β2受体遗传多态性与β2受体激动剂PPT课件
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α、β受体ppt课件
α受体阻滞剂
• α受体阻滞剂可以选择性的与α肾上腺受体结合，并不激动 或减弱激动肾上腺素受体，却能阻滞相应的神经递质及药 物与α受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。 • α受体阻断药能选择性地与α受体结合，竞争性阻断神经递 质或α受体激动药与α受体结合，从而拮抗α受体激动所产 生的一系列效应。根据药物作用持续时间的不同，可将α 受体阻断药分为两类。一类是能与儿茶酚胺互相竞争受体 而发挥α受体阻滞作用的药物，因为与α受体结合不甚牢固， 起效快而维持作用时间短，称为短效α受体阻断药。又称 竞争性α受体阻断。常用的有酚妥拉明（立其丁）和妥拉 唑啉（苄唑啉）。另一类则与α受体以共价键结合，结合 牢固，具有受体阻断作用强作用时间长等特点称为长效类 α受体阻断药。又称非竞争型α受体阻滞药，如酚苄明（苯 苄胺）和哌唑嗪。
主要分类
• β受体阻滞剂根据其作用特性不同而分为三类:第 一类为非选择性的,作用于β1和β2受体,常用药物 为普萘洛尔（心得安）,目前已较少应用;第二类为 选择性的,主要作用于β1受体,常用药物为美托洛 尔（倍他乐克）、阿替洛尔（氨酰心安）、比索 洛尔（康可）等;第三类也为非选择性的,可同时作 用于β和α1受体,具有外周扩血管作用,常用药物为 卡维地洛、拉贝洛尔。β受体阻滞剂还可以划分为 脂溶性或水溶性,以及具有内在拟交感活性或不具 有内在拟交感活性等类型。 • β受体阻滞剂主要作用机制是通过抑制肾上腺 素能受体,减慢心率,减弱心肌收缩力,降低血压,减 少心肌耗氧量,防止儿茶酚胺对心脏的损害,改善左 室和血管的重构及功能。
药理作用
• 1. 短效类α受体阻断药：本类药物与α受体结合力弱，易于 解离，作用温和，维持时间短（1~1.5小时）。由于此类 与激动药之间有竞争性，又称竞争性α受体阻断药。 • 1.1 血管 通过阻断血管平滑肌α1受体和直接舒张血管平滑 肌作用，使血管扩张，外周阻力降低，血压下降。 • 1.2 心脏 由于直接扩张血管及阻断α1受体，血压下降反射 性引起心脏兴奋，使心肌收缩力加强、心率加快、心排出 量增加。也可通过阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触膜α2 受体，促使神经末梢释放去甲肾上腺素引起兴奋。 • 1.3 其他 有拟胆碱和拟组胺样作用，可使胃肠平滑肌兴奋 、了液分泌增加，出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃酸过 多等症状。 • 2. 长效α受体阻断药：本类药物与α受体以共价键结合，结 合牢固具有受体阻断作用强、作用时间长等特点，又称非 竞争性α受体阻断药。药理作用与短效类相似。该药起效 缓慢、作用强而持久。其扩张血管及降压作用与血管功能 状态有关。当交感神经张力高、血容量低或直立体位时， 其扩张血管及降压作用明显。
2受体激动剂
不良应用
一些β2受体激动剂，比如克伦特罗，可以促进动物体内蛋白质合成，加速脂肪的转化和分解。因此，常被不 法分子添加入饲料中以提高瘦肉率，俗称“瘦肉精”。当人食用了瘦肉精含量过多的肉类时，会产生异常生理反 应的中毒现象。因此，国际上已经禁止将其作为饲料添加剂。 详见“瘦肉精”词条。
感谢观看
基于上述两个出发点，最初的β2受体激动剂在20世纪60年代开发得到，包括沙丁胺醇和特布他林。而后续 在20世纪70年代又开发了一批受体选择性更高、作用时间更长的β2受体激动剂，代表药物有克伦特罗、福莫特 罗、沙美特罗等。
近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用，可获得 相当于（或优于）应用加倍剂量吸入型糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂量糖皮质激素 引起的不良反应，尤其适合于中、重度持续哮喘患者的长期治疗。在我国上市的有舒利迭（沙美特罗替卡松粉吸 入剂）和信必可（布地奈德福莫特罗粉吸入剂）两种复方制剂产品。
按照药物对β2受体选择性的不同可以分为非选择性β受体激动剂，如异丙肾上腺素、肾上腺素；以及选择性 β2受体激动剂，如沙丁胺醇、克伦特罗等。选择性β2受体激动剂按药效的持续时间又可分为短效（作用维持 4～6小时）和长效（作用维持12小时）β2受体激动剂。短效β2受体激动剂又可分为速效（数分钟起效）和缓慢 起效（半小时起效）两种。
研发历史和使用现状
早期使用的如肾上腺素、异丙肾上腺素等非选择性β受体激动剂在激动支气管β2受体的同时还会激动心脏的 β1受体，从而引起如心悸、心律失常等心血管副作用，不利于治疗。药物学家们通过对于肾上腺素受体激动剂的 构效关系的研究，发现将肾上腺素氮原子上的取代基增大就能减少对心脏的作用并增加与β2受体的亲和力。同时， 肾上腺素中的儿茶酚胺结构，易被代谢，不利于药物的长效作用，因此也有必要进行一定的改进。
药剂科讲座PPT课件
膝关节周围滑膜CY囊P的2C分1布9
CYP2C19在中国人群中呈两态：
EM: Extensive Metabolizer; PM: Poor Metabolizer.
