新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一)解读
左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展
左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展心力衰竭（心衰）是我国步入人口老龄化社会以来的重大健康问题之一，如今也是全球范围内唯一呈不断上升趋势的慢性疾病。
随着人们对心衰发病机制认知的加深，心衰的治疗从以正性肌力药物为主逐渐过渡到使用神经内分泌抑制剂调节。
但在急性和晚期心衰患者的治疗中，正性肌力药物仍有着不可替代的地位。
遗憾的是，传统的正性肌力药物几乎均是通过增加细胞内钙离子浓度达到目的，这意味着它们存在隐藏的致心律失常和细胞毒性作用，甚至可以诱导冠状动脉灌注减少，增加治疗的风险。
在2019年欧洲各国专家对使用正性肌力药物治疗急性和晚期心衰的方法达成的共识中，正性肌力药物可以按照作用于不同兴奋收缩耦联机制划分为4类。
Ⅰ类药物即儿茶酚胺类、磷酸二酯酶-3抑制剂，Ⅱ类药物即洋地黄类，它们发挥作用主要依赖细胞内钙离子浓度的增加。
左西孟旦属于Ⅲ类正性肌力药物，其主要通过增加肌钙蛋白C（TnC）对钙离子的敏感性发挥作用；而Ⅳ类药物Omecamtiv Mecarbil和Istaroxime则是通过其他3类药物的机制协同作用。
左西孟旦是20世纪90年代初首次出现的正性肌力性药物，打破了正性肌力作用必然增加心肌氧耗的传统观念。
与传统正性肌力药物相比，该药最大的不同及优势是不通过增加细胞内钙离子浓度实现其正性肌力作用。
值得注意的是，左西孟旦与其靶标的结合是钙依赖的和可逆的，也就是说其强心作用只出现在收缩期，而不影响心脏的舒张功能。
近几年左西孟旦在心衰患者中应用的临床研究不断深入和细化。
此外由于该药具有多效性，国内外还进行一些针对其他疾病的临床研究和基础研究，包括感染性休克、肌萎缩性侧索硬化症和肺动脉高压等。
本文就左西孟旦的作用机制、药代动力学特点、临床应用新进展以及其应用前景等做一综述。
一、作用机制左西孟旦的作用机制主要包括以下几点：1. 正性肌力作用：左西孟旦可以选择性结合心肌细胞中的TnC，增加细胞的钙敏感性，发挥正性肌力作用。
左西孟旦研究进展
四、左西孟旦研究应用
6 、 用于心脏手术
一项随机、双盲、安慰剂对照试验 [7] ， 共观察了 106 例择 期冠状动脉搭桥病例，预防性静脉注射左西孟旦 24µg/kg ， 10min 内给完。
结果显示可显著缩短气管插管及患者的重症监护时间 （ P<0.01 ），并可减少术后正性肌力药用量（ P<0.05 ）。
左西孟旦研究进展
高昱
一、左西孟旦概述
二、左西孟旦作用机制 三、左西孟旦对比 四、左西孟旦研究应用
目录
五、国内研究
心衰是我国重大的卫生问题
• 充血性心力衰竭的发生率逐年升高，已 成为本世纪最严重的医学难题之一 • 我国现有心力衰竭患者1100万 • 总体心力衰竭患病率为0.9%，其中男 性为0.7%，女性为1.0%
2010 年中国急性心衰诊疗指南：
左西孟旦明显增加急性心衰患者 CO 和每搏量，降低 PCWP 、全身 血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率 ( Ⅱ a 类建议， B 级证据 )
四、左西孟旦研究应用
1 、用 于 心 力 衰 竭
Silva-Cardoso 等评价了左西孟旦静脉给药对急性心力衰竭患者的 有效性及安全性 [2] 。选择 129 例患者，静脉注射左西孟旦 l0µg/kg*min ， 10min 给完，其后以 0.05~0.2µg/kg*min 静脉滴注维 持 24h.
左西孟旦治疗心衰的临床研究进展_
通讯作者： 邢坤， 主任医师， 主要从事心力衰竭研究 Email： xingkun333@ sohu． com 作者简介： 余星燕， 主治医师， 硕士生 Email： sz_shirly@ 163． com
25 （ 6 ） 心 脏 杂 志 （ Chin Heart J） 2013 ，
· 739·
·综
述·
左西孟旦治疗心衰的临床研究进展
余星燕 综述， 邢
1
坤 审校
2
（ 1． 延安大学医学院， 陕西 延安 716000 ； 2． 陕西省人民医院老年心血管内科 ， 陕西 西安 710068 ）
2+ LS） 是一种新型钙增敏剂， 摘要： 左西孟旦（ levosimendan， 其正性肌力作用主要通过增加心肌肌钙蛋白对 Ca 的敏 + 增加心肌收缩力， 同时扩张外周血管和冠状动脉 ， 减轻心脏前后负荷。 感性和开放细胞膜上 ATP 敏感的 K 通道，
· 740· 失常、 细胞损伤及坏死， 增加患者的病死率。 1． 2 扩张血管的作用 LS 可扩张冠状血管、 肺血 管、 脑血管等多种组织的血管。 其扩张血管的作用 目前认为可能的机制是激活了血管平滑肌的 ATP 敏感性 K 通道开放， 细胞膜超极化， 抑制钙离子内 + 2+ 流， 同时可激活 Na - Ca 交换体将钙排出， 使细胞 2002 ） ， 内的钙减少导致血管扩张 （ Brixius 等， 并可 降低外周阻力、 肺循环阻力， 减轻急性肺水肿， 改善 LS 可开放线粒体的 ATP 敏感性 临床症状。 此外， + K 通道发挥抗心肌缺血 / 再灌注 （ I / Ｒ ） 损伤的作用 （ Paraskevaids， 2005 ） 。 1． 3 选择性磷酸二酯酶 3 （ PDE3 ） 抑制剂的作用 LS 可选择性地抑制 PDE3 的活性， 但只有在超大剂
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一)解读
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一)左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种,由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点,被认为很有临床应用前景的新药。
本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。
一、左西孟旦的作用机制目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类,它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应,从而增加心肌细胞的收缩力。
左西孟旦则不同,它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力,而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C(Tnc)的氨基酸氨基末端结合,增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。
Tnc与Ca2+结合后,原肌凝蛋白的分子构象发生改变,解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。
横桥与细肌丝结合,肌丝出现扭动,心肌纤维收缩。
另外,与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同,左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性,即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时(心肌细胞收缩时)它与Tnc的亲和力高,而心肌细胞内的Ca2+浓度低时(心肌细胞舒张时)它与Tnc的亲和力低。
所以它在收缩期的作用较强,舒张期的作用较弱,因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。
除了对心肌肌丝的钙敏作用外,左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶(主要是磷酸二酯酶III)的活性,产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用:使cAMP降解受阻,cAMP含量增加,进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加,然后作用于cAMP介导的信息传递,使细胞内cAMP的含量上升,促进钙通道膜蛋白磷酸化,Ca2+内流增加,心肌收缩得到加强。
但是,只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmol/L时才发挥此作用,临床推荐使用的剂量范围(0.03~0.3μmol /L)内并不出现此作用[3]。
