正性肌力药物的临床应用评价
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每搏输出量增加率（%）
治疗前后对比每搏输出量增加率
30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 多巴酚丁胺组 （109） 悦文组 （119）
P < 0.05
24.93％
9.24％
悦文增加患者每搏输出量
悦文治疗ADHF多中心临床试验
治疗前后对比每搏输出量增加率
每搏输出量增加率（%）
30% 25% 20% 15% 10% 5%
多巴酚丁胺/多巴胺
• 刺激心肌细胞的α受体介导变力作用，刺激ß 受体则产生 变时和变力的双重作用，增加 心率和心肌收缩力
• 在周围血管中，多巴酚丁胺刺激α1和ß 2受体，两者的作 用几乎相抵消，对外周血管阻力的调节作用很小 • 多巴胺与多巴酚丁胺区别在于多巴胺可以作用肾脏、肠 系膜和冠状动脉系统的多巴胺能受体 • 在心肌细胞，多巴胺可以刺激ß 1、ß 2受体；在周围血管 ，多巴胺作用于α受体
磷酸二酯酶抑制剂
• 代表药物：米力农(Milrinone)
• 作用机制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解减少， 细胞内cAMP浓度升高，细胞内Ca 2+增加，心肌 收缩力增强 • 药理作用：增加心输出量；可均衡扩张动静脉血管 ，降低肺动脉阻力和外周血管阻力，不增加心肌耗 氧量 • 副作用：低血压、心律失常
额外获益——肾保护作用
左西孟旦降低心衰患者肌酐水平
2.40
肌酐水平（mg/dl）
2.20 2.00 1.80
对照组 左西孟旦
*
*
*
1.60
1.40 1.20
1.00
基 线 第 1 月 第 2 月 第 3 月
Journal of Cardiac Failure Vol. 13 No. 6 2007
悦文治疗ADHF多中心临床试验
米力农增加患者不良反应事件和死亡率
20
P < 0.001
事 15 件 发 生 10 率 (%) 5
2.1 12.6
P < 0.001
10.7
米力农组 安慰剂组
P = 0.18
3.2
1.5 持续性低血压 0.4
百度文库
P = 0.004
4.6 1.5 房颤
P = 0.19
3.8
2.3
0
不良反应
急性心梗
死亡
JAMA. 2002;287:1541–1547.
左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验
NT-proBNP治疗前后的变化
左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验
(FAS)治疗前后呼吸困难改善程度
左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验
(FAS)治疗前后尿量改变情况
左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验
(FAS)导管组用药前后PCWP 的变化
左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验
常用的正性肌力药物
• Ⅰ类：ß-肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯酶 抑制剂，即增加细胞内的cAMP浓度
cAMP 蛋白激酶A 调节蛋白的磷酸化
钙的摄取和利用
增加心肌的收缩力
1. 2.
不同的ß肾上腺素能受体激动剂不仅是对α、ß的选择 性不同，而且有不同的剂量依赖性药理学反应 衰竭的心脏，对于ß肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯 酶抑制剂的反应，都要弱于正常的心脏
成都圣诺生物制药有限公司
入组病例 非导管组
38 8 20 32 12 28 8 4
导管组
54 24 -------------
脱落
1 2 4 1 0 2 1 1
剔除
1 0 0 0 0 0 2 0
严重不良 事件
2 0 0 1 1 2 0 0
总
计
78
150
12
3
6
左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验
(FAS)左室射血分数(LVEF)用药前后的变化
左西孟旦临床研究
国内研究
左西孟旦
国外研究
LIDO
CASINO
RUSSLAN
REVIVE-1
SURVIVE
PORTLAND