突变型纯合子病人，对某些药物如地西泮、 普萘洛尔和阿米替林，以及质子泵抑制剂 奥美拉唑等更敏感。
膝关节周围滑膜C囊AS的E 分1 布
膝关节周围滑膜C囊AS的E 2分布
抗癫痫药苯妥英钠由CYP2C9代谢，1例头颅伤患 者接受常规剂量苯妥英钠用于预防癫痫发生，第 10天出现苯妥英钠过量的神经系统症状(嗜睡、头 晕、眼球震颤、小脑性共济失调等)。
检测其血药浓度，发现该病人苯妥英钠的半衰期 是103小时，为平均半衰期(22小时)的5倍。
相对于3435ct或3435cc型患者来说3435tt型艾滋病患者在进行6个月的抗病毒治疗后3435tt型患者的cd4阳性细胞数量显著升高幼稚cd4细胞也得到了最佳恢39pgp与相互作用此外很多pgp底物同时也是其抑制剂它们多数是治疗指数窄的药物如化疗药物环孢素a维拉帕米特非那定及大多数hiv1蛋白酶抑制因此联合用药要注意调整剂量否则将会导致不良反应的发生如联合使用奎尼丁pgp抑制剂和地高辛可使地高辛浓度异常升高导致恶心呕吐严重的可诱发心律不齐甚至猝死
膝关节周围滑膜C囊AS的E分1 布
精神科用药去甲替林，大多数抑郁症病人(约90%) 每天服用75 ~ 150 mg，可以达到治疗血药浓度 (200 ~ 600 nmol/L)。
对于PMs，每天服用75 mg，血药浓度可达1300 nmol/L，出现头晕、疲劳、轻微迷糊等不良反应 的症状，将剂量减为每天10 ~ 20 mg，病人不但获 得良好的治疗效果，而且没有出现上述不良反应。
以安定为例，CYP2C19*2纯合子(PMs)血药浓度半 衰期(84小时)比CYP2C19*1纯合子(20小时)长4倍 多，比突变杂合子(64小时)长1.3倍。
β2受体激动剂
β2受体激动剂的共同副作用为心动过速和骨骼肌震颤。心动过速可通过控制剂量，选择药物而减少发生。骨骼肌震颤在小儿发生较少。短效β2受体激动剂应按需间断使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用。过量使用β2受体激动剂很危险，可引起低血钾、心律紊乱等不良反应，还可发生“肺闭锁综合征”。长期规则应用尚可使B2受体迅速耐受而降低疗效，并使气道反应性增高，加重气道炎症导致反常支气管痉挛，使哮喘病情恶化。
β2受体激动剂：是临床解除支气管痉挛的一线平喘药。
吸入剂有：①沙丁胺醇(舒喘宁)：每揿100ug，每次1～2揿，每日3～4次；②特布他林(博利康尼，喘康速)：每揿250ug，每次1～2揿，每日3～4次；③0.5％沙丁胺醇水溶液：每次0.01～0.03ml／kg(最大量1ml)，用2～3ml生理盐水稀释，4～6小时雾化吸入1次。以上为快速短效剂型。长效吸入剂型有：沙美特罗，每次50ug，每日2次；福莫特罗，每次4.5ug，每日2次。后者因起效迅速，可按需用于哮喘急性发作时的治疗。吸入型B2受体激动剂为治疗哮喘急性发作和预防运动诱发哮喘的首选药物。气雾剂最适用于哮喘初发阶段，0.5％沙丁胺醇水溶液雾化吸入对重度哮喘发作或哮喘持续状态疗效较好，开始可半小时用药1次，以后每隔4～6小时重复1次。长效B2受体激动剂吸入适用于哮喘(尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘)的预防和持续性的效β2受体激动剂治疗哮喘。两者联用具有协同的抗炎和平喘作用，并可增加病儿的依从性，减少不良反应，尤其适用于中至重度持续哮喘病儿的长期治疗。儿童剂型有舒利迭(沙美特罗50ug-氟替卡松100ug)，>4岁，1吸／次，每日1～2次。
口服剂有：①短效β2受体激动剂：起效快，疗效维持4～6小时。沙丁胺醇：每片2～4mg，5岁以下的病儿每次0.5～1mg，>5岁每次2mg，每日3～4次；克仑特罗(克喘素)：每片40ug，5岁以下1／3～1／2片／次，>5岁1／2～1片／次，8小时1次。②中效B2受体激动剂：起效较快，疗效可维持6～8小时。特布他林(博利康尼)：每片2.5 mg，1～2岁1／4—1／3片／次，3～5岁1／3—2／3片／次，6～14岁2／3～1片／次，每日3次。③中长效B2受体激动剂：作用强，疗效维持12小时，且有抗炎作用。普鲁特罗(美喘清)：每片25ug，每次1．25ug／kg，每日1～2次。帮备：2～6岁5ml，每晚1次；>6岁10ml，每晚1次。口服β2受体激动剂适用于定量吸人型B2受体激动剂不能取得快速和持续效果者，或沙丁胺醇水溶液雾化吸入症状有所缓解后的病儿。可选用短、中效口服剂型，在症状消失后再用吸入剂型取代。疗程应个体化，如症状控制满意，肺功能恢复较快，应短期应用。对有些严重慢性哮喘病儿可连续应用。长效剂可用来控制夜间发作。
