酰化反应

O
O OH
R CO P
OH
28
第二节 氮原子上的酰化反应
一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂
2. 羧酸酯为酰化剂 O
应用
R C OR' + H2NR''
O N C C OH
H2N S NOR
N
N
SS
S
S
PPh3
O R C NHR'' + HOR'
O
N
N CCS
H2N S NOR
S
羧酸硫醇活性酯
4
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 1.羧酸为酰化剂
2）影响因素 ① 醇的结构对酰化反应的影响
立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇
立体效应
R
O
O
< R C C OH
R C OH
R
醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 异丙醇 叔丁醇
V
1
0.84 0.84
O
+ R C Z Lewis
O
C R (Z= -X,-OCOR,-OH,OR')
机理：
O
R C Cl + AlCl3
AlCl3 O
R C Cl
O
R-C ALCL4
O
R-C + ALCL4
33
第三节 碳原子上的酰化反应
R'
CC C NH
O
O
巴比妥类通用方法
H2NO2S
O CO
OCH3
NO2
活性酯
H2
NO2 + H2N C
N C2H5
H2NO2S
O
H H2
C NC
OCH3
舒比利
N C2H5
30
第二节 氮原子上的酰化反应
一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂
3.酸酐为酰化剂
OO R C O C R + H2NR'
Py Et3N 过量H2NR'
O O
O C (CH2)n +
O n=14(88%)
NS H
NH S
C (CH2)n O
O
18
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3. 酸酐为酰化剂
1) 反应通式
RCOOCOR + R'OH
RCOOR'+RCOOH
酸酐是仅次于酰氯的酰化试剂，常用酸或碱作为催化剂。
常见的酸催化剂：H2SO4, BF3/Et2O, ZnCl2, p-TsOH; 常见的碱催化剂：三乙胺（Et3N），吡啶（Py）。
HO C COOCH2CH3 + OH
CH3CH2ONa N 60-80℃,45min
CH3
CH3Br
C COO OH
·Br
N ch3 CH3
(77%)
C COO
OH
N
CH3
15
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂
例3：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成
OH
HO
C COOCH3 + N
(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等)
O R C OH
AlCl3
AlCl3 O 配位键(增加C的正电性)
R C OH
(3)酸性树脂(Vesley)催化法:
采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法
7
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 1.羧酸为酰化剂
例
OH CH3(CH2)3COOH 100℃
O
R''OH B
R''ONa R C OR'
O R C OR'
OR''
O R C OR''
3）影响因素
① 羧酸酯结构的影响:吸电子基有利于反应，给电子基不利于反应 ② 醇结构的影响：给电子基有利于反应，吸电子基不利于反应 ③ 催化剂的影响
13
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂
N SS N
2,2-二吡啶二硫化物
RCOOH +
O N S C Cl
Ph3P Ph3P=O
Et3N
RCOCl +
N SH
吡啶硫酚
Et3N
O N SC R
2-吡啶硫醇酯
17
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂
a）羧酸硫醇酯
NS
C (CH2)n OH O
NH S C (CH2)n
(一般在碱性条件下进行）.
1)反应机理
碱催化
O + R C Cl N
Lewis酸催化
RC N O
R'OH
HOR' RC N
O
RCOOR'
O
R C Cl + AlCl3
O AlCl3 R C Cl
O RC
AlCl4
24
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2) 应用
COCl +
Py
OH Rt
COO
CH3
第三章 酰化反应
Chapter Third
Acylation Reaction
概述
1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应 O
RC
O
O
R C L + Nu-H
酰化剂
被酰化物
R C Nu + HL
L: X, OCOR, OH, OR', NHR Nu: R'O(O), R''NH(N), Ar(C)
0.64
0.68
0.47
0.026
5
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 1.羧酸为酰化剂
②催化剂的影响
(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O
H+
OH
R C OH
R C OH
OH R C OH
H
CH2COOH OH
H
TsOH/PhH △,
H
O O
H
6
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 1.羧酸为酰化剂
N SH
S
O PPh3
H2N H S
N O
SS
O OH N
OH O
DCC, HOBt, DMF
N H2N
S
NO
H N
HS
C
OO N
SS
O OH
N
OH 2O9
头孢唑兰
第二节 氮原子上的酰化反应
一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂
应用
R' C COOEt + R COOEt
H2N H2N
C
O
O
R C NH
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
HO
HO
CH=CH-COOH + CH3OH BF3/Et2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
TsOH
COOC12H25
+ C12H25OH Xylene
HO
OH
OH
HO
OH
OH
8
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 1.羧酸为酰化剂
(4) DCC 二环己基碳二亚胺
2.羧酸酯为酰化剂
1) 反应通式： RCOOR'+R''OH
RCOOR''+R'OH
2）反应机理 酸催化：
O R''OH + R C OH R'
R''
OH H
O
C
H O
R'
R
O
O
R'' HO C R - H+ R'' O C R
12
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂
- 碱催化：
4）应用
① 药物合成实例 例1：局麻药丁卡因
CH3(CH2)3 HN
C2H5ONa
COOCH2CH3 + HOCH2CH2N(C2H5)2
△
CH3(CH2)3 NH
O C O CH2CH2N(C2H5)2 +
C2H5OH
14