而且与磷酸二酯酶抑制剂相比,它不会发生cAMP 依赖的肌钙蛋白I的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。
新型正性肌力药物悦文左西孟旦注射液
心肌收缩机制动态图示
Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白 和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩 Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张
细肌丝
粗肌丝
5
全新机制-----Ca2+增敏作用
左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌 丝的结合，增强心肌收缩力。
• 研究方法
多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗 程为24小时，观察48小时
• 给药方法
试验药：负荷量为12μg/kg，注射时间10分钟，随即以 0.1μg/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到 0.2μg/kg/min并持续23小时
对照药：初始多巴酚丁胺2μg/kg/min静脉点滴；1小时 后增加到4μg/kg/min并持续23小时
24小时
5天
0
100
200
300
400
500
安慰剂 左西孟旦
19
悦文VS米力农
联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农
50
40
左西孟旦组
每搏指数（ml/m2）
30
*
*
* 米力农组
20
多巴酚丁胺+左西孟旦组
多巴酚丁胺+米力农组
10
* P<0.05
基线 CPB术# 整个手 T0
#CPB术：心肺旁路手术
国内研究
悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验
悦文提高患者治疗有效率和获益率
80.00%
70.00%
60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00%
左西孟旦应用于机体重要器官疾病的研究进展
㊃综述㊃通信作者:刘美霞,E m a i l :l m x 630529@163.c o m左西孟旦应用于机体重要器官疾病的研究进展于晓东1,任晓艺2,刘美霞3(1.河北北方学院研究生院,河北张家口075000;2.华北理工大学研究生院,河北唐山063000;3.河北省人民医院心血管内科,河北石家庄050000) 摘 要:左西孟旦目前广泛应用于心血管疾病领域,近年研究发现除改善心功能外还具有保护肾脏㊁肝脏,改善再灌注损伤及肠道微循环障碍等其他作用㊂为更好地了解该药在不同疾病中的应用情况,本文就目前国内外收录的左西孟旦临床应用相关文献进行归纳与总结,以期为该药的临床新应用提供参考㊂关键词:心力衰竭;肾功能不全;微循环;左西孟旦中图分类号:R 541.6 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)06-0573-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.06.018 就目前已知的左西孟旦应用现状,较为广泛的仍是心血管疾病领域㊂在心脏疾病合并其他系统疾病存在时,左西孟旦的应用可起到叠加作用,除此之外,在单系统疾病时亦起到令人惊喜的作用㊂关于左西孟旦的作用机制,研究较为广泛的仍是肌丝钙敏化(正性肌力)及A T P 敏感性钾通道(A T P -s e n s i t i v e p o t a s s i u mc h a n n e l ,K A T P )激活(血管扩张及心肌保护),简单理解肌肉收缩过程,经刺激产生动作电位,沿横管传导至肌肉内质网释放C a 2+,C a2+与肌钙蛋白C 结合,致使构象改变,原肌球蛋白与肌动蛋白分离,促使肌动蛋白与肌球蛋白(横桥)结合,产生肌肉收缩㊂左西孟旦可以直接与肌钙蛋白C 的氨基酸氨基末端结合,稳定C a 2+诱导的心肌纤维空间结构,促进肌动蛋白与横桥结合,提高心肌反应性,增加心肌收缩力㊂整体过程无需通过细胞膜去极化即不会影响细胞内电流变化,所以不会增加细胞内C a2+浓度和耗氧量,减少细胞受损程度,抑制细胞凋亡;此外左西孟旦可通过促进开放不同位置的K A T P ,产生强烈扩张全身血管㊁增加组织灌注㊁促进全身自发循环及降低心脏负荷等作用;对于抑制炎症因子及细胞凋亡㊁降低线粒体凋亡等其他机制仍在不断探索[1]㊂1 左西孟旦在右心衰竭中的应用左西孟旦作为一种新型正性肌力药物广泛应用于临床,研究发现其对右心衰竭患者的影响可能是安全有效的㊂急性肺栓塞可能出现血流动力学不稳定,肺血管阻塞和血管收缩共同作用引起右心室后负荷增加,进而导致右心衰竭㊂研究发现与左西孟旦联合应用后,白细胞介素-1和凝血酶对纤溶酶原激活物抑制物-1(p l a s m i n o g e na c t i v a t o r i n h i b i t o r -1,P A I -1)和组织因子(t i s s u e f a c t o r ,T F )的影响分别减弱50%和45%,且呈剂量和时间依赖性,还可降低T F 和P A I -1的活性,进而说明左西孟旦可以下调活化的内皮细胞促血栓和抗纤溶生物分子T F 和P A I -1的表达,起到抗血栓及促纤溶的作用,降低右心衰竭的发生率[2]㊂此外研究发现左西孟旦在不影响右心室心肌耗氧量的情况下,通过增加右心室外径可改善右心室能量代谢(P <0.01)[3]㊂左西孟旦对右心衰竭具有潜在的治疗价值,可扩展左西孟旦的临床应用范围㊂一项关于左西孟旦㊁米力农的动物实验提示左西孟旦在不增加右心室机械功的情况下,通过诱导肺血管扩张,降低右心室压力和容量(P <0.01),改善右心室功能和心输出量(P <0.05),显示出有益的血流动力学特征[4]㊂汪雁博等[5]选取79例急性失代偿性心脏衰竭患者应用左西孟旦后评价其右心功能,发现应用左西孟旦治疗24h 后左心室射血分数㊁右心室面积变化分数㊁右心房室瓣环收缩期位移高于安慰剂组,肺动脉收缩压低于安慰剂组,差异均有统计学意义,以此说明左西孟旦可以改善急性失代偿性心脏衰竭患者右心功能,降低肺动脉压力,但样本量较小,缺乏足够的统计例数,还需扩大样本量进一步研究㊂一项纳入580例患者的m e t a 分析中,对左西孟旦应用于右心功能不全患者的潜在影响进行了分析,通过右心功能相关参数评估右心功能,发现左西孟旦较对照组可大幅度降低肺动脉收缩压(95%C I :-7.23~-3.21,P <0.05)㊁心肌综合指数(95%C I :-0.22~-0.18,P <0.05)及肺血管阻力(95%C I :-67.75~-11.93,P <0.05),此外可明显增加右心室面积变化分数及右心房室瓣环收缩期位移值[6]㊂结合上述数据,可以得㊃375㊃‘临床荟萃“ 2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2023,V o l 38,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.出结论,左西孟旦兼具增强心肌收缩力及舒张血管双重作用,对于右心衰竭的治疗有着良好的治疗前景㊂2左西孟旦在肾功能不全中的应用左西孟旦对肾脏的影响,目前比较认可的机制是左西孟旦通过改善全身血流动力学(增加心输出量和降低中心静脉压)和肾血流动力学(舒张肾小球入球动脉)间接保护肾脏,还可通过抗炎㊁改善线粒体功能及抗凋亡作用直接保护肾脏㊂有研究探讨左西孟旦对早期糖尿病肾病的影响,发现应用左西孟旦可增加血浆总抗氧化能力,降低肿瘤坏死因子-α的含量,说明左西孟旦可通过抗炎抗氧化作用保护肾脏[7]㊂还有研究在大鼠急性肾损伤(a c u t ek i d n e y i n j u r y,A K I)模型的实验中应用左西孟旦,发现在应用左西孟旦治疗后肌酐㊁血尿素氮和促炎细胞因子水平升高和肾小管损伤重出现明显逆转(P< 0.05),线粒体结构明显改善,肿胀明显减轻[8]㊂此外,一项随机分为2组(左西孟旦和多巴酚丁胺)的双盲临床试验证实,左西孟旦对心脏手术后低心输出量综合征患者的肾功能有益,其作用与心输出量和血管张力无关,可能与其独特的药理作用相关[9]㊂以上为左西孟旦直接对肾脏改善机制,此外,左西孟旦可通过改善心力衰竭的血流动力学异常来发挥继发效益㊂一项研究评估左西孟旦对左心功能不全患者围术期肾脏的保护作用,共纳入2046例,发现与对照组相比左西孟旦可明显降低术后A K I发生率(O