支气管扩张剂ppt课件
时使用
•沙丁胺醇：第1个具有高度选择性的β2受体激动剂，经 口服、气雾吸入或静脉滴注后，具有明显的支气管扩张作 用。沙丁胺醇扩张支气管的作用强度约为异丙肾上腺素的 10-20倍，而对心血管的副作用仅为异丙基肾上腺素的1／ 10，作用持续时间为异丙基肾上腺素的3-4倍。
用法用量：口服崩解片：0.5mg，tid；缓释片、控释片： 4mg，bid。气雾剂推荐：0.1mg每次，按需给药。
药物代谢：吸入后10-20min开始起效。持续12h。在体 内经羟化作用代谢，代谢产物随粪便和尿液排除。
妥洛特罗（tulobuterol）贴剂为透皮吸收剂 型，分为0.5mg、1mg、2mg三种剂量。由于采 用结晶储存系统来控制药物的释放，药物经 过皮肤吸收，可以减轻全身性副作用，每天 只需贴敷1次，效果可维持24 h。0.5-3岁儿 童，一次0.5mg；3-9岁儿童，一次1mg；9岁 以上儿童一次2mg。
支气管扩张药物分享
1
喘息是儿童时期常见的呼吸道症状之一， 多由气道炎症引起气道反应性增高，支气 管平滑肌痉挛相关的气流受限所致，支气 管舒张剂是缓解气道痉挛、改善通气，从 而缓解喘息的主要治疗药物。目前临床使 用的支气管舒张剂主要包括 β2 受体激 动剂、胆碱能受体拮抗剂、茶碱类。硫酸 镁具有舒张支气管平滑肌的作用，也作为 附加药物应用于重症哮喘的治疗。
药物代谢：药物吸收后与组织结合较为牢固 ，在体内代谢缓慢，代谢产物在48h随粪便或 尿液完全排泄，无蓄积性。
丙卡特罗：支气管扩张作用强于沙丁胺醇；对于β2 受体选择性强于沙丁胺醇。
用法用量：不满6岁幼儿：一日2次。分早、睡前口服 或一日3次，分早中晚睡前口服，1次1.25ug/kg（相 当于口服液0.25ml/kg）；6岁以上小儿：一日一次， 睡前口服或一日2次，早、晚睡前口服，1次25ug（相 当于口服溶液5ml）。
•沙丁胺醇：第1个具有高度选择性的β2受体激动剂，经 口服、气雾吸入或静脉滴注后，具有明显的支气管扩张作 用。沙丁胺醇扩张支气管的作用强度约为异丙肾上腺素的 10-20倍，而对心血管的副作用仅为异丙基肾上腺素的1／ 10，作用持续时间为异丙基肾上腺素的3-4倍。
用法用量：口服崩解片：0.5mg，tid；缓释片、控释片： 4mg，bid。气雾剂推荐：0.1mg每次，按需给药。
药物代谢：吸入后10-20min开始起效。持续12h。在体 内经羟化作用代谢，代谢产物随粪便和尿液排除。
妥洛特罗（tulobuterol）贴剂为透皮吸收剂 型，分为0.5mg、1mg、2mg三种剂量。由于采 用结晶储存系统来控制药物的释放，药物经 过皮肤吸收，可以减轻全身性副作用，每天 只需贴敷1次，效果可维持24 h。0.5-3岁儿 童，一次0.5mg；3-9岁儿童，一次1mg；9岁 以上儿童一次2mg。
支气管扩张药物分享
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喘息是儿童时期常见的呼吸道症状之一， 多由气道炎症引起气道反应性增高，支气 管平滑肌痉挛相关的气流受限所致，支气 管舒张剂是缓解气道痉挛、改善通气，从 而缓解喘息的主要治疗药物。目前临床使 用的支气管舒张剂主要包括 β2 受体激 动剂、胆碱能受体拮抗剂、茶碱类。硫酸 镁具有舒张支气管平滑肌的作用，也作为 附加药物应用于重症哮喘的治疗。
药物代谢：药物吸收后与组织结合较为牢固 ，在体内代谢缓慢，代谢产物在48h随粪便或 尿液完全排泄，无蓄积性。
丙卡特罗：支气管扩张作用强于沙丁胺醇；对于β2 受体选择性强于沙丁胺醇。
用法用量：不满6岁幼儿：一日2次。分早、睡前口服 或一日3次，分早中晚睡前口服，1次1.25ug/kg（相 当于口服液0.25ml/kg）；6岁以上小儿：一日一次， 睡前口服或一日2次，早、晚睡前口服，1次25ug（相 当于口服溶液5ml）。
