黄色晶体，熔点２３８－２４０＂Ｃ，ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；ｐｐｍ
＋
加热回流
２一（３－乙氧基一１一甲基．（Ｅ）．２－丙基）丙二氰和２一（３，３一二乙氧基一１一甲基丙 基）丙二氰的混合物溶解在乙醇中，通入氨气，加热回流，可得到目标产物２ 氨基．３一氰基．４．甲基吡啶，产率３９．Ｏ％。物性数据如下：白色晶体，熔点１４８－１５１
℃，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｐｐｍ：２．４（Ｓ，３Ｈ）；５．４（ｂｓ，２Ｈ）；６，５７（ｄ，１Ｈ）：８．０７
ＰＯＣｌ３
２一羟基．３一氰基一４．甲基吡啶与过量５０％的三氯氧磷（ＰＯＣｌ３）在１１０＂Ｃ下反应 ８小时，可以得到目标产物２．氯．３一氨基一４．甲基吡啶。产率大于９０％。物性数据 如下：白色晶体，熔点１０９－１１０。Ｃ，ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；ｐｐｍ：２．５６（Ｓ，３Ｈ）：７．６
（ｂｓ，１Ｈ）：８．５６（Ｉｎ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１５２，１４６。
浙江Ｔ业人学硼【‘研究生毕业论立
（ｂｓ，１Ｈ）：７．７５，８，８０（ＮＨ２）：８．２（ｍ，１Ｈ）Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ：Ｃ，４９．２８％：Ｈ，４．１４％ Ｃｌ，２０．７８％；Ｎ，１６．４２％，Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４９．４３％：Ｈ，４，２３％：Ｃｌ，２０．６５％：Ｎ １６．５２％ＭＳ：（Ｅ１）ｒｒｇｚ １７０，１３４，１０５。
１．２．１．６ ２－氯．３．甲酰胺．４．甲基吡啶的合成
＆昔＆ｈ
２．氯．３．氨基．４．甲基吡啶先与浓硫酸反应，然后再在与氢氧化铵反应，用乙 酸乙酯重结晶得到目标产物２一氯一３＋甲酰胺．４，甲基吡啶，产率大于７０％。物性数 据如下：白色晶体，熔点１７８－１８０＂Ｃ，ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｐｐｍ：２．３（ｓ，３Ｈ）；７．３
作为营养增补剂： 作为营养增补剂，烟酰胺和烟酸在大多数场合下可以通用，烟酸在动物体内 也可生成烟酰胺。体内缺乏烟酸和烟酰胺时，会得糙皮病，它们在蛋白质和糖的 新陈代谢中起作用，可改善人类和动物的营养。也大量用作食品和饲料添加剂 可以保持和增强火腿、香肠的色、香、味。全世界的年生产能力超过２万吨。在 『＿＿＝ｌ本，烟酰胺用于医药占４０％，饲料添加剂占５０％，食品添加剂占１０％。 我国饲料工业发展迅速，烟酸、烟酰胺的需求量较高。而国内烟酸年生产能
ＩＲ ａｎｄＭＳ
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎｉａｃｉｎ
ｃｙａｎｏｇｅｎｓ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ
ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ
ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｓ－ｍｅｔｈｙｌ·－ｉｓｏ··ｔｈｉｏｕｒｅａ ｇｕａｎｄｉｎｅ ｎｉｔｒａｔｅ
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第二部分介绍了２，４，６－三取代基嘧啶及其衍生物的合成研究。以口．二酮类化 台物为起始原料分别与脒、脲、胍反应，得到了“一系列２．４，６．三取代基嘧啶，并 以之为原料进行衍生化反应ｔ共合成了２２个嘧啶类化合物。产品并经ＨＰＬＣ分 析其含量大于９５％，结构通过红外光谱、质谱等进行表征。
关键词：烟酸
氰基乙酸乙酯
颅通定，镇静安定药利眠宁、安定、冬眠灵，以及中枢兴奋药尼可刹米等等。合 成染料中的活性染料、阳离子染料、增感染料以及彩色照相中的成色剂等都是天 然染料所望尘莫及的。近年来出现的耐高温聚合物如聚苯并恶唑、聚苯基喹喔啉、 聚睬哗哗咙等新型高分子材料也含有杂环的结构‘６】【７】。
综上所述，研究开发杂环化合物无论在理论研究或实际应用方面都有非常重
ａｃｅｔａｔｅ，ｂｙ ｒｅｔｒａｃｔａｔｉｏｎ，ｅｘｐｕｒｇａｔｉｏｎ，ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｇａｉｎ
２－ｃｈｌｏｒｉｎ一４一ｍｅｔｈｙｌ—ｎｉａｃｉｎ．２－ｃｈｌｏｒｉｎ一４－ｅｔｈｙｌ—ｎｉａｃｉｎ ａｎｄ ２－ｃｈｌｏｒｉｎ一４一ｐｒｏｐｙｌ－ｎｉａｃｉｎ
要的意义。
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第二篇２．氯一４一取代基烟酸的合成研究
第一章文献综述
１．１烟酸及其衍生物的简介【１０】…１
烟酸、烟酰胺及其系列衍生物对生物体内代谢有重要意义。可由肠内细菌合 成，也可由体内的色氨酸生成。一般不易引起缺乏症，但以玉米之类不含烟酸的 食品，或以含烟酸代谢拮抗物质的食品为主食时，往往发生缺乏而导致糙皮病。 同时，烟酸及其系列衍生物在人们的日常生活中也起着不可替代的作用。