R=0.44,P=0.0001)㊁肾脏替代治疗使用率(O R=0.63,P=0.02)及死亡率(O R=0.49,P< 0.01),改善重症监护室停留时间(P=0.005)[10]㊂一篇纳入10项随机对照试验,共674例的m e t a分析评价左西孟旦对心脏衰竭患者心肾功能的影响,肾小球滤过率改善高于对照组,肌酐及尿素氮水平低于对照组(P<0.05)[11]㊂多重荟萃分析了左西孟旦对左心功能不全患者肾功能的潜在影响,分析的数据来自包括5069例患者的28项研究,左心功能不全患者给予左西孟旦治疗后,血肌酐水平降低(标准化差值-0.28,95%C I:-0.48~0.09,P< 0.01),同时明显降低急性肾功能不全发生率(相对危险度0.75,95%C I:0.60~0.95,P=0.017)[12]㊂根据以上数据,可以推断左西孟旦可明显改善心功能不全患者的肾功能㊂3左西孟旦在中枢神经系统中的应用尽管在过去10年中心脏骤停后成功复苏的数量有所增加,但存活率和出院率以及长期结果并没有实质性改善㊂为实现患者良好的神经认知功能这一最终目标,复苏成功和患者预后之间的差异需要更有效和更新颖的治疗策略来实施㊂脑氧合是最小化损伤的关键,因此,目前的概念旨在改善受损的脑灌注,提高脑组织氧合水平㊂左西孟旦独特的药理作用及能通过血脑屏障的特性,为改善脑组织供氧提供新的方向㊂有研究通过人工构建大鼠短暂性脊髓缺血模型,评估再灌注后梗死大小,脑肿胀程度及神经系统的结局,发现应用左西孟旦后肿胀程度不明显(P<0.05),梗死面积限制了40%,说明左西孟旦可以通过改善缺血再灌注损伤达到神经保护,但不能证明神经系统结局的改善(P=0.12)[13]㊂P l a s c h k e等[14]为探索左西孟旦是否对神经存在长期保护作用做了进一步研究,证实左西孟旦可显示出抗炎和抗凋亡特性,但未能显示出长期的神经保护作用㊂左西孟旦的神经保护机制独立于任何心循环效应㊂G a r cía-B a r d o n等[15]通过动物实验评价室颤引起心脏骤停后的血流动力学参数及脑灌注水平,发现左西孟旦组的动物表现出更高的脑组织氧分压水平(P<0.05)且不伴有心输出量或脑灌注的增加,证明左西孟旦在细胞水平上具有直接的介导效应,侧面推测左西孟旦对各种原因引起的脑灌注不足有明显改善作用㊂4左西孟旦在肝功能受损中的应用左西孟旦可明显改善由于缺血再灌注导致的重要器官损伤㊂有研究针对离体肝脏细胞进行实验,发现对细胞释放一氧化氮存在剂量依赖性,引发对肝脏过氧化的保护,更好的保护肝脏的完整性和功能[16]㊂另一项研究通过切除大鼠的70%肝脏后评估7天内生存效果和生化特征,发现经左西孟旦预处理后生存率显著提高(P<0.01)[17]㊂这些发现给肝脏外科手术带来启示,特别是对离体肝组织进行处理有重要意义㊂G r o s s i n i等[18]通过测量肝淤血模型中的肝脏微循环及门静脉血流量,推断左西孟旦可能是选择性肝血管扩张剂,降低肝脏血管阻力,增加肝脏血流量㊂在进一步研究中,S u a kıtıcı等[19]选取了38只大鼠在缺血诱导前给药,随后建立缺血再灌注过程,测定髓过氧化物酶㊁丙氨酸转氨酶(a l a n i n e a m i n o t r a n s f e r a s,A L T)㊁天门冬氨酸氨基转移酶(a s p a r t a t et r a n s a m i n a s e,A S T)及肿瘤坏死因子-α水平,结果显示与空白对照相比,左西孟旦组给药后可减轻肝脏缺血再灌注损伤后的炎症和氧化应激㊂此外,左西孟旦对联合多系统疾病存在时发挥叠加作用,针对心力衰竭患者引起的肝功能异常发挥继发效益㊂研究发现终末期心脏衰竭患者应用左西孟旦24h后,可明显改善患者心功能及降低A S T㊁㊃475㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.A L T水平(P<0.05)[20]㊂Z e m l j i c等[21]进行了一项涉及299例慢性心脏衰竭患者的随机试验,评价胆红素㊁A S T㊁A L T水平,发现与空白对照组相比左西孟旦可明显改善肝功能指标,差异有统计学意义㊂相反,一项随机对照试验显示对肝功能水平影响无显著变化,但是纳入的患者是基于重症冠心病所致心脏衰竭,且样本数量较少,这使得监测左西孟旦对肝功能的影响存在不足[22]㊂根据以上相关试验推断对于晚期心脏衰竭患者应用左西孟旦可能会减缓淤血性肝硬化的发展,为临床药物应用提供了新的线索㊂5左西孟旦在肠道微循环中的作用引起肠道微循环障碍的原因仍在探索,可能涉及缺血再灌注损伤㊁氧自由基的异常激活㊁细胞因子及免疫系统调节紊乱等,机制复杂并相互关联㊂某动物实验研究复苏后的A K I大鼠磷酸化细胞外调节蛋白激酶(e x t r a c e l l u l a rr e g u l a t e d p r o t e i nk i n a s e s, E R K)的表达水平降低,经左西孟旦治疗后磷酸化E R K表达水平升高,说明左西孟旦可激活E R K信号[8]㊂E R K通路是一种典型的促分裂原活化的蛋白激酶通路,参与多种生理活动,包括基因表达㊁细胞周期调控㊁细胞运动㊁应激诱导炎症㊁细胞凋亡及促进肿瘤细胞增殖等㊂从而猜测左西孟旦激活E R K 信号对改善肠道微循环障碍是有意义的㊂早期报道证明左西孟旦通过调节K A T P通道的活性改变血管平滑肌电位,控制血管收缩,降低血管阻力改变肠道血液循环,对肠道损伤有保护作用,为进一步证实这一观点,王世伟等[23]对30只大鼠建立心脏骤停-复苏的模型,评估大鼠肠道微循环指标及肠道病理组织,发现应用左西孟旦后肠道微循环指标明显改善,肠管水肿㊁淤血损伤减轻(P<0.05)㊂左西孟旦可改善肠道微循环障碍㊁减轻肠道损伤,其涉及机制尚不明确,多为推测性结论,研究主要针对动物实验,缺乏临床数据,希望能在更大的前瞻性随机研究中得到证实㊂6左西孟旦在呼吸系统中的作用过度机械通气引起肺部结构和功能紊乱,气体交换效率降低,缺氧性肺血管收缩导致心肺改变,进而引起肺动脉高压和右心衰竭㊂B o o s t等[24]通过动物实验阐明预防性吸入一种具有肺血管扩张特性的钙敏化剂(左西孟旦)可明显减轻呼吸机相关性肺损伤㊁提高短期存活率并减少炎症介质的释放㊂受实验及技术的限制,Gür büz e l等[25]为进一步探索将博来霉素注入大鼠体内诱导肺纤维化模型,经生化和组织病理学评估表明,左西孟旦具有抗肺纤维化作用,其抗纤维化作用不存在剂量依赖反应㊂此外,左西孟旦能够激活气道平滑肌中的K A T P,发挥K A T P介导的预防支气管收缩的潜力,并可能抑制小支气管和肺实质的不良肺外周变化,确定与肺系统相关的左西孟旦的进一步多效特性对于心肺储备减少的患者特别重要㊂由于正性肌力药物改变气道反应性和肺组织力学的能力尚未在控制良好的实验模型中进行比较,F o d o r等[26]在离体灌注大鼠肺模型中应用乙酰胆碱诱导支气管持续收缩,发现左西孟旦能够抑制乙酰胆碱诱导㊁减少气道阻力,促进支气管扩张㊂以上基于动物研究模型的结果,并不能完全阐述左西孟旦对人体肺血管的松弛作用,R i e g 等[27]对人类精密切割肺切片进行研究发现,左西孟旦能将预收缩的肺动脉或肺静脉分别放松至137%或127%,其机制涉及K A T P通道的激活以及环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的形成㊂伴随药理机制探索的同时,欧伟根等[28]对慢性阻塞性肺疾病伴心功能不全患者在常规治疗基础上联合应用左西孟旦,持续用药7d后,试验组总有效率88.64%(P<0.05),相较于基础用药组总体临床疗效较高㊂此外,小样本研究显示对脱离机械通气困难患者应用左西孟旦可明显缩短困难脱机患者整体脱机时间,提高脱机成功率,由于其样本量较小,需进一步扩大样本前瞻性研究证实[29-30]㊂基于上述基础及临床试验结果得出结论,左西孟旦可改善肺损伤㊁减少气道阻力㊁促进支气管扩张,减缓呼吸系统疾病发展,对呼吸系统重症提供治疗选择㊂7结语左西孟旦是目前心脏衰竭应用较为广泛的强心药物之一,国内外多种指南均推荐左西孟旦的应用㊂在临床观察研究中还发现左西孟旦对右心衰竭㊁肝肾功能不全㊁中枢神经系统㊁肠道微循环障碍及呼吸系统的患者有许多积极作用㊂左西孟旦用于上述疾病治疗的机制可能包括:肌丝钙敏化㊁K A T P激活㊁抗血栓及促纤溶㊁抑制炎症因子及细胞凋亡㊁改善缺血器官再灌注损伤㊁激活E R K通路㊁抑制氧自由基激活及改善线粒体功能等㊂左西孟旦机制仍在探索,作用较为广泛,希望在不久的将来,能够增加更多的左西孟旦在其他系统疾病或合并多种并发症人群中使用的数据,为临床应用增加信心同时为患者带来更多的希望㊂参考文献:[1] Y a m a m o t o S,Y a m a m o t o M,N a k a m u r a J,e t a l.S p a t i o t e m p o r a l A T P d y n a m i c s d u r i n g A K I p r e d i c t r e n a lp r o g n o s i s[J].JA mS o cN e p h r o l,2020,31(12):2855-2869.㊃575㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. 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新型正性肌力药左西孟旦的临床研究进展