哮喘病人麻醉ppt课件
精选PPT课件
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术前评估
❖ 发作史：过敏原、频率、症状、体征、最近 一次发作时间
❖ 用药：品种、时间、是否用激素
❖ 近期有无上感（近期上呼吸道感染是围术期 支气管痉挛的主要危险因素）
❖ 既往有无麻醉史、药物过敏史
❖ 查体：双肺听诊
❖ 检查：胸片、肺功能、血气
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19
术前评估
❖ 无症状或症状缓解：如2年内没有支气管痉挛症状，可不服 用抗哮喘药
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支气管痉挛的诱因
❖ 气道刺激：特别是导管位置偏深，刺激气管隆突 部的胆碱能受体，诱发神经纤维释放乙酰胆碱， 是支气管痉挛的重要诱发因素
❖ 麻醉偏浅，不能有效抑制各类刺激引起的神经体 液反射；浅麻醉下气管插管、拔管、吸痰也易诱 发痉挛的发作
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支气管痉挛的诱因
❖ 分泌物等对气道的刺激 ❖ 手术刺激，特别是迷走神经分布较密集区域的手
明显升高，且时间越近，风险越高
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气道高反应性人群（2）---慢阻肺患者
❖ 气道非特异性慢性炎症---重度患者表现为气道平 滑肌肥厚与增生，气道口径变小。麻醉中已狭窄 气道口径在各种刺激下的进一步缩小，可能引起 较严重的气道阻塞
❖ 轻度慢阻肺，气道上皮细胞联接损害，刺激屏障 消失，从而刺激物更易接近内皮下受体，产生平 滑肌收缩
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❖ 气道反应性（airway responsiveness）：生物性 刺激、物理刺激、化学气体刺激的收缩反应
❖ 反应强度—随刺激物的特性、刺激物的作用时间 以及受刺激个体对刺激的敏感性而变化
❖ 气道高反应性（airway hyperresponsiveness， AHR)：气管、支气管敏感状态异常增高，对于在
β受体阻滞剂专业知识讲座
β受体阻滞剂还能够划分为脂溶性或水溶性,以及 具有内在拟交感活性或不具有内在拟交感活性 等类型。
β受体阻滞剂分类
按药物动力学特征分： 脂溶性(如美托洛尔、普萘洛尔等) 水溶性(如阿替洛尔等) 平衡性清除药物(如比索洛尔)。
β受体阻滞剂分类
脂溶性药物迅速完全从胃肠道吸收，在肠壁 和肝内广泛代谢(首过效应)，所以其生物利用 度低(10%～30%)，清除半衰期短(1～5小时)。 美托洛尔旳一般剂型每日用药2次，实际上在 某些高血压患者，尤其是慢性心力衰竭患者 有时需每日用药3次。
导正性变力效应，脂肪分解，激素释放等。 心肌细胞膜上有多种受体，主要为β1、β2和α1，
β1比β2受体高4倍。α1受体旳密度为β受体旳二分 之一。α1受体参加调整β受体介导旳效应及血管舒 缩功能。
β-受体阻滞剂旳发觉和临床应用是20世纪药
物治疗学上旳重大进展，伴随临床研究旳进 一步和研究成果旳积累，β-受体阻滞剂适应 征日益广泛。目前广泛用于治疗高血压、心 律失常、慢性心力衰竭，并用于预防猝死， 同步用作急性心梗旳早期干预和心梗后二级 预防。近来更用于妊娠高血压和围手术期 （指心血管疾病旳患者手术、麻醉手术前后 和非心脏手术患者旳心脏不良事件旳预防处 理）。
旳药物，但不推荐水溶性BB作为降压治疗旳 首选用药
（2）目前正在使用BB进行治疗旳患者，应该 继续使用，不应换药
β受体阻滞剂临床应用高血压
（3）对合并下列情况旳患者具有不可替代旳 地位，应该首选：迅速性心律失常、CHD、 CHF合并高血压患者；交感神经活性增高者 （高血压发病早期心率增快者、社会心理应 激者、焦急等精神压力增长者、围手术期高 血压、高循环动力状态如甲亢、高原生活者 等）和妊娠感谢；禁忌使用或不能耐受ACEI 或ARB旳年轻高血压患者
β受体阻滞剂分类