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂
例2：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
R
O
H CN
R'
例： Ac2O +
NHCH3 NO2
Ac N CH3
NO2
H H3C C COOH
O Cl C
NHCOCH3
羧酸中加入三氟乙酐或 氯甲酸酯生成混合酸酐
OEt
H3C
O
O
H C C O C O Et
NHCOCH3
活性酰化剂
NH2 CHCOOH
H3C
O H CC
HH N C COOH
NHCOCH3
一 醇的氧酰化 1.羧酸为酰化剂
1. 羧酸为酰化剂
1) 反应通式 R-OH + R'COOH
R'COOR + H2O
提高收率: (1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。 （无水 CuSO4,无水AI2(SO4)3,(CF3CO)2O，DCC）
加快反应速率: (1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)
19
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2）反应机理
① H+ 催化
O
RC
H
O
RC
O
② Lewis酸催化
O RC
OH RC
O
O
O
R C OH + R C
O RC
O
RC O
AlCl3
O
O
R C + R C OAlCl3
③碱催化: 无机碱：Na2CO3、NaHCO3、 NaOH
有机碱：吡啶， Et3N
CH3
AgCN
H3C
COCl + Et3-C-OH
H3C
COOCEt3
HMPT
CH3
六甲基磷酰胺
CH3
25
第二节 氮原子上的酰化反应
一 脂肪氨-N酰化
一 脂肪氨-N酰化
O
1. 反应通式 R-C-L + H2NR'
比羧酸的反应更容易，应用更广
O R C NR'H + HL
DMF 工业生产
HCOOCH3 + (CH3)2NH
20
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）影响因素（见书P97）
4）应用
混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）
(CF3CO)2O+RCOOH
O
O
F3C C O C R +CF3COOH
羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备
O
RC
H
O
F3C C O
O RC
OH
F3C C O
S N
CH3
HOOC
O
NO H
NaH / THF
CH3CH3COCl
O NO CH3CH2 O
32
第三节 碳原子上的酰化反应
一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应
碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应
O C CH
-CH=CH-CH-
1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应
R-N=C=N-R
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
N C N (CH2)2 N O
NC N
O +R-C-OH
O H+
HN
R-CH-O C
N
活性酯
H
O R-CH-O
N C
N H
O RC
HN +O C
HN
酰卤的氨解
H3CO
Cl
COCl +
HCON(CH3)2 甲酸酯氨解
CH2COOH
N H
CH3
H3CO Cl
CH2COOH N CH3 CO
消炎痛
26
第二节 氮原子上的酰化反应
一 脂肪氨-N酰化
2）反应机理
O RX
O
R
+X
R'R"NH
O R NR'R" + HX
O R X + R'R"NH
O RCX
COOC2H5 · HCl
例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
O2N
HOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯
COOH
O2N
HCl(gas)
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl H2N
45℃,2h
COOCH2CH2N(C2H5)2·HCl
11
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂
22
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成
OH CH3
N CH3
①(C2H5CO)2O/Py/△ ②HCl(gas)
OCOC2H5
CH3 ·HCl
N CH3
23
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
4. 酰氯为酰化剂
酰氯是非常活泼的酰化试剂，反应能力强，适于位阻较大的醇
9
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 1.羧酸为酰化剂
u例：
CH2OH
OO
+
COOH DCC/DMAP
25℃
O
I
O
CH2 O C
O
I
96%
NCN DCC
N
N DMAP
10
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 1.羧酸为酰化剂
3）应用 例：镇痛药盐酸呱替啶的合成
H3C N
COOH
CH3OH/C6H6/△ H3C N HCl(gas)
2 分类：
根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化
3 意义：药物本身有酰基；合成手段
2
概 述常用的酰化试剂
u 常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
3
第一节 氧原子的酰化反应
31
第二节 氮原子上的酰化反应
一 脂肪氨-N酰化 4 酰氯为酰化剂
4.酰氯为酰化剂
O R C Cl + H2NR'
O
R
H CN
R' + HCl
(加去酸剂：有机碱Py, Et3N)
例
H C COCl
+ NH HCl
H2N
S
N O
Me3SiOOC
Et3N CH3 CH3CN,-25℃
H CH C N
O NH2 O
NHR'R"
O R NR'R" + HX
27
第二节 氮原子上的酰化反应
一 脂肪氨-N酰化 1 羧酸为酰化剂
3) 应用
由于羧酸活性较差，一般都将其制备成活性化合物，再进行酰化反应。
RCOOH + H2NR'
RCONHR' + H2O
O
(1) DCC
O
N
R C OC N H
R C NHR'
(2)含磷化合物 POCl3、PPA (多聚磷酸）、PPY
Na 110-120℃
OH C COO
a-环戊基-a-羟基苯乙酸甲酯
CH3Br
CH3
3-羟基-N-甲基四氢吡洛
OH
C COO
·Br
N CH3 CH3
N-甲基四氢吡洛酯
(50-60%)
N CH3
16
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂
② 活性酯的应用
a）羧酸硫醇酯
RCOOH +
O RC
O
+ F3C C OH
21
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）
例
(CF3CO)2O
H2N
CH2OH + CH3CH2COOHቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
H2N
CH2OCOCH2CH3
73%
COOH
+
CH3
(CF3CO)2O
H3C C OH
CH3
COOBu-t