新型正性肌力药左西孟旦的临床研究进展一、前言随着社会老龄化的加剧，各种老年疾病的发病率也随之增加，导致住院和死亡率的居高不下。
安全有效治疗老年病是当前医学研究的热点之一，其中针对老年肌无力症的研究备受关注。
左西孟旦是一种新型的正性肌力药，近年来在临床上逐渐得到广泛的应用。
二、左西孟旦的基本信息左西孟旦是一种正性肌力药，是在传统的心力衰竭的治疗药物基础上发展起来的一种新型药物。
它能够抑制肌酸酸化，提高了心肌收缩函数，减轻了肌无力的症状，同时也能够降低心力衰竭患者的死亡率和住院率。
目前，左西孟旦已经在欧美多个国家取得了上市批准，逐渐被应用于老年病的治疗中。
三、左西孟旦的临床研究进展1.左西孟旦的临床试验左西孟旦的临床试验是评估该药物在老年患者治疗肌无力方面的疗效和安全性。
一项针对心肌收缩功能障碍患者的随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量递增试验表明，与安慰剂相比，左西孟旦具有显著的临床效应，同时也没有出现严重的不良反应。
这项试验的结果表明，该药物具有良好的安全性和疗效。
2.左西孟旦在老年患者治疗方面的应用随着左西孟旦临床试验的成功，越来越多的临床研究已经开始探究该药物在老年肌无力症治疗方面的应用。
一项获得了欧盟药监机构批准的研究表明，对于年龄大于65岁且肌无力症的患者，使用左西孟旦治疗能够显著地改善患者的肌力和生活质量，同时也能够降低患者的住院和死亡风险。
这表明，在老年肌无力症的治疗中，左西孟旦具有良好的疗效和安全性。
3.剂量策略根据现有的临床试验结果，剂量递增策略是左西孟旦治疗老年肌无力症的通用方法之一。
在剂量逐渐增加的过程中，医生需要根据患者的情况和治疗效果来确定最佳的治疗方案。
对于特殊人群，比如肾功能不全的患者，需要进行剂量调整来防止药物在体内积累，提高安全性和疗效。
四、结论左西孟旦是一种新型的正性肌力药，适用于老年肌无力症的治疗。
临床试验表明，该药物具有显著的临床效应和良好的安全性，在老年病治疗中有着广泛的应用前景。
左西孟旦对心肌保护作用的研究进展’
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ｌ ｓ０ ｉｅ ｉ ｈ ｔ ｔ ｒ ｍｂｏｉ ｄ ｌｏ ｃ ｌｉｃ ｅ ａ ｉ ａ ｓ ． ｅ ｉ ｎ ｓｚ ｎ ａ ｐ ｏ ｏ ｈ ｏ ｔｃ ｍｏ ｅ ｆｆ ａ ｓ ｈ ｍｉ ｎ ｒ ｔ ｏ
２ （２ ： ０ — ０ ８ ３ １ ） ５ ６１ ５ ６ ．
Ｔａ ｉ ｄ Ｊ ｕ ０ ７，Ｖｏ ５ ｉｎｉ Ｍｅ ，Ｊ ｌ２ ０ ｎ ｌ３ Ｎｏ ７
ａｅ ａ ｏｓｎ ｔｅ ｕｅｈｐ ｏ ａ ｐ ｌ Ａ１ｉ ｕｙａｄｄｅ ｏ ｉ － ｚｐｌ ｄ ｏ ｄ ｃ ｉｐ ｃｍ ａ Ｃ ｎ ｒ ｎ ｏｓｎｔ ｍ ｎｅ ｒ ｊ
２ 左 西 孟 旦 的作 用特 点
使用左西盂旦可使左室运 动功 能减低得到改善 ， 这说明左西
孟旦不仅可 降低 后负荷还起 到心肌保护 的作用 １ ２ 左西 。（ ） 孟旦对心肌氧耗 的影 响 ： 尽管左西 孟旦 作为正性肌力药 比米 力农作用强 １～ ０ ， ０ ２ 倍 但左西孟旦 灌注的心脏氧消耗 明显低 于米力农灌 注的心脏【。另一 方面 ， Ｉ ４ １ 因为左西孟旦 可减轻左 室 负荷 ， 直接扩张冠 状动脉使 心肌血 流增加 ， 而使心肌 并 从 供氧增加【。 ｌ ５ １ ２３ 左西孟旦在心脏 外科手术 中的作用 ． 一项 针对接受冠 状 动脉搭桥 手术患者进行 的调查表 明 ， 外循 环后 １ 体 ｈ静脉 使 用一次左西 孟旦 负荷剂量 （ ８或 ２ ｇ ｇ ， 增加心输 出 ４ｔ ／ ）可 Ｌｋ
左西孟旦治疗心力衰竭研究进展
・44・临床医学《人人健康》Health For Everyone 2016年18期心力衰竭并不是一种单独出现的疾病，而是各类心脏疾病发展的最终阶段，是导致心脏疾病患者死亡的首要原因。
目前临床上对于该疾病的治疗一直得不到完善的效果，这不仅对患者的生活质量造成严重的影响，而且会加重患者的家庭经济负担。
据相关研究显示，确诊为心衰的男性患者，2年后死亡率为37%，而女性患者则为33%，属于致残率和病死率皆高的综合征。
鉴于该病症的此类特点，已经成为现代国内外医学界亟待解决的难题之一。
当前医学界的普遍共识是，阻断神经内分泌的活性，阻碍心室重构，对延缓心衰发展可以起到关键性作用。
1 左西孟旦的药代动力学特征左西孟旦是一种在2000年首次上市于瑞典的钙离子增敏剂，其半衰期为1小时，而作为其活性代谢物的OR-1896，半衰期为70～80小时之间，并且具有与左西孟旦特性相同的血液动力学作用，所以，其血液动力学作用可能的持续时间为7～10天[1]。
目前很多临床实践证实了左西孟旦的独特双重作用模式：第一，通过与心肌肌钙蛋白C 的结合，使收缩蛋白对钙离子的敏感性得到增强，进而强化心肌收缩力，却又不会使细胞内的钙浓度增加，减少触发心律失常的可能。
第二，左西孟旦能够开放ATP 依赖性钾通道，进而对血管平滑肌发挥作用，有利于血管扩张。
正是由于其双重作用的优势，在针对缺血性心脏病的治疗中，具有比其他药物更为优越的效果。
2 左西孟旦的作用机制2.1 增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性左西孟旦在心肌肌钙蛋白C 的末尾直接结合，进而以Ca 2+的存在为条件，使cTnC 在促进心肌收缩的构象中得到稳定，以此增强心肌的收缩力。
此外，左西孟旦与Tnc 的亲和力，会随着心肌细胞内Ca 2+浓度的升高而增强，随其减弱而降低。
因此，左西孟旦不会在增强心脏收缩力时，对心肌舒张功能造成不良影响。
2.2 血管扩张作用左西孟旦可以开放三磷酸腺苷的钾通道，进而使冠脉动脉和外周血管发生扩张，提高顿抑心肌的功能，减少缺血的发生，以及调整紊乱的血流动力学。
左西孟旦心脏围手术期应用研究进展
左西孟旦心脏围手术期应用研究进展沈如华;严中亚【摘要】左西孟旦为钙离子增敏剂，通过肌钙蛋白C对钙离子的增敏作用来提高心肌收缩力，且不增加细胞内环磷腺苷和细胞内钙离子浓度。
左西孟旦具有正性肌力作用但不提高细胞内钙离子浓度和心肌耗氧量，可降低危重症患者的死亡率，在心脏围手术期有应用价值。
该文对左西孟旦的药理作用、药代动力学及在心衰患者围手术期应用进行综述，为其进一步临床使用提供参考。
%Levosimendan is a kind of calcium sensitizers. It imProves myocardial contractility by sensitization of troPonin C to calcium without increasing intracellular cAMP or intracellular calcium concentration. Levosimendan has a Positive inotroPic effect without increas-ing the intracellular calcium ion concentration and myocardial oxygen consumPtion, and can reduce mortality in critically ill Patients, has aPPlication value in the PerioPerative cardiac surgery Period. This review summarize the Pharmacology and Pharmacokinetics of levosi-mendan and aPPlication of levosimendan in Patients with heart failure in PerioPerative Period, in order to Provide reference for its further clinical aPPlication.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2015(000)017【总页数】4页(P132-134,135)【关键词】左心孟旦;心力衰竭;心脏手术;进展【作者】沈如华;严中亚【作者单位】安徽医科大学附属省立医院心脏外科，安徽合肥 230001;安徽医科大学附属省立医院心脏外科，安徽合肥 230001【正文语种】中文【中图分类】R969;R972+.1左西孟旦是目前较新的钙离子增敏剂，通过肌钙蛋白C对钙离子的增敏作用提高心肌收缩力，并激活平滑肌纤维中三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾离子通道，使全身的血管包括肺、冠脉和静脉等血管舒张[1]。
