β2受体遗传多态性与β2受体激动剂PPT课件
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➢ 沙丁胺醇为水溶性药物，可直接到达结合位点，但与受体结合的 时间也较短，所以沙丁胺醇作用迅速，持续时间也短。
➢ 福莫特罗有中度亲脂性，可进入形成小的含水囊腔，并逐步从其 中渗透出来与受体位点相结合。含水小囊的大小由福莫特罗的浓 度和剂量有关。因此，福莫特罗作用较沙丁胺醇稍慢，持续时间 长，且与剂量相关。
因
100
图
491 ADRB2基因非编码区，已发现10个SNPs
其中至少2个与受体的功能相关
- 47
- 137
6
SNPs导致的AA转换位点： 16 Arg/GLy 27 Gln/Glu 164 Thr/Ile 34 Val/Met
ADRB2 结构图
7个跨膜疏水α螺旋 与受体下调 相关的位点
Β2 AG结合位点
•413个氨基酸残基 •46,500道尔顿
半胱氨酸棕榈酰化， 将C段固定于细胞膜
受体失敏感化的 相关区域
与G蛋白结合的区域
7
ADRB2 distribution in human lung
放射自显影技术显示，ADRB2在肺组织广泛分 布：
➢ airway smooth muscle (30-40,000per cell) ➢ epithelialand endothelial cells ➢ type II cells ➢ mast cells
9
ADRB2活化的MAPGKs作用： 1.磷酸化糖皮质激素受体（GR） 的丝氨酸残基，使GR对GCS更 敏感
2.使GR从胞A浆TP向细胞核内移位 这是ADRB2与GR协同作用的 分子基础
•抑制细胞膜 对Ca2+通道
•抑制肌浆网 Ca2+的释放
•加速胞浆内 Ca2+的摄取
PDE
control of muscle tone MAPK途径
➢ 沙美特罗的亲脂性是沙丁胺醇的1000倍。分子很快弥散入细胞膜 （<1min)，而后缓慢弥散至结合位点（>30min) 。而且其分子的 侧链可以和第4跨膜环上的辅助结合位点结合，一旦结合很难解离。 故其作用缓慢而持续时间长，且与剂量无关。
➢ 异丙肾上腺素与受体的亲和力最强，沙美特罗和福莫特罗与配体 的亲和力是沙丁胺醇的3-4倍。
4
•定位于染色体5q31-32 •其编码区及非翻译序列 均无内含子 •只有一个外显子 •约1,200个碱基对
5
ADRB2
ADRB2基因编码区存在9个SNPs
（46 、79 、100 、252 、491 、523 、1053 、1098 、1239），
其中4个导致受体的AA.转换，分别是：
基
46 79
PET技术显示
➢ ADBR2在呼吸道的分布显著多于心血管系统。但在正常 人群和哮喘人群无差异
➢ 肺组织ADBR2密度与FEV1成反比
8
ADRB2 activation
ADRB2有激活和失活两种状态，静息时两者处于平衡 状态，失活状态占绝对优势。 ADRB2与Gs-GTP结合时处于激活状态，当GTP降解为 GDP时，Gs的α亚基与ADRB2的亲和力与下降，受体 与Gs解离，处于失活状态。 β2-AG可能与Gs-GTP结合，使平衡向激活状态转换。
2
Database & search strategy
Pubmed ; Embase; CNKI (((beta 2-adrenergic receptor*) OR (beta 2adrenoceptor*) OR (beta 2-AR) OR (ADRB2)) AND ((genetic polymorphism) OR (genotype*) OR (gene* encoding*))AND ((beta 2-agonist*) OR (beta2 AG) OR (salbutamol) OR (Salmeterol) OR (formoterol) OR (terbutaline) OR (bambuterol) OR (carbuterol) OR (pirbuterol) OR (Bitolterol) OR (fenoterol) OR (colterol) OR (rimiterol) OR (mabuterol) OR (cimaterol) OR (xamoterol) OR (Reproterol) OR (prenalterol) OR (tulobuterol) OR (ibuterol))
