澳大利亚GMP(中文版)

澳大利亚TGA
药物良好生产操作规范
导言 (4)
解释 (4)
第一章质量管理 (5)
原则 (5)
质量保证 (5)
良好的生产操作规范 (5)
质量控制 (6)
第二章人员 (7)
原则 (7)
一般原理 (7)
关键人员 (7)
培训 (8)
个人卫生 (8)
第三章厂房与设备 (9)
原则 (9)
厂房 (9)
原则 (9)
生产区 (9)
贮存区 (10)
质量控制区 (10)
设备 (10)
第四章文件 (12)
原则 (12)
一般原理 (12)
必备文件 (12)
制造手册和生产指令 (13)
包装指令 (14)
批生产记录 (14)
批包装记录 (14)
程序和记录 (15)
第五章生产过程 (17)
原则 (17)
一般原理 (17)
生产过程中交叉污染的预防 (17)
验证 (18)
起始物料 (18)
生产操作中间体和未包装产品 (19)
包装材料 (19)
包装 (19)
成品 (20)
不合格品、返工与回收产品 (20)
第六章质量控制 (21)
原则 (21)
一般原理 (21)
优良的质控化验室 (21)
文件 (21)
取样 (22)
检测 (22)
第七章合同加工与分析 (24)
原则 (24)
一般原理 (24)
合同的提供者(甲方) (24)
合同的接受者（乙方） (24)
合同 (24)
第八章投诉与产品召回 (26)
原则 (26)
投诉 (26)
召回 (26)
第九章自检 (27)
原则 (27)
附录 (28)
附录八：起始物料与包装材料的取样 (28)
原则 (28)
人员 (28)
起始物料 (28)
包装材料 (29)
附录十五：确认与验证 (29)
原则 (29)
验证计划 (29)
文件 (29)
确认 (30)
过程确认 (30)
清洁验证 (32)
变更控制 (32)
再验证 (32)
术语 (32)
附录十六：资质人员和批放行 (33)
附录十七:参数的放行 (33)
1、原则 (33)
2、参数放行 (33)
灭菌产品的参数让步 (33)
术语 (33)
附录十八：原料药的GMP指南 (33)
术语 (33)
导言
为了在整个欧洲更好地推动药品贸易壁垒的消除，更好地促进药品生产许可证的一体化以及在药品的研发、生产和控制的过程中产品的质量始终维持在一个高标准的状态，对PIC和PIC/S所应用的GMP进行了协调。

根据惯例和需要，在改编EU指南时进行了适当的改动。

主要有以下这几个方面：
➢PIC第一章节中制药产品(参考本规范中“药品”)的定义仍被保留；
➢指导EU的一些参考书目已被删除；
➢在PIC或PIC/S中“有资格的人员”被“被授权的人员”所代替(见术语)；
➢因为所有的合同条款声明PIC不属于欧洲药典惯例，所以“欧洲药典”被修改成“欧洲或其它相关药典”。