按药物动力学特征分： 脂溶性(如美托洛尔、普萘洛尔等) 水溶性(如阿替洛尔等) 平衡性清除药物(如比索洛尔)。
β受体阻滞剂分类
脂溶性药物迅速完全从胃肠道吸收，在肠壁 和肝内广泛代谢(首过效应)，所以其生物利用 度低(10%～30%)，清除半衰期短(1～5小时)。 美托洛尔旳一般剂型每日用药2次，实际上在 某些高血压患者，尤其是慢性心力衰竭患者 有时需每日用药3次。
导正性变力效应，脂肪分解，激素释放等。 心肌细胞膜上有多种受体，主要为β1、β2和α1，
β1比β2受体高4倍。α1受体旳密度为β受体旳二分 之一。α1受体参加调整β受体介导旳效应及血管舒 缩功能。
β-受体阻滞剂旳发觉和临床应用是20世纪药
物治疗学上旳重大进展，伴随临床研究旳进 一步和研究成果旳积累，β-受体阻滞剂适应 征日益广泛。目前广泛用于治疗高血压、心 律失常、慢性心力衰竭，并用于预防猝死， 同步用作急性心梗旳早期干预和心梗后二级 预防。近来更用于妊娠高血压和围手术期 （指心血管疾病旳患者手术、麻醉手术前后 和非心脏手术患者旳心脏不良事件旳预防处 理）。
旳药物，但不推荐水溶性BB作为降压治疗旳 首选用药
（2）目前正在使用BB进行治疗旳患者，应该 继续使用，不应换药
β受体阻滞剂临床应用高血压
（3）对合并下列情况旳患者具有不可替代旳 地位，应该首选：迅速性心律失常、CHD、 CHF合并高血压患者；交感神经活性增高者 （高血压发病早期心率增快者、社会心理应 激者、焦急等精神压力增长者、围手术期高 血压、高循环动力状态如甲亢、高原生活者 等）和妊娠感谢；禁忌使用或不能耐受ACEI 或ARB旳年轻高血压患者
最新α2受体激动剂作用机制及应用 PPT课件ppt课件
• 不同催眠反应的定量结果
右美托咪定与丙泊酚用于ICU镇静比较
Venn RM, Grounds RM British Journal of Anaesthesia,87:684-690,2001
“尽管接受插管或机械通气,接受右美托咪定镇
静的患者仍可轻松唤醒并配合诊疗操作(如
理疗,X线检查),无烦躁”
报告内容
• 右美托咪定和可乐定的药代动力学特性 • 右美托咪定催眠作用的药效学特性 • 右美托咪定催眠作用的分子机制 • 右美托咪定催眠作用的神经基质 • 与其他催眠剂的比较 • 右美托咪定在ITU的临床预后研究
α-2受体激动剂
可乐定
•选择性:α2: α1 200:11 •t1/2 β8小时 •口服,贴膜,硬膜外2 •镇痛作用 •美国无静脉用药
10(8,2)
0.23
37%
0.78
4%
0.99
23%
0.85
基线特征
人口统计学资料 劳拉西泮(n=51)
ICU类型
内科ICU
69%
外科ICU
31%
机械通气及纳入 17h(8,27)
纳入研究前使用 0(0,3) 劳拉西泮(mg)
右美托咪定(n=51) P值
71%
0.78
29%
0.78
22h(14,35)
MENDS研究 随机双盲对照试验
MICU/SICU机械通气患者， 对镇静剂知情同意
对照组 劳拉西泮(GABA)
+/-芬太尼
干预组 右美托咪定(α2)
+/-芬太尼
Pandharipande et al,JAMA2007
双盲镇静方案
5cc剂量
1-2cc/小时 输注
右美托咪定与丙泊酚用于ICU镇静比较
Venn RM, Grounds RM British Journal of Anaesthesia,87:684-690,2001
“尽管接受插管或机械通气,接受右美托咪定镇
静的患者仍可轻松唤醒并配合诊疗操作(如
理疗,X线检查),无烦躁”
报告内容
• 右美托咪定和可乐定的药代动力学特性 • 右美托咪定催眠作用的药效学特性 • 右美托咪定催眠作用的分子机制 • 右美托咪定催眠作用的神经基质 • 与其他催眠剂的比较 • 右美托咪定在ITU的临床预后研究
α-2受体激动剂
可乐定
•选择性:α2: α1 200:11 •t1/2 β8小时 •口服,贴膜,硬膜外2 •镇痛作用 •美国无静脉用药
10(8,2)
0.23
37%
0.78
4%
0.99
23%
0.85
基线特征
人口统计学资料 劳拉西泮(n=51)
ICU类型
内科ICU
69%
外科ICU
31%
机械通气及纳入 17h(8,27)