REVIVE-2
左西孟旦降低BNP水平
BNP水平降低（%）
30 20 10 0
左西孟旦 多巴酚丁胺
-10
-20 -30 -40 -50 -60
48小时
5天 *
* P < 0.05
米力农治疗AHF的临床疗效评价 —— 安慰剂对照研究
951例（2例退出）ADHF患者，随 机接受米力农（477例）或安慰剂 （472例）静脉点滴48小时 结果：住院病死率、60天的死亡和 再住院率与安慰剂比较没有优势 结论：不建议常规使用米力农
JAMA. 2002;287:1541-1547
OPTIME-CHF 研究
(FAS)导管组用药前后 CI 的变化
左西孟旦
不增加细胞内钙离子浓度
不引起心肌钙超载和耗氧量增加
不易导致恶性心律失常 不影响心室舒张功能 不增加患者远期死亡率
左西孟旦VS传统正性肌力药物
口服正性肌力药物
• 磷酸二酯酶抑制剂，依诺昔酮在大剂量的时候 会增加死亡率。ESSENTIAL试验显示依诺昔 酮没有改善也没有恶化研究人群的死亡率及住 院率，对于症状学和生活质量也没有影响
• FIRST研究结果：在重症心衰患者持续静脉应 用多巴酚丁胺增加死亡危险
肾上腺素/去甲肾上腺素
• 肾上腺素是一种非选择性的α、ß 受体激动剂，在 低剂量的时候肾上腺素仅激动ß 受体，导致心率和 心肌收缩力增加和周围血管扩张。在较大剂量的时 候，激动周围血管的α1受体和心脏的ß 1受体，导 致血压的升高 • 去甲肾上腺素通过刺激心脏的ß 1受体增加心率和 心肌收缩力。在周围血管，去甲肾上腺素刺激α受 体，升高血压 • 去甲肾上腺素没有明显的对周围组织的ß 受体的激 动作用，总体的血流动力学作用是升高血压
1 2000 1500 1000 500 0
*
*
*
*
降低体循环阻力
0 8 16 时间（小时） 24
*与基线相比有显著统计学差异 Acta Anaesthesiol Scand 2003;47:1251–1256.
治疗心源性休克
80%
69%
患者30天生存率（%）
60%
37%
40% 20% 0% 左西孟旦 依诺昔酮
正性肌力药物的临床应用评价
阜外心血管病医院 心力衰竭监护病房
张 健 韦丙奇
正性肌力药物的范畴
• 正性肌力药物是为一类可以增加心肌收缩力，使 心肌收缩的强度和频率增加的药物
• 按照正性肌力药物作用于兴奋收缩偶联机制划分 Ⅰ类：增加细胞内的cAMP浓度 Ⅱ类：影响离子泵和离子通道
Ⅲ类：增加收缩蛋白对钙离子的敏感性，或增加 钙离子的释放； Ⅳ类：通过以上多种机制作用
ß-肾上腺素能受体激动剂
• 代表药物：多巴酚丁胺（dobutamine）、多巴胺（ dobamine） • 作用机制：兴奋β1受体，细胞内cAMP增加，细胞内 Ca2+增加，心肌收缩力增强
• 药理作用：增加CI；小剂量时扩张动脉，降低血压 ；大剂量时收缩血管，升高血压；增加心率和房颤 时的心室率；增加心肌耗氧量 • 副作用：室性心动过速和室性早搏增加
The European Journal of Heart Failure 7 (2005) 882–887
治疗心源性休克
150 心率 （b/min） P = 0.9
100
不增加心率
P = 0.023
50 3 心指数 (L/min/m2)
2
*
P = 0.001
增加心指数
体循环阻力 cm–5) sec· (dyn·
2.
心衰指南的推荐(2)
• 2008ESC指南：在低心排的急性心衰患 者，尽管已经应用了扩血管药和/或利尿 剂，仍有低灌注或充血的表现，应考虑 应用正性肌力药。（Ⅱa类推荐、B级证 据）
祝大家新年好
P < 0.05
24.93％
9.24％
0%
多巴酚丁胺组 （109） 悦文组 （119）
悦文增加患者每搏输出量
左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验
北京海合天科技开发有限公司
中心号
001中国医学科学院阜外心血管医 院 002首都医科大学附属安贞医院 003首都医科大学附属朝阳医院 005大庆油田总医院 006中国医科大学附属第一医院 007中国医科大学附属盛京医院 008大连医科大学附属第一医院 009大连医科大学附属第二医院
• 多巴胺的药理学作用是高度剂量依赖性的
有关多巴酚丁胺的临床研究
• O’Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF, et al. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1999;138:78–86.