本规范所包含的标准和法则信息，仅供已经申请PIC或PIC/S生产时参考。

国家卫生权威机构的管理方法应该直接面向这些标准的申请，任何一个针对GMP的、新的或修订的国家法规应该至少能达到这个标准。

那些标准规定为有特殊要求的企业提供服务。

另外，GMP的一般原则在本规范以及增加的附件的章节中进行了略述，这个附件是为了某些特殊领域提供帮助。

这里标准的制定是应用于人用药或相似产品，但是建议有些兽用产品必须同样关注。

本规范的意图不是想改变一些已生效的新概念或新技术，只是为了提供等同的质量保证。

解释
在本规范的第一至第九章中，以及附录1到17中出现的“should”和“shall”必须理解为“must”，是必须强制执行的。

除非制造商能证明相关条款对本企业不适用，或被其它经过证明的能保证同等质量的方法所代替。

第一章质量管理
原则
制造商生产的药品必须能满足药品本身的潜在用途，符合市场的要求并且对使用者不存在药品安全、质量和疗效方面的危险。

客户与经销商的质量目标的实现不但是公司高级主管的职责，也是公司内各个阶层所有部门的职员应承担的义务。

为确保质量目标的实现，必须包括有计划、能正确贯彻落实的质量保证体系，良好的生产操作规范以及相应的质量控制。

必须有充足的文件证明与有效的监控。

质量保证系统的所有工作必须得到充分保证包括能胜任的人员、适当的厂房、设备与设施。

另外对制造商主管和被授权人员应当增加法律责任。

1.1 质量保证、良好的生产操作规范和质量控制，它们最基本的概念是有内在联系的。

为了强调它们对药品生产和控制的关联性以及基本原理的重要性，在这儿分别对它们进行了阐述。

质量保证
1.2质量保证是一个范围比较宽的概念，它覆盖了产品质量的个性和共性的所有要素。

质
量保证是为确保药品的预期用途而必须达到的质量要求，从而进行的所有有组织的活动。

因此质量保证与良好的生产操作规范以及本规范范围以外的其它要素是一体化的。

药品制造商的合适的质量保证体系必须能确保以下几个方面：
a)药品在设计和研发时就应当考虑到良好的生产操作规范与优良的实验室的要求；
b)生产和控制方法以及所采用的GMP规范必须被清楚地描述；
c)清楚描述管理职责；
d)从产品的生产、供应以及恰当的原料与包装材料的使用都应当进行合理的安排；
e)对中间产品和所有的中间过程都必须进行控制和验证；
f)根据程序正确地生产和检查成品；
g)每批产品必须得到被授权人员的确认，确认该产品符合客户以及相关要求之后才能
进行产品的销售与供应；
h)满意的管理应当尽可能地包括药品的贮存、分销以及后来的使用，确保产品在有效
期内的质量；
i)企业必须有一个对质量保证体系的有效性和适宜性的定期评价，比如自检和/或质
量审计。

良好的生产操作规范
1.3良好的生产操作规范是质量保证体系的一部分，它确保产品的质量符合它们潜在的用
途并满足产品供应商以及产品规格的要求。

良好的生产操作规范包括生产和质量控制。

良好的生产操作规范最基本的要求有以下几个方面：
a)必须详细说明所有的生产过程，根据经验系统地评估，并证明其能连续生产出符合
质量和药品规范要求的药品；
b)对生产过程的关键步骤和生产过程中发生的重大变更必须进行验证；
c)所有的必备条件必须包括以下的内容：
a.有资格的且经过培训的人员；
b.适当的厂房与空间；
c.相匹配的设备与维修；
d.合格的原料，包装和标签；
e.经批准的操作程序与生产指令；
f.适当的贮存与运输；
d)用来指导生产的生产指令与操作规程语句必须明确，不得含糊，特别是针对那些在
线使用的设备与设施；
e)操作工人必须经过培训以便正确执行操作程序；
f)在生产指令与操作规程中规定的所有生产过程必须要有记录，如实地记录生产过程
中所发生的一切，包括产品的数量与质量，任何一次有影响的偏离都必须要有完整
的记载并进行调查。

g)生产以及销售记录必须能完全反映批生产的历史，以便追溯，记录的保存应便于查
阅；
h)产品的销售过程不能对质量产生影响；
i)召回系统对每批产品都必须是可行的；
j)对已销售的产品的投诉必须进行调查，调查导致质量缺陷的原因，并针对原因采取适当的措施避免再次发生。

质量控制
1.4质量控制是良好的生产操作规范的一部分，它与取样、规格说明书和检测、组织机构、文件和产品的放行有关，质量控制确保使用的物料和销售的产品，只有经过必要的和相关的检测，质量符合要求后才能放行。

质量控制的基本要求是：
a).足够的设施、经培训的人员和经批准的程序，取样、检查和检测起始物料、包装材料、
中间体、散装物料和成品，以及根据GMP要求进行的环境监测等是适用的；
b).起始物料、包装材料、中间产品、散装物料和成品的取样必须由质量控制部门批准的人
员采用经批准的方法完成；
c).检测方法要经过验证；
d).所有能反映取样、检查和检测过程具体操作的手写的或自动生成的，都必须形成记录。