纳入研究前使用 0(0,3) 劳拉西泮(mg)
右美托咪定(n=51) P值
71%
0.78
29%
0.78
22h(14,35)
MENDS研究 随机双盲对照试验
MICU/SICU机械通气患者， 对镇静剂知情同意
对照组 劳拉西泮(GABA)
+/-芬太尼
干预组 右美托咪定(α2)
+/-芬太尼
Pandharipande et al,JAMA2007
双盲镇静方案
5cc剂量
1-2cc/小时 输注
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➢ 沙丁胺醇为水溶性药物，可直接到达结合位点，但与受体结合的 时间也较短，所以沙丁胺醇作用迅速，持续时间也短。
➢ 福莫特罗有中度亲脂性，可进入形成小的含水囊腔，并逐步从其 中渗透出来与受体位点相结合。含水小囊的大小由福莫特罗的浓 度和剂量有关。因此，福莫特罗作用较沙丁胺醇稍慢，持续时间 长，且与剂量相关。
因
100
图
491 ADRB2基因非编码区，已发现10个SNPs
其中至少2个与受体的功能相关
- 47
- 137
6
SNPs导致的AA转换位点： 16 Arg/GLy 27 Gln/Glu 164 Thr/Ile 34 Val/Met
ADRB2 结构图
7个跨膜疏水α螺旋 与受体下调 相关的位点
Β2 AG结合位点
•413个氨基酸残基 •46,500道尔顿
半胱氨酸棕榈酰化， 将C段固定于细胞膜
受体失敏感化的 相关区域
与G蛋白结合的区域
7
ADRB2 distribution in human lung
放射自显影技术显示，ADRB2在肺组织广泛分 布：
➢ airway smooth muscle (30-40,000per cell) ➢ epithelialand endothelial cells ➢ type II cells ➢ mast cells
9
ADRB2活化的MAPGKs作用： 1.磷酸化糖皮质激素受体（GR） 的丝氨酸残基，使GR对GCS更 敏感
2.使GR从胞A浆TP向细胞核内移位 这是ADRB2与GR协同作用的 分子基础
•抑制细胞膜 对Ca2+通道
•抑制肌浆网 Ca2+的释放
•加速胞浆内 Ca2+的摄取
PDE
control of muscle tone MAPK途径
➢ 沙美特罗的亲脂性是沙丁胺醇的1000倍。分子很快弥散入细胞膜 （<1min)，而后缓慢弥散至结合位点（>30min) 。而且其分子的 侧链可以和第4跨膜环上的辅助结合位点结合，一旦结合很难解离。 故其作用缓慢而持续时间长，且与剂量无关。
➢ 异丙肾上腺素与受体的亲和力最强，沙美特罗和福莫特罗与配体 的亲和力是沙丁胺醇的3-4倍。
4
•定位于染色体5q31-32 •其编码区及非翻译序列 均无内含子 •只有一个外显子 •约1,200个碱基对
5
ADRB2
ADRB2基因编码区存在9个SNPs
（46 、79 、100 、252 、491 、523 、1053 、1098 、1239），
其中4个导致受体的AA.转换，分别是：
基
46 79
PET技术显示
➢ ADBR2在呼吸道的分布显著多于心血管系统。但在正常 人群和哮喘人群无差异
➢ 肺组织ADBR2密度与FEV1成反比
8
ADRB2 activation
ADRB2有激活和失活两种状态，静息时两者处于平衡 状态，失活状态占绝对优势。 ADRB2与Gs-GTP结合时处于激活状态，当GTP降解为 GDP时，Gs的α亚基与ADRB2的亲和力与下降，受体 与Gs解离，处于失活状态。 β2-AG可能与Gs-GTP结合，使平衡向激活状态转换。
2
Database & search strategy