作用机制及对血流动力学影响
• 理解各类正性肌力药物的作用机制和对血流动力学 的影响对于临床使用，是非常必要的。大部分正性 肌力药物都有周围血管的药理效应，共同影响血流 动力学 • 心衰患者的症状就是血流动力学变化的一种反应， 血流动力学改善与症状改善与住院期间生存率提高 相关
• 然而，急性或慢性心力衰竭患者，应用正性肌力药 物以后带来的血流动力学的改善，并未转化为患病 率和死亡率的降低，血流动力学并不能成为反映长 期生存率的指标
左西孟旦提高心源性休克患者生存率
Crit Care Med. 2008 Aug;36(8):2257-66
额外获益——心肌保护作用
左西孟旦降低术后肌钙蛋白I 浓度
肌钙蛋白I浓度(ng/ml)
6 4
左西孟旦组 对照组
2
0
基线 0 6 24 48
CABP术后进入ICU时间（小时）
Br J Anaesth 2009; 102: 198–204
洋地黄类
心脏作用：抑制心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶 • 正性肌力 • 负性频率 • 负性传导 神经内分泌作用： • 抑制神经系统的Na+-K+-ATP酶，交感活性降低 • 抑制肾脏的Na+-K+-ATP酶，肾素分泌下降
常用的正性肌力药物
• Ⅲ类正性肌力药物通过作用于细胞内的钙稳态而起 到增强心肌收缩力的作用 • 左西孟旦通过连接和稳定钙离子导致的肌钙蛋白C 的构象改变，使细肌丝更容易穿过横桥，从而增加 心肌收缩力，起到正性肌力作用 • 左西孟旦的快速的血流动力学效应是呈剂量依赖性 的，它可以增加每搏输出量和心指数，降低肺毛细 血管压、平均肺动脉压和外周血管阻力
• 地高辛是唯一一种在大规模随机对照试验中显 示出中性结果的口服正性肌力药物
心衰指南的推荐(1)
•
1.
2009年AHA/ACC指南：
静脉多巴胺、多巴酚丁胺或米力农可用于明确 的严重收缩功能不全、低血压和有低心排证据 的患者，不管有无充血的表现，以维持系统灌 注，保护终末器官的功能。（Ⅱb类推荐、C级 证据） 在血压正常、没有器官低灌注证据的急性失代 偿心衰患者，不推荐输注正性肌力药。（Ⅲ类 推荐、B级证据）
治疗前后对比每搏输出量增加率
30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 多巴酚丁胺组 （109） 悦文组 （119）
P < 0.05
24.93％
9.24％
悦文增加患者每搏输出量
悦文治疗ADHF多中心临床试验
治疗前后对比每搏输出量增加率
每搏输出量增加率（%）
30% 25% 20% 15% 10% 5%
多巴酚丁胺/多巴胺
• 刺激心肌细胞的α受体介导变力作用，刺激ß 受体则产生 变时和变力的双重作用，增加 心率和心肌收缩力
• 在周围血管中，多巴酚丁胺刺激α1和ß 2受体，两者的作 用几乎相抵消，对外周血管阻力的调节作用很小 • 多巴胺与多巴酚丁胺区别在于多巴胺可以作用肾脏、肠 系膜和冠状动脉系统的多巴胺能受体 • 在心肌细胞，多巴胺可以刺激ß 1、ß 2受体；在周围血管 ，多巴胺作用于α受体
磷酸二酯酶抑制剂
• 代表药物：米力农(Milrinone)
• 作用机制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解减少， 细胞内cAMP浓度升高，细胞内Ca 2+增加，心肌 收缩力增强 • 药理作用：增加心输出量；可均衡扩张动静脉血管 ，降低肺动脉阻力和外周血管阻力，不增加心肌耗 氧量 • 副作用：低血压、心律失常
额外获益——肾保护作用
左西孟旦降低心衰患者肌酐水平
2.40
肌酐水平（mg/dl）
2.20 2.00 1.80
对照组 左西孟旦
*
*
*
1.60
1.40 1.20
1.00
基 线 第 1 月 第 2 月 第 3 月
Journal of Cardiac Failure Vol. 13 No. 6 2007
悦文治疗ADHF多中心临床试验
米力农增加患者不良反应事件和死亡率
20
P < 0.001
事 15 件 发 生 10 率 (%) 5
2.1 12.6
P < 0.001
10.7
米力农组 安慰剂组
P = 0.18
3.2
1.5 持续性低血压 0.4
百度文库
P = 0.004
4.6 1.5 房颤
P = 0.19
3.8
2.3
0
不良反应
急性心梗
死亡
JAMA. 2002;287:1541–1547.