5’-AMP
ADRB2信号传导通路
经典的cAMP途径
10
ADRB2/AG interactions
结合的关键位点是Asp113，Ser204，Ser207， Asp293 结合的位点均位于跨膜疏水的α螺旋的核心 受体的氨基酸残基与配体的特定结构域通过不同 的分子间作用力相结合
11
β2-AG与ADRB2的结合特性与药物本身的特性有关：
β2受体遗传多态性与β2受体激动剂
YANG MING
1
Origin
临床发现某些COPD患者使用β2受体激动剂 （β2-AG）雾化吸入后气紧症状反而加重,原 因? 长期规律使用SABA (eg.万托林 )导致β2-AR 下调?其机制是什么?多久开始出现? 长期使用LABA是否同样导致β2-AR下调? 联用ICS是否可以阻止/延缓β2-AR下调?种种呼支吸气系管统扩疾张病药物，单独或与ICS联用广泛 90年代中期，ADRB2基因的单核苷酸多态性（SNPs） 被发现 体外实验证实一些SNPs与受体的功能相关。此后，人 们在ADRB2编码区的上游启动子区也发现了SNPs 人群研究发现ADRB2的遗传多态性十分普遍，某些位 点的等位基因频率高达40%以上 ADRB2的遗传多态性在不同种族的分布不同 上AD述R研B2究的使遗人传们多推态测性：可作能为影与响ββ22-A-AGG结的合疗的效关。键因子，
12
全激动剂和部分激动剂
➢大部分β2-AG具有中等效能，如果受体数量足够， 这些药物都是全激动剂，但如果受体数量不足，则 只能是部分激动剂——不能达到应有的最大效应
➢ 体外实验发现临床常用剂量的沙美特罗只能占据 4%的ADRB2 ，这意味着有96%的受体储备。因此， 临床上当长期使用沙美特罗的哮喘患者如果出现哮 喘急发，使用沙丁胺醇补救治疗仍然有效
➢ 福莫特罗有中度亲脂性，可进入形成小的含水囊腔，并逐步从其 中渗透出来与受体位点相结合。含水小囊的大小由福莫特罗的浓 度和剂量有关。因此，福莫特罗作用较沙丁胺醇稍慢，持续时间 长，且与剂量相关。
因
100
图
491 ADRB2基因非编码区，已发现10个SNPs
其中至少2个与受体的功能相关
- 47
- 137
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SNPs导致的AA转换位点： 16 Arg/GLy 27 Gln/Glu 164 Thr/Ile 34 Val/Met
ADRB2 结构图
7个跨膜疏水α螺旋 与受体下调 相关的位点
Β2 AG结合位点
•413个氨基酸残基 •46,500道尔顿
半胱氨酸棕榈酰化， 将C段固定于细胞膜
受体失敏感化的 相关区域
与G蛋白结合的区域
7
ADRB2 distribution in human lung
放射自显影技术显示，ADRB2在肺组织广泛分 布：
➢ airway smooth muscle (30-40,000per cell) ➢ epithelialand endothelial cells ➢ type II cells ➢ mast cells
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ADRB2活化的MAPGKs作用： 1.磷酸化糖皮质激素受体（GR） 的丝氨酸残基，使GR对GCS更 敏感
2.使GR从胞A浆TP向细胞核内移位 这是ADRB2与GR协同作用的 分子基础
•抑制细胞膜 对Ca2+通道
•抑制肌浆网 Ca2+的释放
•加速胞浆内 Ca2+的摄取
PDE
control of muscle tone MAPK途径
➢ 沙美特罗的亲脂性是沙丁胺醇的1000倍。分子很快弥散入细胞膜 （<1min)，而后缓慢弥散至结合位点（>30min) 。而且其分子的 侧链可以和第4跨膜环上的辅助结合位点结合，一旦结合很难解离。 故其作用缓慢而持续时间长，且与剂量无关。
➢ 异丙肾上腺素与受体的亲和力最强，沙美特罗和福莫特罗与配体 的亲和力是沙丁胺醇的3-4倍。