Pubmed ; Embase; CNKI (((beta 2-adrenergic receptor*) OR (beta 2adrenoceptor*) OR (beta 2-AR) OR (ADRB2)) AND ((genetic polymorphism) OR (genotype*) OR (gene* encoding*))AND ((beta 2-agonist*) OR (beta2 AG) OR (salbutamol) OR (Salmeterol) OR (formoterol) OR (terbutaline) OR (bambuterol) OR (carbuterol) OR (pirbuterol) OR (Bitolterol) OR (fenoterol) OR (colterol) OR (rimiterol) OR (mabuterol) OR (cimaterol) OR (xamoterol) OR (Reproterol) OR (prenalterol) OR (tulobuterol) OR (ibuterol))
5’-AMP
ADRB2信号传导通路
经典的cAMP途径
10
ADRB2/AG interactions
结合的关键位点是Asp113，Ser204，Ser207， Asp293 结合的位点均位于跨膜疏水的α螺旋的核心 受体的氨基酸残基与配体的特定结构域通过不同 的分子间作用力相结合
11
β2-AG与ADRB2的结合特性与药物本身的特性有关：
β2受体遗传多态性与β2受体激动剂
YANG MING
1
Origin
临床发现某些COPD患者使用β2受体激动剂 （β2-AG）雾化吸入后气紧症状反而加重,原 因? 长期规律使用SABA (eg.万托林 )导致β2-AR 下调?其机制是什么?多久开始出现? 长期使用LABA是否同样导致β2-AR下调? 联用ICS是否可以阻止/延缓β2-AR下调?种种呼支吸气系管统扩疾张病药物，单独或与ICS联用广泛 90年代中期，ADRB2基因的单核苷酸多态性（SNPs） 被发现 体外实验证实一些SNPs与受体的功能相关。此后，人 们在ADRB2编码区的上游启动子区也发现了SNPs 人群研究发现ADRB2的遗传多态性十分普遍，某些位 点的等位基因频率高达40%以上 ADRB2的遗传多态性在不同种族的分布不同 上AD述R研B2究的使遗人传们多推态测性：可作能为影与响ββ22-A-AGG结的合疗的效关。键因子，
12
全激动剂和部分激动剂
➢大部分β2-AG具有中等效能，如果受体数量足够， 这些药物都是全激动剂，但如果受体数量不足，则 只能是部分激动剂——不能达到应有的最大效应
➢ 体外实验发现临床常用剂量的沙美特罗只能占据 4%的ADRB2 ，这意味着有96%的受体储备。因此， 临床上当长期使用沙美特罗的哮喘患者如果出现哮 喘急发，使用沙丁胺醇补救治疗仍然有效
➢ 福莫特罗有中度亲脂性，可进入形成小的含水囊腔，并逐步从其 中渗透出来与受体位点相结合。含水小囊的大小由福莫特罗的浓 度和剂量有关。因此，福莫特罗作用较沙丁胺醇稍慢，持续时间 长，且与剂量相关。
因
100
图
491 ADRB2基因非编码区，已发现10个SNPs
其中至少2个与受体的功能相关
- 47
- 137
6
SNPs导致的AA转换位点： 16 Arg/GLy 27 Gln/Glu 164 Thr/Ile 34 Val/Met
ADRB2 结构图
7个跨膜疏水α螺旋 与受体下调 相关的位点
Β2 AG结合位点
•413个氨基酸残基 •46,500道尔顿
半胱氨酸棕榈酰化， 将C段固定于细胞膜
受体失敏感化的 相关区域
与G蛋白结合的区域
7
ADRB2 distribution in human lung
放射自显影技术显示，ADRB2在肺组织广泛分 布：
➢ airway smooth muscle (30-40,000per cell) ➢ epithelialand endothelial cells ➢ type II cells ➢ mast cells
9
ADRB2活化的MAPGKs作用： 1.磷酸化糖皮质激素受体（GR） 的丝氨酸残基，使GR对GCS更 敏感
2.使GR从胞A浆TP向细胞核内移位 这是ADRB2与GR协同作用的 分子基础
•抑制细胞膜 对Ca2+通道
•抑制肌浆网 Ca2+的释放
•加速胞浆内 Ca2+的摄取
PDE
control of muscle tone MAPK途径
➢ 沙美特罗的亲脂性是沙丁胺醇的1000倍。分子很快弥散入细胞膜 （<1min)，而后缓慢弥散至结合位点（>30min) 。而且其分子的 侧链可以和第4跨膜环上的辅助结合位点结合，一旦结合很难解离。 故其作用缓慢而持续时间长，且与剂量无关。
