医学遗传学：分子病与先天性代谢缺陷
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24
地贫预防策略：婚检、产检
2002-2010年广西婚检率和重型地贫发生率情况比较
婚检率（%）
产前诊断干预使高发区地中海贫血患儿出生率下降
Prenat Diagn,2005；中华医学遗传学杂志,2008；三地实施现场统计资料.
南方医科大学南方医院儿科移植经验
血友病
疾病简介：临床体征、流行病学
分子和细胞病理学机制：致病基因，常见突变， 发病机制
临床处置：诊断、治疗和预防
疾病介绍
➢ 属血浆蛋白病，是一组遗传性凝血因子缺乏的出血性疾病 ➢ 分为血友病A、血友病B、血友病C和血管性假血友病 ➢ 血友病A与血友病B常见，均呈X连锁隐性遗传，分别由FⅧ与FⅨ基
因缺陷导致 ➢ 血友病A是由于FⅧ基因突变导致正常凝血因子Ⅷ活性降低导致的，
50％～55 ％
1％～3％
发病时间较晚，无自发性出血，在拔牙或外科手术 后异常出血 只有大手术后才发生出血
30
血友病A的致病基因
31
血友病A的常见突变
突变类型 倒位突变 无义突变 插入/缺失突变
血友病A、B、C的共同特征是：凝血活酶的促凝活性降低，凝血 时间延长，轻微外伤后就有终身出血倾向
29
血友病A的临床体征
根据患者FⅧ的促凝成分活性（FⅧ：C， 1ml正常血浆的因子水平定为1U/ml，正常 活力假设为100%，但实际不患血友病的 正常个体的下限为50%）与症状的严重程 度，血友病A可分为4型
缺失突变 我国发现5种
β-珠蛋白基因点突变
地贫临床表型差异与相关基因型的关系
临床表型
链 / 非链（ or ）
轻型 (TT)
基因型
+ / N 0 / N
Βιβλιοθήκη Baidu
修饰基因
中间型 (TI)
+ / + 0 / +
基因型
重型 (TM)
0 / + 0 / 0
HbF调 节基因
Hematology Am Soc.2005.
FⅧ基因最常见突变类型为内含子22倒位突变
流行病学
➢ 血友病A最常见，发病人数约占血友病总数的85%，血友病B占 15%～20%
➢ 中国和日本患病率较低（3.0/10万），美国患病率较高（10/10万） ➢ 血友病A的男性发病率约为1/5000，血友病B的男性发病率为1/30
000，女性均罕见，血友病C较为罕见
地中海贫血的临床体征
➢ 小细胞低色素性溶血型贫血（中、重度） ➢ 黄疸 ➢ 肝脾增大（脾大明显） ➢ 骨髓扩增 ➢ 发育迟缓 ➢ 合并感染
重型地贫
重型地贫
患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部 隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑
浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。
地中海贫血的地域分布
Thalassemia
地贫的病理生理学机制
22
地贫的临床遗传学
遗传检测 血液学表型诊断 临床表型诊断 基因型诊断 人群筛查和产前诊断
治疗 定期的输血和铁螯合剂去铁 干细胞移植
23
遗传咨询
（1）珠蛋白生成障碍性贫血遗传方式为常染色体隐性遗传 （2）珠蛋白生成障碍性贫血携带者无临床症状，无需治疗 （3）中间型珠蛋白生成障碍性贫血患者的表型变异度大，很难根据基因 型来准确预测疾病的表型，因此，针对此类患儿的产前诊断应十分慎重 （4）重型珠蛋白生成障碍性贫血为致死性疾病，建议放弃受累胎儿 （5）夫妇双方中一方为-珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者，另一方为 -珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者时，不需要进行产前诊断 （6）少量-珠蛋白生成障碍性贫血家系中的遗传规律为常染色体显性遗 传
• 遗传性持续性胎儿血红蛋白持续存在综合征
Hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH)
6
人类正常血红蛋白的组成
血红蛋白
血红素
血红蛋白单体
7
8
地中海贫血
疾病简介：临床体征、地域分布
分子和细胞病理学机制：致病基因，常见突变， 发病机制
临床处置：诊断、治疗和预防
分子病与先天性代谢缺陷
1
分子病和先天性代谢缺陷
分子病（molecular disease） 基因突变导致编码的蛋白质发生结构或数量上的变化，从
而导致机体出现病理变化及功能障碍，由此引起的疾病
先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism ） 编码酶蛋白质的基因突变引起酶合成障碍，使机体的代谢
分型 重型
FVIII凝血因子活性
比例
小于1IU/dl（小于1％） 30％～40 ％
临床表现
自幼频繁发生自发出血，出血部位多，程度重，常 见关节肌肉出血和关节畸形
中型 轻型
亚临床 型
1至5IU/dl （1％～5％） 约15％ 少见自发性出血，程度轻，少见关节畸形
5至25 IU/dl（5％～25 ％）
25至50 IU/dl（25％～ 50％）
地贫临床表型差异与相关基因型的关系
2 1
2 1 2
2 1 2 1
2 1 2 1
2 1 2 1
正常 (/ )
静止型 (-/ )