4
•定位于染色体5q31-32 •其编码区及非翻译序列 均无内含子 •只有一个外显子 •约1,200个碱基对
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ADRB2
ADRB2基因编码区存在9个SNPs
（46 、79 、100 、252 、491 、523 、1053 、1098 、1239），
其中4个导致受体的AA.转换，分别是：
基
46 79
PET技术显示
➢ ADBR2在呼吸道的分布显著多于心血管系统。但在正常 人群和哮喘人群无差异
➢ 肺组织ADBR2密度与FEV1成反比
8
ADRB2 activation
ADRB2有激活和失活两种状态，静息时两者处于平衡 状态，失活状态占绝对优势。 ADRB2与Gs-GTP结合时处于激活状态，当GTP降解为 GDP时，Gs的α亚基与ADRB2的亲和力与下降，受体 与Gs解离，处于失活状态。 β2-AG可能与Gs-GTP结合，使平衡向激活状态转换。
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Database & search strategy
Pubmed ; Embase; CNKI (((beta 2-adrenergic receptor*) OR (beta 2adrenoceptor*) OR (beta 2-AR) OR (ADRB2)) AND ((genetic polymorphism) OR (genotype*) OR (gene* encoding*))AND ((beta 2-agonist*) OR (beta2 AG) OR (salbutamol) OR (Salmeterol) OR (formoterol) OR (terbutaline) OR (bambuterol) OR (carbuterol) OR (pirbuterol) OR (Bitolterol) OR (fenoterol) OR (colterol) OR (rimiterol) OR (mabuterol) OR (cimaterol) OR (xamoterol) OR (Reproterol) OR (prenalterol) OR (tulobuterol) OR (ibuterol))
5’-AMP
ADRB2信号传导通路
经典的cAMP途径
10
ADRB2/AG interactions
结合的关键位点是Asp113，Ser204，Ser207， Asp293 结合的位点均位于跨膜疏水的α螺旋的核心 受体的氨基酸残基与配体的特定结构域通过不同 的分子间作用力相结合
11
β2-AG与ADRB2的结合特性与药物本身的特性有关：
β2受体遗传多态性与β2受体激动剂
YANG MING
1
Origin
临床发现某些COPD患者使用β2受体激动剂 （β2-AG）雾化吸入后气紧症状反而加重,原 因? 长期规律使用SABA (eg.万托林 )导致β2-AR 下调?其机制是什么?多久开始出现? 长期使用LABA是否同样导致β2-AR下调? 联用ICS是否可以阻止/延缓β2-AR下调?种种呼支吸气系管统扩疾张病药物，单独或与ICS联用广泛 90年代中期，ADRB2基因的单核苷酸多态性（SNPs） 被发现 体外实验证实一些SNPs与受体的功能相关。此后，人 们在ADRB2编码区的上游启动子区也发现了SNPs 人群研究发现ADRB2的遗传多态性十分普遍，某些位 点的等位基因频率高达40%以上 ADRB2的遗传多态性在不同种族的分布不同 上AD述R研B2究的使遗人传们多推态测性：可作能为影与响ββ22-A-AGG结的合疗的效关。键因子，
12
全激动剂和部分激动剂
➢大部分β2-AG具有中等效能，如果受体数量足够， 这些药物都是全激动剂，但如果受体数量不足，则 只能是部分激动剂——不能达到应有的最大效应
➢ 体外实验发现临床常用剂量的沙美特罗只能占据 4%的ADRB2 ，这意味着有96%的受体储备。因此， 临床上当长期使用沙美特罗的哮喘患者如果出现哮 喘急发，使用沙丁胺醇补救治疗仍然有效