所有偏离要有完整的记录并进行调查；
e).成品所包含的活性成分，其纯度必须在定性或定量上与市场的纯度要求相符，并使用合
适的容器密封包装，贴上正确的标签；
f).物料、中间体、散装物料和成品的检查和检测结果所形成的记录，必须依据规格说明书
进行评估。

产品的评估包括相关生产文件的回顾和评价以及与程序相偏离的评估；
g).批产品在被授权人员证明符合市场要求之前，不允许放行销售，
h).必须保留足够的起始物料和产品的样品，以便以后必要时对产品进行检测，除非包装很
大，产品必须留存在最终包装里。

第二章人员
原则
满意的质量保证体系的建立和维持以及药物的正确生产是依靠人来完成的。

这就要求有足够的资质人员来完成企业的各项职能。

人员必须清楚地了解每项职能，并形成记录。

所有人员必须明白GMP的基本要求，并接受最初的和连续的培训，包括卫生指令以及它们的相关要求。

一般原理
2.1企业必须要有足够的有实践经验的资质人员。

产品质量的风险与每个人的责任相连。

2.2企业必须提供组织机构图。

负责人必须要有详细的工作职责的书面描述，并有足够的人员来完成他们的职责。

他们的职责是满意的资质水平的代表。

与GMP要求相关的各项职能之间必须没有缺口或重叠。

关键人员
2.3关键人员包括生产负责人、质量控制负责人或者至少他们当中的一个，关键人员不负责产品的放行，他们是为了指定目的而被授权的人员。

通常关键人员必须由全职人员担任。

生产负责人和质量控制负责人必须彼此独立。

一个大的企业，一些必须的职能参见 2.5、2.6和2.7。

2.4略
2.5生产部门负责人通常有以下的职责：
a)为获得所要求的质量，必须确保根据适当的文件进行产品的生产和贮存；
b)批准与生产有关的操作指令，并确保严格执行；
c)生产记录在被送到质量控制部门前，确保被授权人员对生产记录进行复核和签名；
d)检查所负责的部门、厂房和设备的维护情况；
e)确保完成相关的验证；
f)根据需要，确保本部门人员所必需的岗前培训和继续教育。

2.6质量控制部门负责人通常有以下的职责：
a)批准或拒绝起始物料、包装材料、中间体、散装产品或成品；
b)审核批记录；
c)确保完成所有必需的检测；
d)对说明书、取样指令、检测方法和其它质量控制程序的批准；
e)批准并监控所有合同分析；
f)检查所负责的部门、环境和设施的维护情况；
g)确保相关验证的执行；
h)根据需要，确保本部门人员所必需的岗前培训和继续教育。

质量控制部门的其它职责在第6章已有概述。

2.7生产和质量负责人通常分担或共同承担与质量相关的一些职能。

这些职能包括：
➢书面程序和其它文件的认可，包括修订；
➢生产环境的监测和控制；
➢厂区卫生；
➢生产验证；
➢培训；
➢原料供应商的批准和监控；
➢合同供应商的批准和监控；
➢物料和产品贮存条件的确定和监控；
➢记录的保存；
➢对GMP要求符合性的监控；
➢对影响产品质量的原因进行检查、调研并取样分析。