ｂｙ ｔｈｉｓ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｗｅ ｇａｉｎ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ２，４，６一ｔｈｒｅｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ．Ｗｅ ｇａｉｎ
ｔｗｅｎｅｙ—ｔｗｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎ ａｌｌ Ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｄｕｃｔ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｓ ９５％ｂｙ ＨＰＬＣ．Ｔｈｅ
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ２，４，６一ｔｈｒｅｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ａｒｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ
不但天然的杂环化合物具有分布广、功用多的特点，目前合成的杂环化合物 也是也是为数众多、琳琅满目，它们的功用也是各有千秋，多才多艺，如抗菌消 炎的磺胺类药物、呋哺类药物、新青霉素等半合成抗菌素，抗疟药阿的平、磷酸 氯喹、乙氨嘧啶，抗肿瘤药噻替派、氨甲喋呤、氟尿嘧啶，解热镇痛药安乃近、
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第一篇 前言
人类已经进入了二十一世纪，过去的一个世纪是杂环化学产生、发展、繁荣 的世纪。杂环化学的迅速发展，推动了医药、农药、染料等相关科学领域的发展 可以ｌ慌杂环化学的发展对整个人类作出了巨大的贡献【１１１４１。
杂环化合物是有机化合物中最庞大的一类化合物。在现今已知的有机化合物 中，杂环化合物的数量，占总数的６５％以上。广泛存在于自然界中，石油、页岩 油、煤焦油中有含硫、含氧及含氮的杂环化合物。在动植物体内其着重要的生理 作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基都是含氮杂环化合物，中草药中的有效成分 生物碱：如抗疟疾的奎宁、镇痛的吗啡、抗癌的喜树碱、野百合碱、治疗高血压 的利血平、抗菌消炎的黄连素、镇痛催眠的东莨碱以及兴奋中枢神经的吗啡碱等 等，也都是含氮的杂环化合物【卯。为数不少的维生素、抗菌素以及一些植物色素 和植物染料的结构中也都含有杂环【２１【３１。
２．４（Ｓ，３Ｈ）：３．５（ｂｓ，１Ｈ）：６．２６（ｍ，１Ｈ）；９．６８（ｍ，１Ｈ）。Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ：Ｃ
６２．６８％：Ｈ，４．５ｌ％：Ｎ，２０．８８％，Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．７５％；Ｈ，４．７９％；Ｎ，２０．８８％ＭＳ
（ＥＩ）ｍ／ｚ １３４，１０５。
１．２．１．５ ２－氯．３．氨基．４．甲基吡啶的合成
环化反应
甲基异硫脲
乙眯龄酸盐
硝酸胍
水解反应
嘧啶
塑坚二些叁堂塑！．塑壅兰兰、业堡塞：：：：垒！ｉ！坠！！
ＡＢＳＴＲＡＣＴ
Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｓｔｕｄｙ ｍｏｓｔｌｙ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｉｔｒｏｕｓ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ２－ｃｈｌｏｒｉｎ一４一ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ—ｎｉａｃｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，２，４，６一ｔｈｒｅｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ
ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｔｅｒｒｎｅｄｉａｔｅｓ
Ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｐａｒｔ ｓｔｕｄｙ ｍａｉｎｌｙ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ２··ｃｈｌｏｒｉｎ－４·ｒｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ·－ｎｉａｃｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ
ｉｍｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，
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２－ｃｈｌｏｒｉｎ”４一ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ—ｎｉａｃｉｎ ｉｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒｏｍ ｋｅｔｏｎｅ ａｎｄ ｃｙａｎｏｇｅｎｓ ｅｔｈｙ