钙增敏剂左西孟旦的研究进展_杜霞
钙增敏剂左西孟旦的研究进展1)杜 霞,张晓娟,王敬萍,李 保中图分类号:R972 R256.2 文献标识码:A 文章编号:1672-1349(2011)02-0226-02钙增敏剂是新型的非洋地黄类正性肌力药物,主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca 2+的敏感性,达到增加心肌收缩力的目的。
与拟交感神经药和磷酸二酯酶抑制剂等传统正性肌力药物相比,不增加钙超载和心肌耗氧量,不会导致心律失常和细胞损伤,能明显改善血流动力学参数,既不损害舒张期功能,也不延长舒张期时间,作为治疗心力衰竭的药物受到了广泛的重视。
1 钙增敏剂的分类根据调节机制的不同,钙增敏剂可以分成三类[1]: 调节肌钙蛋白C 与Ca 2+的结合,这类药物是通过增加Ca 2+和肌钙蛋白C 亚基的亲和力以增加心肌的收缩单位对Ca 2+的反应,代表药物为M CI2154。
促进肌动蛋白和肌浆球蛋白的相互作用,即直接作用于横桥,通常认为该类药物增加肌浆球蛋白AT P 酶的活性,代表药为EM D53998。
改变钙结合信息传递的制剂,它作用在肌钙蛋白C 的氨基末端靠近调节钙结合的区域,该区域被认为与钙结合的构型稳定性有关,从而增加细肌丝激活的水平,代表药物为左西孟旦(L evosimendan)。
本文就左西孟旦的临床机制及临床研究进展作一综述。
2 钙增敏剂左西孟旦的的作用特点及临床应用左西孟旦的作用机制[2]: Ca 2+增敏作用。
左西孟旦与肌钙蛋白C 的结合是钙浓度依赖性的。
因为收缩器致敏是在收缩期而非舒张期,这使得该药具有正性肌力作用而没有舒张功能的损伤或细胞钙超载。
具有弱的磷酸二酯酶(PDE)抑制作用,可使心肌细胞内环磷腺苷酸(cA M P)浓度增高,这可能是左西孟旦在高浓度时发挥正性肌力作用的机制。
可使心肌细胞和血管平滑肌细胞K AT P 通道开放,引起心肌细胞动作电位时程缩短,血管平滑肌细胞超极化,减少钙内流,扩张冠状动脉和外周血管。
左西孟旦主要经肝脏代谢,药物原型半衰期为1h,达到稳定的血药浓度需要4h,但在体内的主要活性代谢产物(OR -1896)及(O R-1855)半衰期可长达80h,并且活性代谢产物与药物原型具有相似的药理学作用[3]。
左西孟旦的研究新进展
左西孟旦的研究新进展555中国循环杂志 2014年7⽉第29卷第7期（总第193期）Chinese Circulation Journal，July，2014，Vol. 29 No.7（Serial No.193）左西孟旦的研究新进展杜贺、史承勇综述，陈少萍审校⼼⼒衰竭是⼼⾎管病中致残和致死的最主要原因[1]。
⽬前，传统正性肌⼒药物包括磷酸⼆酯酶抑制剂、拟交感胺类制剂等[2]，其共同特点是增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的含量和Ca 2+浓度，从⽽提⾼⼼肌收缩⼒，短期治疗上有着较⼤的帮助，但如果长期使⽤，最终可致⼼肌氧耗增加，亦增加⼼肌顿抑和恶性⼼律失常的发⽣率，甚⾄部分药物长期应⽤后可导致病死率的增⾼[3]；因此探索其他安全、有效、易⾏的治疗措施在临床⼯作中⾮常必要。
上世纪8O 年代，在研究充⾎性⼼⼒衰竭（CHF）的治疗药物时，发现了⼀类新型强⼼药，这类药主要通过增加⼼肌收缩蛋⽩对Ca 2+的敏感性，达到增加⼼肌收缩⼒的⽬的，因⽽被称作钙增敏剂。
钙增敏剂作⽤于⼼肌兴奋⼀收缩偶联过程，通过增加肌丝对Ca 2+的敏感性⽽发挥作⽤，是⾮cAMP 依赖性药物，降低⼼脏的能量需求，故被认为可以避免正性肌⼒药物导致的⼼律失常、⼼肌细胞损伤甚⾄死亡[3，4]。
研究表明，钙增敏剂可以反转酸中毒、暂时性⼼肌障碍等病理条件下的⼼肌收缩功能失调。
根据作⽤位点的不同，Masao 将钙增敏剂分成3个类型：Ⅰ型钙增敏剂通过直接作⽤或变构调节提⾼Ca 2+与肌钙蛋⽩C 的亲和⼒，增加⼼肌收缩⼒，其作⽤属中⼼机制，如匹莫苯（pimobendan）；Ⅱ型钙增敏剂完全作⽤于⼼肌细丝，促进肌动蛋⽩的调节，虽然可以增加⼼肌纤维对Ca 2+的敏感性，但不影响肌钙蛋⽩C 与Ca 2+相互作⽤的亲和⼒，属下游机制，如左西孟旦；Ⅲ型钙增敏剂直接作⽤于横桥，属下游机制，即使没有Ca 2+的存在也会表现肌动-肌球蛋⽩三磷酸腺苷（ATP）酶活性，如EMD57033。
左西孟旦治疗心力衰竭临床研究新进展
左西孟旦治疗心力衰竭临床研究新进展牡兰;陶谢鑫;于影【摘要】Heart failure is the final stage of the development of various cardiovascular diseases, is the ultimate ending of the most organic heart diseases progression, and also is the main cause of death. As a new type of calcium sensiti-zation agent, levosimendan has a unique function, which can strengthen myocardium contractile force, dilate blood vessel and improve the hemodynamic problem for the patients suffering from heart failure obviously. Levosimendan does not increase myocardial oxygen consumption, neither influence diastolic function, nor add the risk of malignant arrhythmia. Meanwhile, it has the function of suppressing ventricular remodeling. Many existing clinical studies have confirmed that levosimendan can improve clinical symptoms in patients with heart failure effectively, steady the he-modynamics and reduce mortality. But there obtained different research results in regard of the long-term prognosis of patients with heart failure.%心力衰竭是各种心血管疾病发展的最后阶段，是大多数器质性心脏病进展的最终结局，也是最主要的死亡原因。
左西孟旦应用于心脏手术的研究现状
左西孟旦应用于心脏手术的研究现状
李明前;杨朝坤;李彦君;曹安
【期刊名称】《医学信息》
【年(卷),期】2024(37)11
【摘要】左西孟旦是新一代的正性肌力药物,它避免了传统强心药物增加心肌耗氧量的风险,具有运用于心脏外科手术的巨大潜力。
只有部分临床研究证实左西孟旦运用于心脏手术在血流动力学、血液检测指标、住院时间等方面有益处,而在心衰发生率、死亡率等方面的优势并未超越传统正性肌力药物。
本文就左西孟旦的作用机理及在心脏外科围手术期不同时间段使用的研究情况进行综述,为其临床应用提供参考。
【总页数】5页(P184-188)
【作者】李明前;杨朝坤;李彦君;曹安
【作者单位】成都医学院临床医学院;宜宾市第二人民医院胸心外科
【正文语种】中文
【中图分类】R654.2
【相关文献】
1.左西孟旦联合多巴胺应用于严重瓣膜病合并心房颤动患者心脏手术中的效果
2.左西孟旦心脏围手术期应用研究进展
3.心脏手术后急性心功能衰竭患者采用静脉注射左西孟旦治疗的效果研究
4.左西孟旦在心力衰竭患者非心脏外科围手术期的应用研究
5.左西孟旦对合并左心功能不全患者心脏手术预后的影响
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正性肌力药物进展2011左西孟旦
左西孟旦
心衰——心血管病的杀手
100 90 80 70 60 50
心衰患者生存率
女性（n = 230） 男性（n = 237）