培训
2.8企业必须对所有进入生产区或控制实验室区域的人员(包括技术人员、维护人员和清洁人员)进行培训，包括其它对产品质量有影响的人员。

2.9除了GMP的理论和实践的基础培训外，还必须接受与人员职能相关的培训。

必须进行继续教育，并定期进行培训效果的评价。

培训程序必须是可行的，由生产负责人或质量控制负责人批准，培训记录必须保留。

2.10在易产生污染的生产区工作的人员必须进行专门的培训。

例如洁净环境或高活性、有毒、易感染或敏感性物质的生产环境。

2.11参观或未经培训的人员不允许进入生产和质量控制区。

如果不可避免时，进入前必须提前告诉他们相关信息，特别是个人卫生和工作服的穿戴。

他们应在人员的指导下进入。

2.12质量保证的观念和所有改进措施的理解和执行，必须在培训的过程中充分讨论。

个人卫生
2.13在工厂内必须根据不同的要求建立并采用详细的卫生程序。

卫生程序必须包括与健康、卫生习惯和个人服饰相关的内容。

程序必须被有权进入生产和质量控制区的每一个员工所理解并严格执行。

卫生程序必须通过管理和培训充分讨论而不断改进。

2.14所有人员必须进行健康检查。

这是企业管理者的责任，并有相关指令确保与产品质量相关的健康要求能满足。

在第一次健康检查以后，生产和人员健康对检查有需求时，仍必须进行。

2.15必须采取措施，一直到能确保没有传染病患者或暴露在环境中的体表有伤口的人员从事药品的生产操作。

2.16进入生产区的任何人必须穿戴与操作要求相适应的工作服。

2.17在生产或贮存区必须禁止吃、喝、咀嚼或抽烟，或存放食物、饮料、香烟或私人药物。

通常情况下，在生产区或其它对产品有影响的区域，必须禁止不良的卫生习惯。

2.18操作工的双手不允许直接接触产品或与产品接触的设备表面。

2.19指导员工按规定使用洗手设施。

2.20对特殊产品生产的特殊要求，例如灭菌，详见附录。

第三章厂房与设备
原则
厂房与设备的选址或选型、设计、建造、维护都必须与生产的要求相适应。

设计和布局的要求是将错误的风险降低到最低，并易于清洁和维护以避免交叉污染、灰尘或污垢的积聚，基本要求是对产品的质量不能产生不良影响。

厂房
原则
3.1厂房必须坐落在合适的环境，厂房必须考虑如何便于采取措施对生产过程进行保护，使对物料和产品的污染的风险降低到最低。

3.2厂房必须进行适当维护保养，并确保维护保养时不对产品的质量产生危害。

厂房必须根据书面程序进行适当的清洁和消毒。

3.3必须采用合适的照度、温度、湿度和通风，使它们对药物的生产和贮存，或设备的正常性能，不产生直接或间接的影响。

3.4厂房设计和安装时必须最大限度地防止昆虫或其它动物的进入。

3.5必须采取措施阻止未经批准的人员进入厂区。

生产、贮存和质量控制区域不允许非工作人员进入。

生产区
3.6为了降低由于交叉污染而引起的严重药物危害的风险，专用以及自身所包含的设施必须对特殊药品的生产适用，例如高敏感性物料(如青霉素)或生物培养体(如来自活体微生物)。

特殊产品的生产，比如抗生素、激素、细胞毒素、高活性药物以及非药物产品，不能在同一区域生产。

对于这些产品必须有专门的生产区域，在同一区域的季节性生产是允许的，但要有详细的防范措施，并进行验证。

像杀虫剂和除草剂等毒性药剂的生产不允许在药物生产区域进行。

3.7必须根据生产顺序以及洁净级别要求，对厂房进行合理的设计。

3.8必须有足够的生产和中间体的贮存空间，使设备和物料能进行有序的合理布局，从而将不同药物或不同成分相互混淆的风险降低到最低，从而降低交叉污染以及生产和控制步骤的疏忽或错误的风险。

3.9在起始物料、内包装材料、中间体或散装产品暴露的环境，其内表面(墙壁、地板和天花板)必须光滑，没有裂缝并衔接完好，没有颗粒物脱落并易于清洁，必要的时候进行消毒。