➢ 异丙肾上腺素与受体的亲和力最强，沙美特罗和福莫特罗与配体 的亲和力是沙丁胺醇的3-4倍。
4
•定位于染色体5q31-32 •其编码区及非翻译序列 均无内含子 •只有一个外显子 •约1,200个碱基对
5
ADRB2
ADRB2基因编码区存在9个SNPs
（46 、79 、100 、252 、491 、523 、1053 、1098 、1239），
其中4个导致受体的AA.转换，分别是：
基
46 79
PET技术显示
➢ ADBR2在呼吸道的分布显著多于心血管系统。但在正常 人群和哮喘人群无差异
➢ 肺组织ADBR2密度与FEV1成反比
8
ADRB2 activation
ADRB2有激活和失活两种状态，静息时两者处于平衡 状态，失活状态占绝对优势。 ADRB2与Gs-GTP结合时处于激活状态，当GTP降解为 GDP时，Gs的α亚基与ADRB2的亲和力与下降，受体 与Gs解离，处于失活状态。 β2-AG可能与Gs-GTP结合，使平衡向激活状态转换。
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Database & search strategy
Pubmed ; Embase; CNKI (((beta 2-adrenergic receptor*) OR (beta 2adrenoceptor*) OR (beta 2-AR) OR (ADRB2)) AND ((genetic polymorphism) OR (genotype*) OR (gene* encoding*))AND ((beta 2-agonist*) OR (beta2 AG) OR (salbutamol) OR (Salmeterol) OR (formoterol) OR (terbutaline) OR (bambuterol) OR (carbuterol) OR (pirbuterol) OR (Bitolterol) OR (fenoterol) OR (colterol) OR (rimiterol) OR (mabuterol) OR (cimaterol) OR (xamoterol) OR (Reproterol) OR (prenalterol) OR (tulobuterol) OR (ibuterol))
5’-AMP
ADRB2信号传导通路
经典的cAMP途径
10
ADRB2/AG interactions
结合的关键位点是Asp113，Ser204，Ser207， Asp293 结合的位点均位于跨膜疏水的α螺旋的核心 受体的氨基酸残基与配体的特定结构域通过不同 的分子间作用力相结合
11
β2-AG与ADRB2的结合特性与药物本身的特性有关：
β2受体遗传多态性与β2受体激动剂
YANG MING
1
Origin
临床发现某些COPD患者使用β2受体激动剂 （β2-AG）雾化吸入后气紧症状反而加重,原 因? 长期规律使用SABA (eg.万托林 )导致β2-AR 下调?其机制是什么?多久开始出现? 长期使用LABA是否同样导致β2-AR下调? 联用ICS是否可以阻止/延缓β2-AR下调?种种呼支吸气系管统扩疾张病药物，单独或与ICS联用广泛 90年代中期，ADRB2基因的单核苷酸多态性（SNPs） 被发现 体外实验证实一些SNPs与受体的功能相关。此后，人 们在ADRB2编码区的上游启动子区也发现了SNPs 人群研究发现ADRB2的遗传多态性十分普遍，某些位 点的等位基因频率高达40%以上 ADRB2的遗传多态性在不同种族的分布不同 上AD述R研B2究的使遗人传们多推态测性：可作能为影与响ββ22-A-AGG结的合疗的效关。键因子，
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全激动剂和部分激动剂
➢大部分β2-AG具有中等效能，如果受体数量足够， 这些药物都是全激动剂，但如果受体数量不足，则 只能是部分激动剂——不能达到应有的最大效应
➢ 体外实验发现临床常用剂量的沙美特罗只能占据 4%的ADRB2 ，这意味着有96%的受体储备。因此， 临床上当长期使用沙美特罗的哮喘患者如果出现哮 喘急发，使用沙丁胺醇补救治疗仍然有效