生存率 (%)
40
30 20 10 0
0
2
4
6
8
10
心衰诊断后时间（年）
Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases
Journal of Cardiac Failure Vol. 13 No. 6 Suppl. 2007
REVIVE-2
30.00% 25.00% 20.00%
19.40% 19.40% 14.60% 15.10% 27.20% 26.20%
15.00% 10.00% 5.00% 0.00%
左西孟旦 安慰剂
绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善
J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131
PORTLAND研究：二级终点
P < 0.001
4
NYHA分级
3,8
P < 0.001
3,1
3
2,7
2 基线 24小时 5天
左西孟旦降低患者NYHA，显著改善症状
J Cardiac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131
多巴胺、多巴酚丁胺、米力农不能改善预后
●
指南推荐 ⅠⅡaⅡb Ⅲ ACCF/AHA心衰指南：D期治疗
C
Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ
应当告知已植入除颤器的顽固性终末期心衰患者可选择撤消除颤功能。
A
Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ
经严格选择、估计药物治疗1年死亡率大于50％的顽固性终末期心 衰患者考虑永久性或“终身”左室辅助装置治疗是合理的。
左西孟旦治疗心力衰竭研究进展
左西孟旦治疗心力衰竭研究进展朱子雄,李学文摘要 综述左西孟旦治疗心力衰竭病人的临床研究进展㊂心力衰竭是各种心脏疾病发展的晚期阶段,死亡率和再住院率一直位于各类心血管疾病的首位㊂传统正性肌力药物存在增加心肌耗氧量,引起心肌细胞钙超载等问题,易导致心肌缺血及恶性心律失常的发生,使其临床应用受到限制㊂左西孟旦作为一种新型的钙离子增敏剂,具有增强心肌收缩力及扩张血管的双重作用,且可以有效地改善心肌缺血,抑制神经体液机制的异常激活及心室重塑,从多个途径延缓心力衰竭进展,同时对于心力衰竭病人的远期预后无负面影响㊂关键词 心力衰竭;左西孟旦;急性心力衰竭;右心衰竭;难治性终末期心力衰竭;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2023.05.019 心力衰竭是指各种心脏结构或功能性疾病损伤心室收缩㊁舒张功能,从而导致器官㊁组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征㊂2019年一项流行病学调查显示,在我国ȡ35岁的成年人中,心力衰竭的患病率为1.3%[1]㊂心力衰竭发病率㊁病死率高,一直是心血管疾病需要攻克的难题㊂目前,心力衰竭病人仍以药物治疗为主要手段,其中正性肌力药物为不可或缺的一部分,但已有研究报道洋地黄类药物及磷酸二酯酶抑制剂为代表的传统正性肌力药物会增加心力衰竭病人的心肌顿抑及恶性心律失常的发生,且对远期预后并无益处[2]㊂左西孟旦作为一种新型的正性肌力药物,兼具钙离子增敏剂和钾通道开放剂的作用,能够改善心力衰竭病人的血流动力学和缓解临床症状,不易导致恶性心律失常,较传统正性肌力药物相比更具有治疗心力衰竭的优势[3]㊂为此,本研究对左西孟旦治疗心力衰竭的研究进展进行综述㊂1 左西孟旦生物学效应1.1 增加肌钙蛋白对Ca 2+敏感性 左西孟旦及其代谢产物OR -1896直接与心肌细胞中的肌钙蛋白C 相结合,使Ca 2+诱导心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定,提高了钙肌丝反应性,增强了心肌收缩力,而不通过膜去极化所致的Ca 2+内流,所以不增加细胞内Ca 2+浓度,不引起细胞内钙超载[4-5]㊂还应注意的是,舒张期时细胞内Ca 2+水平降低,左西孟旦与肌钙蛋白C 的结合作用减弱,因此,不会影响心肌舒张功能[6]㊂通过其独特Ca 2+增敏作用,在增强心基金项目 国家自然科学基金项目(No.82170398)作者单位 山西医科大学第三临床医院,山西白求恩医院,山西医学科学院,同济山西医院,华中科技大学同济医学院(太原030032)通讯作者 李学文,E -mail :********************引用信息 朱子雄,李学文.左西孟旦治疗心力衰竭研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(5):863-865.肌收缩力的同时不增加心肌细胞耗氧量增加,没有细胞内钙超载所致的心律失常问题,亦不会对心肌舒张功能产生影响㊂1.2 扩张血管作用 左西孟旦通过激活三磷酸腺苷依赖性K +通道,增加K +外流,使细胞膜超极化,引起细胞膜电压依赖性Ca 2+通道关闭,钠钙交换通道激活,使Ca 2+内流减少,从而引起血管扩张[7],而三磷酸腺苷(ATP )依赖性钾通道广泛存在于人体外周血管㊁冠状动脉和微血管上㊂另一方面,Grossini 等[8]在左西孟旦干预的猪冠状动脉内皮细胞中发现,ATP 依赖性K +通道激活后,一氧化氮(NO )的生成较前增加,也可起到扩张冠状动脉作用,推测与蛋白激酶B (Akt )㊁细胞外调节蛋白激酶(ERK )和p38等信号转导分子相关㊂通过其血管扩张作用,可降低心脏后负荷㊁增加冠状动脉灌注,改善心力衰竭病人临床症状,对缺血心肌起到保护作用㊂1.3 降低炎性细胞因子㊁抗氧化作用 心肌重构是促使心力衰竭进展及恶化的主要机制,炎性细胞因子㊁氧化应激在心肌重塑中起重要作用㊂左西孟旦可降低心力衰竭病人脑钠肽(BNP )㊁白介素-6(IL -6)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和C 反应蛋白(CRP )等炎性因子及氧化产物的水平[9],从而发挥降低炎症反应㊁抑制氧化应激的作用,从神经体液途径抑制心肌重塑,延缓心力衰竭恶化㊂1.4 抑制磷酸二酯酶Ⅲ(PDE Ⅲ)活性 左西孟旦及其代谢产物OR -1869可以高度选择性地抑制PDE Ⅲ异构体活性,减少心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP )水解,促进电压门控钙通道磷酸化,促进钙离子进入细胞内,增强心肌收缩力,增加心排血量[10]㊂Maack 等[11]提出,左西孟旦的正性肌力作用是由PDE Ⅲ抑制与钙增敏效应协同产生,且在β-肾上腺素能受体低激活时(如药物性β-受体阻断期间),钙增敏机制更为重要㊂左西孟旦的这种高度选择性也解释了其在通过抑制㊃368㊃中西医结合心脑血管病杂志2023年3月第21卷第5期PDEⅢ发挥强心作用时,并不会像米力农(非选择PDF 性抑制剂)产生细胞内钙超载㊂1.5心脏保护作用左西孟旦通过改善心肌组织灌注(增加冠脉血流量)及降低心脏前后负荷发挥心脏保护作用㊂实验证实,还可通过激活心肌细胞线粒体ATP敏感性钾通道,抑制Na+-H+交换,在氧化应激㊁缺血再灌注等情况下提供心肌保护作用[12]㊂Ⅰ型钠-氢交换剂(NHE-1)是心肌细胞中重要的排酸剂,缺血前使用NHE-1抑制剂可减少梗死面积㊁心肌顿抑及心律失常,但ATP依赖性钾通道与NHE-1间的相互作用目前尚不明确㊂此外研究证实左西孟旦也可降低可溶性凋亡信号分子Fas/Fas配体抑制心肌凋亡[13],证实左西孟旦对于心脏的远期保护作用㊂2左西孟旦在心力衰竭中的应用及研究进展2.1在急性心力衰竭中的应用大量临床试验已证实左西孟旦与安慰剂或多巴酚丁胺相比,可显著增加急性心力衰竭病人心排血量和每搏输出量,降低肺毛细血管楔压㊁平均动脉压㊁右心房压力及总外周阻力,能明显改善病人心力衰竭症状[14-15]㊂几项大型的随机试验研究了左西孟旦对于急性心力衰竭病人再住院率及死亡率的影响㊂RUSSLAN研究[16]进行的双盲㊁随机㊁对照试验中,纳入了504例急性心肌梗死引起的心力衰竭病人,研究显示在左西孟旦输注期间及输注结束后24h内,左西孟旦组病人死亡和心力衰竭恶化的风险明显低于对照组,同时该研究对入组病人进行了长达180d的远期随访,与安慰剂组相比,左西孟旦组14d时的死亡率较低,但在随访结束时,死亡率及再住院率与安慰组比较差异无统计学意义㊂而在LIDO试验中,与多巴酚丁胺相比,左西孟旦组病人在1个月和6个月的死亡率均较低[17]㊂Landoni等[18]对45项研究进行了荟萃分析,结果显示,与多巴酚丁胺和安慰剂相比,左西孟旦治疗病人的死亡率显著降低㊂左西孟旦凭借其独特的钙离子增敏及扩血管作用,可以改善急性心力