3.10管道、照明设施、通风口和其它设施的设计和安装必须易于清洁。

为便于维护保养，尽可能地靠近生产区域的外面，
3.11必须有足够的地方排水，并有下水道。

尽可能不设置敞口通道，必要的话也必须很浅以便于清洁和消毒。

3.12生产区域必须采用空气控制系统有效通风(包括温度，必要时湿度控制并进行过滤)，空气要求必须与生产要求和外部环境相适应。

3.13起始物料通常必须在单独的称重房内称量。

3.14易产生粉尘的地方(例如取样、称重、混合和生产操作、干燥产品的包装)，必须采取措
施避免交叉污染，并对设备进行清洁。

3.15药物的包装区域必须详细设计规划以避免药物混淆和交叉污染。

3.16生产区域必须有足够的照明，特别是通过视觉在线控制的地方。

3.17为防止产品产生任何风险，在生产区域有必要进行中间过程控制。

贮存区
3.18必须有足够的贮存区来保证不同种类的物料和产品的有序存放：起始物料和包装材料，中间体，散装产品和成品，待检品、合格品、不合格品、返工与召回产品。

3.19仓储必须设计或改建得能确保良好的贮存条件。

特别是贮存区必须清洁、干燥并维持在可接受的温度范围内。

要求有特殊贮存条件的(例如温度、湿度)，企业必须提供，并进行检查和监控。

3.20接收区和分发区必须对物料和产品进行防护。

对接收区的设计和安装必须考虑到，在贮存前对物料容器的清洁。

3.21仓储的隔离区必须要有清楚的状态标识，并限制人员进出。

任何系统的更换和隔离必须采取同等的安全措施。

3.22通常对于起始物料要有单独的取样区。

如果在仓储区取样，取样时必须防止污染或交叉污染。

3.23对不合格品、召回产品或返工的物料或产品必须专区存放。

3.24高活性物料或产品必须贮存在安全可靠的地方。

3.25已印制好的包装材料应当考虑到与药品的一致性，特别要注意的是包装材料贮存的安全可靠性。

质量控制区
3.26通常情况下，质量控制实验室必须与生产区域分开。

这对生物体、微生物和放射性元素的实验室特别重要，它们必须彼此分开。

3.27实验室的设计必须与生产要求相适应。

必须要有足够的地方避免混淆和交叉污染。

对样品和记录足够的适宜的存放区。

3.28对敏感性仪器必须提供单独的房间，防止震动、电磁干扰、潮湿等。

3.29处理特殊物质，实验室必须要有专门要求，例如生物体或放射性样品。

辅助区
3.30休息处和茶点室必须与其它区域分开。

3.31对更换的工作服，清洗、洗手间的设施必须与使用的人员相适应。

洗手间不能与生产区或贮存区直接相连。

3.32维修车间必须与生产区域分开，并尽可能远离。

在生产区域存放的零部件和工具，不使用时必须保留在专门房间内并上锁。

3.33动物房必须和其它区域严格分开，并有专门通道(动物进出)和空气处理设施。

设备
3.34生产设备的选型、安装和维护保养必须与预期要求相适应。

3.35维修和保养操作不能对产品的质量产生任何危害。

3.36生产设备选型必须考虑到能彻底清洁。

设备必须根据详细的书面程序清洁并存放在洁净干燥的环境里。

3.37设备的洗涤剂和清洁剂不能产生污染。

3.38设备的安装必须避免错误和污染的风险。

3.39生产设备不能对产品有任何危害。

生产设备与产品相接触的部分不能与产品发生反应、脱落或吸附产品，以免影响产品的质量和产生危害物。

3.40称量和测量设备的量值和精度必须满足生产和控制要求。

3.41测量、称重、记录和控制设备必须通过合适的方法定期进行校准和检测。

所有记录必须详细并保留。

3.42固定管路必须贴上内容物标识，并标明流向。

3.43蒸馏水、去离子水或其它水的管道必须根据书面程序进行消毒，并采取措施对微生物污染进行控制。

3.44对于故障设备必须从生产或质量控制区域移走，或至少要有清楚的故障标识。

第四章文件
原则
优良的文件系统是质量保证体系的基本组成部分。

清晰的书面文件可以预防口头交接的差错，并提供了生产过程的追溯资料。