左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验
NT-proBNP治疗前后的变化
左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验
(FAS)治疗前后呼吸困难改善程度
左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验
(FAS)治疗前后尿量改变情况
左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验
(FAS)导管组用药前后PCWP 的变化
左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验
常用的正性肌力药物
• Ⅰ类：ß-肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯酶 抑制剂，即增加细胞内的cAMP浓度
cAMP 蛋白激酶A 调节蛋白的磷酸化
钙的摄取和利用
增加心肌的收缩力
1. 2.
不同的ß肾上腺素能受体激动剂不仅是对α、ß的选择 性不同，而且有不同的剂量依赖性药理学反应 衰竭的心脏，对于ß肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯 酶抑制剂的反应，都要弱于正常的心脏
成都圣诺生物制药有限公司
入组病例 非导管组
38 8 20 32 12 28 8 4
导管组
54 24 -------------
脱落
1 2 4 1 0 2 1 1
剔除
1 0 0 0 0 0 2 0
严重不良 事件
2 0 0 1 1 2 0 0
总
计
78
150
12
3
6
左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验
(FAS)左室射血分数(LVEF)用药前后的变化
左西孟旦临床研究
国内研究
左西孟旦
国外研究
LIDO
CASINO
RUSSLAN
REVIVE-1
SURVIVE
PORTLAND
REVIVE-2
左西孟旦降低BNP水平
BNP水平降低（%）
30 20 10 0
左西孟旦 多巴酚丁胺
-10
-20 -30 -40 -50 -60
48小时
5天 *
* P < 0.05
米力农治疗AHF的临床疗效评价 —— 安慰剂对照研究
951例（2例退出）ADHF患者，随 机接受米力农（477例）或安慰剂 （472例）静脉点滴48小时 结果：住院病死率、60天的死亡和 再住院率与安慰剂比较没有优势 结论：不建议常规使用米力农
JAMA. 2002;287:1541-1547
OPTIME-CHF 研究
(FAS)导管组用药前后 CI 的变化
左西孟旦
不增加细胞内钙离子浓度
不引起心肌钙超载和耗氧量增加
不易导致恶性心律失常 不影响心室舒张功能 不增加患者远期死亡率
左西孟旦VS传统正性肌力药物
口服正性肌力药物
• 磷酸二酯酶抑制剂，依诺昔酮在大剂量的时候 会增加死亡率。ESSENTIAL试验显示依诺昔 酮没有改善也没有恶化研究人群的死亡率及住 院率，对于症状学和生活质量也没有影响
• FIRST研究结果：在重症心衰患者持续静脉应 用多巴酚丁胺增加死亡危险
肾上腺素/去甲肾上腺素
• 肾上腺素是一种非选择性的α、ß 受体激动剂，在 低剂量的时候肾上腺素仅激动ß 受体，导致心率和 心肌收缩力增加和周围血管扩张。在较大剂量的时 候，激动周围血管的α1受体和心脏的ß 1受体，导 致血压的升高 • 去甲肾上腺素通过刺激心脏的ß 1受体增加心率和 心肌收缩力。在周围血管，去甲肾上腺素刺激α受 体，升高血压 • 去甲肾上腺素没有明显的对周围组织的ß 受体的激 动作用，总体的血流动力学作用是升高血压
1 2000 1500 1000 500 0
*
*
*
*
降低体循环阻力
0 8 16 时间（小时） 24
*与基线相比有显著统计学差异 Acta Anaesthesiol Scand 2003;47:1251–1256.