衰竭病人临床症状,但对于其远期预后,仍需要多项大型实验来验证㊂2.2在肺动脉高压致右心衰竭中的应用左西孟旦对单纯右心衰竭病人的疗效尚不明确,一些小规模的研究进行了探讨,但存在样本量小㊁入组病人缺乏特异性等缺点,且最后的研究结果也相互矛盾㊂在几项动物实验中首先报道了左西孟旦对肺动脉高压所致右心衰竭的作用,通过结扎肺动脉㊁肺动脉栓塞或缺氧性肺血管收缩引起的右心衰竭动物模型,急性期给予左西孟旦可以扩张肺血管,减轻右心室后负荷同时改善右室的收缩功能,最重要的是可以恢复右心室-肺动脉偶连[19-20]㊂Revermann等[21]的研究发现,左西孟旦可以通过抑制肺动脉平滑肌的增殖,减轻肺血管增厚和右室肥大来延缓右心衰竭的进展㊂此外国内一项随机试验纳入了45例肺动脉高压所致右心衰竭的病人,结果显示,与安慰剂治疗比较,左西孟旦组在Borg呼吸困难评分㊁6min步行试验㊁N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)明显改善,且在输注后7d,右心室舒张末期内径较治疗前缩小[22]㊂由于左西孟旦在肺动脉高压所致右心衰竭的研究中纳入病人数量较少,且尚缺乏远期随访,因此,仍需要进一步研究证明左西孟旦在右心衰竭的临床疗效及远期预后㊂2.3在难治性终末期心力衰竭中的应用对于难治性终末期心力衰竭病人,除指南推荐的药物治疗外,特定的治疗方案有限,且无法缓解此类病人的疾病进展,而更复杂治疗方案,如心脏移植(HTx)及左心室辅助装置(LVAD)植入仅适用于少数病人㊂2014年由30名专家共同对包含500例病人的9项研究进行分析,结果表明,在终末期心力衰竭病人中重复使用左西孟旦可改善血流动力学㊁临床症状㊁再住院率及生物标志物,但对死亡率的影响尚未达成一致[23]㊂来自欧洲狮心(LION-HEART)的一项双盲㊁随机对照试验将70例终末期心力衰竭病人分为两组,试验组病人在门诊接受每2周1次的左西孟旦输注,对照组给予安慰剂治疗,在持续12周的治疗期间,试验组病人NT-proBNP 水平显著低于对照组,且试验组病人的再住院率低于对照组,同时对受试者进行了健康相关生活质量HRQoL评分,试验组病人生活质量下降程度低于对照组[24]㊂目前已有的证据表明,重复使用左西孟旦作为一种新的治疗方案,可以改善终末期心力衰竭病人临床症状,降低再住院率,改善病人生活质量㊂同时,一些更大型的实验正在进行,进一步研究这种新的治疗方案对终末期心力衰竭病人的远期预后是否有益㊂3小结与展望左西孟旦目前在临床中主要应用于急性心力衰竭及慢性心力衰竭失代偿发作,对于稳定期的慢性心力衰竭㊁右心衰竭㊁终末期心力衰竭及急性心肌梗死所致心力衰竭,目前研究尚缺乏,且指南尚未推荐在这几类病人中使用㊂此外,左西孟旦对于各类心力衰竭病人远期预后的影响证据不足,需要进一步的临床试验来研究其是否可以改善心力衰竭病人存活时间及死亡率㊂左西孟旦作为新型的正性肌力药物,具备增加心㊃468㊃C H I N E S EJ O U R N A L O FI N T E G R A T I V E M E D I C I N E O N C A R D I O-C E R E B R O V A S C U L A R D I S E A S E M a r c h2023 V o l.21 N o.5肌收缩力及扩张血管的双重作用,且这种效用无需增加心肌耗氧量,也不会影响心肌舒张功能,更不会增加心力衰竭病人相关并发症的发生,在临床上具有较高的使用价值㊂现有的证据均表明,在急性心力衰竭及慢性心力衰竭失代偿发作的病人中,左西孟旦可以改善临床症状,对于远期预后也无负面影响㊂同时左西孟旦有望成为治疗肺动脉高压所致右心衰竭的潜在新药物,虽然目前尚无有力证据支持,但一些大型的随机临床试验正在进行㊂此外,现阶段的研究已从生物标志物㊁心脏结构㊁再住院率及生活质量等方面证实了重复使用左西孟旦治疗难治性终末期心力衰竭的疗效,也为少数可以接受心脏移植及左心室辅助装置植入的病人提供了一个缓冲期㊂参考文献:[1]HAO G,WANG X,CHEN Z,et al.Prevalence of heart failure andleft ventricular dysfunction in China:the China HypertensionSurvey,2012-2015[J].European Journal of Heart 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左西孟旦治疗急性心力衰竭的临床进展
左西孟旦治疗急性心力衰竭的临床进展栗程【摘要】左西孟旦是近年来新研制的正性肌力药物,具有独特的双重作用模式,增强心肌收缩力,扩张血管,增加心排血量,同时不增加心肌耗氧,不良反应少,多项临床研究结果均证实,左西孟旦可明显改善失代偿性心力衰竭患者的临床症状,稳定血流动力学指标,明显降低病死率,但对于远期预后,目前研究得出的结论并不一致.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2013(034)004【总页数】3页(P523-525)【关键词】左西孟旦;正性肌力药物;心力衰竭【作者】栗程【作者单位】西安市第五人民医院干部病房,陕西,西安,710082【正文语种】中文【中图分类】R541.6心力衰竭是各种心脏病的终末阶段，具有病死率高，复发率高等特点，为患者和社会带来了沉重的经济负担。
近年来研究发现，阻止心力衰竭进展关键是阻断神经内分泌系统的激活，阻断心室重塑，血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂等药物的应用，大大降低了慢性心力衰竭患者的病死率。
然而，对于急性失代偿心力衰竭和慢性心力衰竭急性发作，这些药物在短期内应用无法取得明显疗效。
传统的正性肌力药物如强心甙、β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂等药物虽能改善症状，但不良反应大，长期应用甚至增加病死率［1］，寻找一种能有效治疗急性心力衰竭且能降低病死率，不良反应小的新型药物，成为临床需要迫切解决的问题。
近年来新研制的正性肌力药物——左西孟旦(levosimendan，LS)为临床工作者提供了更多的选择，国外已有多项大型临床研究证实其治疗效果和降低病死率方面均优于传统正性肌力药物，且不良反应少，国内部分医院已经开始投入临床使用，以下就左西孟旦治疗失代偿性心力衰竭做一综述。
1 药代动力学特征LS口服后0.5～1 h产生峰浓度，血浆蛋白结合率98%，生物利用度85%，半衰期约1 h，在体内代谢完全，约有5%形成活性代谢产物OR～1896，OR～1896也有钙离子增敏作用，产生与LS相似的正性肌力效应。
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新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一)左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种，由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点，被认为很有临床应用前景的新药。
本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。
一、左西孟旦的作用机制目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类，它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应，从而增加心肌细胞的收缩力。
左西孟旦则不同，它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力，而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。
Tnc与Ca2+结合后，原肌凝蛋白的分子构象发生改变，解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。
横桥与细肌丝结合，肌丝出现扭动，心肌纤维收缩。
另外，与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同，左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性，即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时（心肌细胞收缩时）它与Tnc的亲和力高，而心肌细胞内的Ca2+浓度低时（心肌细胞舒张时）它与Tnc的亲和力低。