规范、生产手册和指令、操作程序、以及生产记录必须避免书写错误并便于使用。

文件的易读性和易理解性是极其重要的。

一般原理
4.1说明书是对产品或所用物料或生产所必须遵循的要求进行的详细描述，它是质量评估的基础。

质量手册、生产和包装指令规定了从起始物料一直到生产和包装的所有过程的活动。

操作程序给具体的操作例如清洁、服饰、环境控制、取样、检测、设备运行指明了方向。

记录提供了每批产品的生产历史，包括产品的销售，以及其它所有与成品质量相关的信息。

4.2文件应当被认真地计划、起草、审批和分发。

文件必须符合当局的生产和市场的相关要求。

4.3文件必须经过负责人批准、进行适当的标识并提供生效日期。

4.4文件内容必须明确；标题、特性和目的必须进行清楚地陈述。

文件必须按序分发，并容易核查。

文件的复印必须清晰。

工作文件在复印过程中不允许任何差错的产生。

4.5文件必须定期进行评估并及时更新。

当文件修订时，必须有系统来防止替代文件在使用中的疏忽。

4.6文件不允许手写；尽管有些文件要求数据的录入是手写，但手写必须清楚、易读、不能被擦掉。

手写处必须要留有足够的空白。

4.7在文件上出现的任何一处更改都必须要有签名和日期；更改必须要使原数据仍可辨认。

必要时要记录更改的原因。

4.8所有与药物生产相关的每一个重要活动的过程都必须进行详细的记录，以便追溯。

记录至少保存至药品有效期后一年。

4.9记录数据可以由电子数据处理系统、拍照或其它可靠方法来完成，但是所有使用的系统的相关程序必须是可行的，并且要检查记录的正确性。

如果文件是通过电子数据处理系统处理的，那么只有被授权的人员才允许进入计算机系统或修改数据，改动或删除同样要形成记录；进入系统可以通过密码或其它方式来控制，关键数据的入口必须进行单独检查。

电子保留的批记录必须要有磁盘、缩微胶片、纸张或其它方式的备份来进行数据保护。

数据在整个保存期内易被使用也是非常重要的。

必备文件
说明书
4.10起始物料和包装材料的说明书必须经过批准并标明生效日期；必要时，它们对中间体或散装产品同样适用。

起始物料和包装材料的说明书
4.11起始物料和内包装材料或已印制好的包装材料的说明书，必须包括：
a).材料的描述，包括：
➢特定名称与内部参考编码；
➢参考药典标准；
➢经批准的供应商，如果有可能，产品的生产商；
➢印制好的包装材料的样本；
b).取样和检测的说明，或参考程序；
c).可接受限值的定性与定量的要求；
d).贮存条件和防护；
e).复验前的最长贮存期。

中间体和散装产品的规格说明书
4.12如果中间体或散装产品被销售、或它们的数据对成品的评估有用，那么它们的规格说明书是必须的。

要求与起始物料和成品的说明书的要求相似。

成品的规格说明书
4.13成品的规格说明书必须包括：
a)产品名称和产品的代码；
b)配方或基准；
c)药物构成和包装的详细描述；
d)取样和检测的说明或参考的程序；
e)可接受限值的定性和定量的要求；
f)贮存条件，必要时特殊的防范处理措施；
g)货架期；
制造手册和生产指令
被批准的正式的生产手册和操作指令必须放在每批产品的生产现场。

一般情况下它们是文件的一个组成部分。

4.14生产手册必须包括：
a)产品的名称，与规格说明书要求相一致的产品编码；
b)药物构成、产品浓度和批规格的描述；
c)所使用的起始物料的清单，包括数量、名称必须是唯一的；对于那些由于加工的原因已
消失的物料也必须包括；
d)预期产量的可接受限值的规定，必要时应当包括相关的中间体的产量；
4.15生产指令必须包括：
a)生产场所和主要设备的综述；
b)对关键设备的准备工作所使用的方法或参考方法（例如清洁、装配、校准、消毒）；
c)详细的逐步逐条的生产指令（例如物料的检查、预处理、添加物料的顺序、混合时间、
温度）；
d)对在线控制的指令及限值要求；
e)必要时，散装产品的贮存要求；包括容器。

标签和特殊的贮存条件；
f)对任何特别要注意的地方必须遵守。