治疗心源性休克
80%
69%
患者30天生存率（%）
60%
37%
40% 20% 0% 左西孟旦 依诺昔酮
正性肌力药物的临床应用评价
阜外心血管病医院 心力衰竭监护病房
张 健 韦丙奇
正性肌力药物的范畴
• 正性肌力药物是为一类可以增加心肌收缩力，使 心肌收缩的强度和频率增加的药物
• 按照正性肌力药物作用于兴奋收缩偶联机制划分 Ⅰ类：增加细胞内的cAMP浓度 Ⅱ类：影响离子泵和离子通道
Ⅲ类：增加收缩蛋白对钙离子的敏感性，或增加 钙离子的释放； Ⅳ类：通过以上多种机制作用
ß-肾上腺素能受体激动剂
• 代表药物：多巴酚丁胺（dobutamine）、多巴胺（ dobamine） • 作用机制：兴奋β1受体，细胞内cAMP增加，细胞内 Ca2+增加，心肌收缩力增强
• 药理作用：增加CI；小剂量时扩张动脉，降低血压 ；大剂量时收缩血管，升高血压；增加心率和房颤 时的心室率；增加心肌耗氧量 • 副作用：室性心动过速和室性早搏增加
The European Journal of Heart Failure 7 (2005) 882–887
治疗心源性休克
150 心率 （b/min） P = 0.9
100
不增加心率
P = 0.023
50 3 心指数 (L/min/m2)
2
*
P = 0.001
增加心指数
体循环阻力 cm–5) sec· (dyn·
2.
心衰指南的推荐(2)
• 2008ESC指南：在低心排的急性心衰患 者，尽管已经应用了扩血管药和/或利尿 剂，仍有低灌注或充血的表现，应考虑 应用正性肌力药。（Ⅱa类推荐、B级证 据）
祝大家新年好
P < 0.05
24.93％
9.24％
0%
多巴酚丁胺组 （109） 悦文组 （119）
悦文增加患者每搏输出量
左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验
北京海合天科技开发有限公司
中心号
001中国医学科学院阜外心血管医 院 002首都医科大学附属安贞医院 003首都医科大学附属朝阳医院 005大庆油田总医院 006中国医科大学附属第一医院 007中国医科大学附属盛京医院 008大连医科大学附属第一医院 009大连医科大学附属第二医院
• 多巴胺的药理学作用是高度剂量依赖性的
有关多巴酚丁胺的临床研究
• O’Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF, et al. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1999;138:78–86.
作用机制及对血流动力学影响
• 理解各类正性肌力药物的作用机制和对血流动力学 的影响对于临床使用，是非常必要的。大部分正性 肌力药物都有周围血管的药理效应，共同影响血流 动力学 • 心衰患者的症状就是血流动力学变化的一种反应， 血流动力学改善与症状改善与住院期间生存率提高 相关
• 然而，急性或慢性心力衰竭患者，应用正性肌力药 物以后带来的血流动力学的改善，并未转化为患病 率和死亡率的降低，血流动力学并不能成为反映长 期生存率的指标
左西孟旦提高心源性休克患者生存率
Crit Care Med. 2008 Aug;36(8):2257-66
额外获益——心肌保护作用
左西孟旦降低术后肌钙蛋白I 浓度
肌钙蛋白I浓度(ng/ml)
6 4
左西孟旦组 对照组
2
0
基线 0 6 24 48
CABP术后进入ICU时间（小时）
Br J Anaesth 2009; 102: 198–204
洋地黄类
心脏作用：抑制心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶 • 正性肌力 • 负性频率 • 负性传导 神经内分泌作用： • 抑制神经系统的Na+-K+-ATP酶，交感活性降低 • 抑制肾脏的Na+-K+-ATP酶，肾素分泌下降
常用的正性肌力药物
• Ⅲ类正性肌力药物通过作用于细胞内的钙稳态而起 到增强心肌收缩力的作用 • 左西孟旦通过连接和稳定钙离子导致的肌钙蛋白C 的构象改变，使细肌丝更容易穿过横桥，从而增加 心肌收缩力，起到正性肌力作用 • 左西孟旦的快速的血流动力学效应是呈剂量依赖性 的，它可以增加每搏输出量和心指数，降低肺毛细 血管压、平均肺动脉压和外周血管阻力
• 地高辛是唯一一种在大规模随机对照试验中显 示出中性结果的口服正性肌力药物
心衰指南的推荐(1)
•
1.
2009年AHA/ACC指南：
静脉多巴胺、多巴酚丁胺或米力农可用于明确 的严重收缩功能不全、低血压和有低心排证据 的患者，不管有无充血的表现，以维持系统灌 注，保护终末器官的功能。（Ⅱb类推荐、C级 证据） 在血压正常、没有器官低灌注证据的急性失代 偿心衰患者，不推荐输注正性肌力药。（Ⅲ类 推荐、B级证据）