所以它在收缩期的作用较强，舒张期的作用较弱，因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。
除了对心肌肌丝的钙敏作用外，左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介导的信息传递，使细胞内cAMP的含量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩得到加强。
但是，只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmol／L时才发挥此作用，临床推荐使用的剂量范围（0.03～0.3μmol ／L）内并不出现此作用[3]。
而且与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP 依赖的肌钙蛋白Ｉ的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。
左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管。
尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确。
目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌的K通道开放，对于小阻力血管，主要是ATP敏感的K通道。
K通道的开放使得细胞膜超级化，抑制钙离子内流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减少，导致血管扩张[5]。
另外，有实验证实，由于细胞内钙离子的减少与血管平滑肌收缩力的降低不成比例，左西孟旦可能降低平滑肌细胞的收缩功能蛋白对钙离子的敏感性。
这是它扩张血管的另一可能机制[6]。
二、左西孟旦的药理作用左西孟旦增加心肌收缩力和扩张血管的作用会引起一系列的血流动力学的变化。
研究显示：左西孟旦可使肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管阻力下降，每搏量、心输出量和心指数增加，而心率和心肌耗氧无明显变化。
这些均有利于心功能的改善。
在改善心功能方面，相比其它的正性肌力药它有许多优势。
一方面其增加心肌收缩力的作用与其它正性肌力药相当，甚至要更强，而且同时能够扩张血管。
左西孟旦能够扩张冠状动脉血管，不增加氧的消耗，并且在推荐的临床使用剂量下没有出现像房性或室性快速型心律失常这样的严重副作用，因此可能有心肌保护作用。
临床研究显示它能改善心肌缺血患者的生存率。
尽管其具体原因尚不明确，目前许多研究结果提示左西孟旦的抗心肌缺血作用与它激活ATP敏感的K通道有关。
左西孟旦激活线粒体ATP敏感的K通道开放，防止线粒体的钙超载，稳定线粒体膜电位，保护高能磷酸盐和调节线粒体基质容量可能是它的作用机制。
也有研究在没有冠状动脉侧支循环的缺血再灌注模型上应用左西孟旦发现，它没有减小缺血心肌的面积。
提示左西孟旦的抗心肌缺血作用有可能跟它促进冠状动脉侧支循环有关。
三、临床应用1. 急性失代偿心力衰竭的治疗左西孟旦最早被应用于治疗充血性心力衰竭，其有效性和安全性得到大规模的临床试验所证实，具有代表性的有LIDO研究。
该研究是一个随机双盲多中心的试验，选择严重低心输出量的心力衰竭患者203例，分别应用左西孟旦和多巴酚丁胺持续静脉输注２４h后，比较两组２４h的血流动力学变化、31d和180d 的死亡率。
结果显示左西孟旦在增加心输出量和降低肺毛细血管楔压方面要明显优于多巴酚丁胺。
31d和180d的病死率要显著低于多巴酚丁胺组。
2005年，一项欧洲心脏病协会关于心力衰竭的治疗指南也建议对那些没有低血压和血容量不足的心力衰竭患者可以选用左西孟旦治疗。
最近，两个重要的大规模的REVIVE II和SURVIVE研究结果公布，其结果虽然可以明确它对心力衰竭患者有益，但是并没有达到预期的效果，因此认为没有理由对所有的心力衰竭患者应用，但是对需要进行增强心肌收缩力的患者仍然是很好的选择。
2. 心肌缺血后对心脏收缩能力的支持实验表明左西孟旦不仅会增加心肌缺血合并左心功能衰竭的患者心输出量，还能够通过激活ATP敏感的K通道开放，减小心肌梗死的面积。
而且，相比应用多巴酚丁胺治疗，副作用更少。
所以，对于那些有心肌缺血风险而又需要心功能支持治疗的患者，应用它不仅能够增加心肌收缩力，还有保护心肌的作用。
其安全性和有效性在一项随机、双盲、多中心的RUSSLAN研究[8]中也得到证实。
该研究表明对于心肌梗死合并左心衰竭的患者，应用左西孟旦的患者14d 和180d的死亡率均明显低于对照组，并且相比应用高剂量，较低剂量（0.1～0.2 μg ． kg-1 ． min-1）的副作用更少。
尽管如此，对于严重冠状动脉狭窄和局部心肌缺血的患者，应用仍然需要谨慎，因为它有可能导致冠状动脉窃血现象的发生。
3. 心肌顿抑的治疗心肌顿抑的发生主要是由于心肌细胞内的钙超载，肌丝的损耗和降低肌丝对钙的敏感性所致。
越来越多的证据表明ATP敏感的K通道在缺血再灌注和心肌顿抑心肌细胞功能受损中起重要作用。
这成为应用左西孟旦治疗心肌顿抑引起的心肌收缩力下降和心输出量减少的理论依据。
关于此类的临床试验还很少。
有一项对经皮冠状动脉成形术后发生心肌顿抑的患者应用左西孟旦的随机对照试验，结果表明缓慢静脉注射左西孟旦（24 µg/kg）能够改善顿抑心肌的收缩功能，而不会损害舒张功能。
4. 心脏手术患者围术期的应用尽管左西孟旦围术期的应用被普遍看好，其有效性也被多次阐述，但临床观察的使用该药的病例数仍然很少。
现在所做的临床试验大多是对行冠状动脉搭桥术（CABG）的患者心功能的支持和心肌的保护作用。
其使用方法有两种，一种是Nijhawan等所做的一项随机对照试验，在体外循环时给予左西孟旦(18～36μg/kg推注后以0.2～0.3μg ． kg-1 ． min-1输注)持续6h，发现患者心功能得到明显改善，对氧合作用和围术期的心律失常没有影响。
但是研究中发现给药后心率持续增高，一小时后该作用消失。
另一种是Tritapepe等所做的称作左西孟旦的预处理作用。
是对CABG患者在体外循环开始前缓慢（给药时间超过10min）静脉注射左西孟旦(24 µg/kg)，与对照组相比，患者术后肌钙蛋白浓度更低，而心指数更高。
提示可能具有改善心功能和心肌保护作用。
也有对不停跳冠状动脉搭桥术患者使用左西孟旦的随机对照研究，结果显示高剂量(24 µg/kg)和低剂量(12 µg/kg)的药物均能显著增加心输出量和左心室的射血分数，但是低剂量的血流动力学反应更好。
5. 右心功能不全由于左西孟旦降低肺毛细血管楔压的效果要好于多巴酚丁胺，因此，理论上可用于治疗可逆性肺血管压力升高和有右心功能不全的患者。
在一项随机对照双盲试验中，对心功能III～IV的心力衰竭患者持续输注左西孟旦（18μg/kg 静脉推注，然后0.3μg ． kg-1 ． min-1持续输注），通过心导管和超声心动图监测，发现右心功能得到了显著改善（作用效率提高了24%）。
四、左西孟旦临床应用的安全性1. 血流动力学的不良反应心率增加和平均动脉压降低是产生血流动力学不良反应的主要原因。
它可能会导致心肌缺血、低血压、心律失常和低氧血症等问题。
但是在推荐的治疗剂量内尚未出现心肌缺血和显著低血压等不良反应。
心率的增加呈剂量依赖性，在给予推荐剂量的左西孟旦或者口服给药时，几乎没有出现心率的增加。
它早期产生的心率增快可能跟血管扩张引起的压力感受器反射有关．持续性输注（２４h）停药后心率仍然增加提示可能与它的代谢产物OR-1896有关。
平均动脉压降低主要是由于全身血管扩张，特别是那些血容量不足的患者更易发生。
血管扩张还可能会引起头痛、眩晕和恶心等症状。
2. 电生理学的不良反应由于其他的正性肌力药增加心肌细胞内的与Ca2+浓度，所以有可能发生严重心律失常，由于左西孟旦并不增加心肌细胞内的与Ca2+浓度，理论上不应该出现那样的严重心律失常。
目前为止也没有证据表明左西孟旦能够增加室性快速性心律失常的发生。
但是临床应用时发现，给予心肌病患者3倍推荐剂量（0.6 μg．kg-1 ． min-1 ）的左西孟旦时，室性心律失常的发生率增加。
提示大剂量应用左西孟旦会增加它的不良反应，因此，临床用药需注意它的用量。
静脉持续大剂量输注左西孟旦可能使QT间期略延长，有效不应期缩短，兴奋性增加，传导加快。
因此，有可能增加心律失常的发生。
但是临床研究表明，在使用推荐剂量时并不增加心律失常的发生率。
总之，相比其他的正性肌力药，左西孟旦明显改善血流动力学指标，保护心肌等特点具有明显的优势，并且这些特点被越来越多的动物实验和临床试验所证实，但是仍然需要进一步进行临床试验以支持和确定它在临床上的实际效果，对它作出更加客观的评价以更加合理地利用。