近年来随着许多传染病逐渐得到了控制，心血管系统疾病的死亡率逐渐升 高，对人类的生命和健康威胁较大。因此，心血管药物的研究受到很大重视，发 展也较快。烟酸具有强力的扩张周围血管和调节脂肪代谢异常的作用，目前常用 的有烟酸肌醇酯（具有降低胆固醇、甘油三酯、抗凝血的作用。用于治疗各种末 梢血管障碍性疾病，亦用于高血压及高血酯症。）、烟已甘酯和烟酸戊四醇酯等。 本品为辅酶的构成成分之一。烟酸可在体内转化成烟酰胺为辅酶Ｉ和辅酶ＩＩ的组 成部分，在生物氧化中起递氢作用，促进组织呼吸。维生素Ｂ６为烟酸衍生物 多存在于植物种子、谷物、绿色蔬菜、肉类和肝脏中，主要用于治疗周围神经炎、 妊娠呕吐、放射性呕吐、白细胞减少症及酯溢性皮炎等症。
Ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ ｈａｓ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆ ｌｏｗ ｍａｔｅｒｉａｌ ｃｏｓｔ，ｅａｓｙ ｔｏ ｇａｉｎ ａｎｄ ｈｉｇｈ ｙｉｅｌｄ．ｉｔｓ ｙｉｅｌｄ ｉｓ ３ ５％．Ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｄｕｃｔ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｓ ９５％ｂｙ ＨＰＬＣ．Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ
２－ｃｈｌｏｒｉｎ—－４·ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ—·ｎｉａｃｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ａｒｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ＩＲ ａｎｄ ＭＳ
综上所述，研究开发烟酸及其系列衍生物的合成路线具有现实的社会意义。
１．２ ２－氯．４一取代基烟酸的合成综述【９】【１５］【１６】【２２】［２６１１２７】
１．２．１ 路线一：以丙酮和丙二氰为起始原料的合成路线 １．２．１．１ ２．（１．甲基乙叉）丙二氰的合成：
几 ＋＜：＼ｃＮ ｐ型／故Ｃ“、Ｎ
内．氰存熔化状态Ｆ，以叔丁基甲醚为反应介质，与丙酮反应分水器除去反 应生成的水，经过４８小时，可以得到目标产物２一（１－甲基乙叉）丙二氰。产率
浙江工业大学 硕士学位论文 含氮六元杂环类化合物合成研究 姓名：赵淑娟 申请学位级别：硕士 专业：农药学 指导教师：莫卫民
20030501
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摘要
本文进行了含氮六元杂环类化合物２一氯一４．取代基烟酸及其祈生物、２，４，６一三 取代嘧啶及其衍牛物的合成研究。
第一部分介绍了２－氯一４·取代基烟酸及其中间体的合成研究，得到了一条合 成２一氯－４’取代基烟酸的新的合成路线。以酮和氰基乙酸乙酯为起始原料经过醇 醛缩合、消去、环台、水解等五步反应，得到了２一氧．４．甲基烟酸、２一氯．４一甲莱 烟酰胺、２一氯一４＿乙基烟酸和２一氯－４一丙基烟酸。该路线采用的原料成本低、反应 收率高。以氰基乙酸乙酯计ｔ反应收率为３５％。产品经ＨＰＬＣ分析其含量大于 ９５％，结构通过红外光谱、质谱等进行表征。
力较低，每年国内产量没有超过２００吨，需要进口满足市场需要。因此，作为食 品添加剂，烟酸、烟酰胺的生产在国内有广阔的市场前景。
在医药方面的应用：
浙江丁业大学硕Ｉ‘研究生毕业论文
为维生素类药物，与烟酰胺统称维生素ＰＰ，用于抗糙皮病，亦可用作血管 扩张药，大量用作食品和饲料的添加剂。作为医药中间体，用于异烟肼、烟酰胺、 尼可刹米及烟酸肌醇脂等的生产。
Ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ ｐａｒｔ ｓｔｕｄｙ ｍａｉｎｌｙ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ２，４，６一ｔｈｒｅｅ ｓｕｂｓwenku.baidu.comｉｔｕｔｅ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ ｗｈｉｃｈ ２，４，６·ｔｈｒｅｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒｏｍ ａｍｉｄｉｎｅ，ｃａｒｂａｍｉｄｅ．ｕｒａｍｉｎｅ ａｎｄ Ｂ—ｔｗｏ ｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ，
浙江工业大学硕ｉ：｛０ｆ究生毕业论文
大于９４％。
１．２．１．２ ２．（３．乙氧基．１．甲基．（Ｅ）．２－丙基）丙二氰和２．（３，３－二乙氧基．１一甲 基丙基）丙二氰的合成：
＞＝＜＋Ｈｃ（ＯＥＤ。 加热回漉
＋
异丙基丙二氰与原甲酸三乙酯反应，以醋酸酐为反应介质。在１１５。Ｃ下反应 ４８小时，补加原甲酸三乙酯和醋酸酐，再反应２４小时，可得到最终产物，为棕 色油状物，产率７４％ １．２．１．３ ２－氨基．３一氰基一４－甲基吡啶的合成：