标准型 (-/ -) (--/ )
Hb H 病 Hb Barts水肿胎
(- -/-)
(- -/- - ）
β-珠蛋白基因突变
点突变 至少300种 启动子突变、3’UTR突变、异常剪接突变 起始密码突变、无义突变、移码突变 显性突变、小缺失
过程不能正常进行，最终导致疾病
2
Garrod(1902)提出先天性代谢缺 陷的概念
Pauling(1949)提出分子病的概念
遗传方式大多数为AR ,少数为XR, 极少数为AD
重点提示
各类代表性疾病的遗传方式，缺陷基因，致病机制 各类代表性疾病的典型临床症状 各类代表性疾病的临床处置
4
中国南方不同高发地
区人群携带率 1 % ~ 23%
地贫的分类：按合成速率降低的珠蛋白类型
14
地中海贫血的致病基因：珠蛋白基因
α-珠蛋白基因突变
缺失型突变 基因簇发生大片段缺失 80%~85%
非缺失型突变 突变导致生成无功能的mRNA 突变导致mRNA加工障碍 突变导致生成不稳定的珠蛋白链
α-珠蛋白基因缺失突变
主要内容:
血红蛋白病 血友病 胶原蛋白病 膜通道蛋白病 结构蛋白病 角蛋白病
氨基酸代谢异常 糖代谢异常 核苷酸代谢异常 脂代谢异常 溶酶体储积症
5
血红蛋白病
• 异常血红蛋白
Abnormal hemoglobin
• 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血 ，地贫）
Thalassemia
地贫预防策略：婚检、产检
2002-2010年广西婚检率和重型地贫发生率情况比较
婚检率（%）
产前诊断干预使高发区地中海贫血患儿出生率下降
Prenat Diagn,2005；中华医学遗传学杂志,2008；三地实施现场统计资料.
南方医科大学南方医院儿科移植经验
血友病
疾病简介：临床体征、流行病学
分子和细胞病理学机制：致病基因，常见突变， 发病机制
临床处置：诊断、治疗和预防
疾病介绍
➢ 属血浆蛋白病，是一组遗传性凝血因子缺乏的出血性疾病 ➢ 分为血友病A、血友病B、血友病C和血管性假血友病 ➢ 血友病A与血友病B常见，均呈X连锁隐性遗传，分别由FⅧ与FⅨ基
因缺陷导致 ➢ 血友病A是由于FⅧ基因突变导致正常凝血因子Ⅷ活性降低导致的，
50％～55 ％
1％～3％
发病时间较晚，无自发性出血，在拔牙或外科手术 后异常出血 只有大手术后才发生出血
30
血友病A的致病基因
31
血友病A的常见突变
突变类型 倒位突变 无义突变 插入/缺失突变
血友病A、B、C的共同特征是：凝血活酶的促凝活性降低，凝血 时间延长，轻微外伤后就有终身出血倾向
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血友病A的临床体征
根据患者FⅧ的促凝成分活性（FⅧ：C， 1ml正常血浆的因子水平定为1U/ml，正常 活力假设为100%，但实际不患血友病的 正常个体的下限为50%）与症状的严重程 度，血友病A可分为4型
缺失突变 我国发现5种
β-珠蛋白基因点突变
地贫临床表型差异与相关基因型的关系
临床表型
链 / 非链（ or ）
轻型 (TT)
基因型
+ / N 0 / N
Βιβλιοθήκη Baidu
修饰基因
中间型 (TI)
+ / + 0 / +
基因型
重型 (TM)
0 / + 0 / 0
HbF调 节基因
Hematology Am Soc.2005.
FⅧ基因最常见突变类型为内含子22倒位突变
流行病学
➢ 血友病A最常见，发病人数约占血友病总数的85%，血友病B占 15%～20%
➢ 中国和日本患病率较低（3.0/10万），美国患病率较高（10/10万） ➢ 血友病A的男性发病率约为1/5000，血友病B的男性发病率为1/30
000，女性均罕见，血友病C较为罕见
地中海贫血的临床体征
➢ 小细胞低色素性溶血型贫血（中、重度） ➢ 黄疸 ➢ 肝脾增大（脾大明显） ➢ 骨髓扩增 ➢ 发育迟缓 ➢ 合并感染
重型地贫
重型地贫
患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部 隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑
浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。
地中海贫血的地域分布
Thalassemia
地贫的病理生理学机制
22
地贫的临床遗传学
遗传检测 血液学表型诊断 临床表型诊断 基因型诊断 人群筛查和产前诊断
治疗 定期的输血和铁螯合剂去铁 干细胞移植
23
遗传咨询
（1）珠蛋白生成障碍性贫血遗传方式为常染色体隐性遗传 （2）珠蛋白生成障碍性贫血携带者无临床症状，无需治疗 （3）中间型珠蛋白生成障碍性贫血患者的表型变异度大，很难根据基因 型来准确预测疾病的表型，因此，针对此类患儿的产前诊断应十分慎重 （4）重型珠蛋白生成障碍性贫血为致死性疾病，建议放弃受累胎儿 （5）夫妇双方中一方为-珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者，另一方为 -珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者时，不需要进行产前诊断 （6）少量-珠蛋白生成障碍性贫血家系中的遗传规律为常染色体显性遗 传
• 遗传性持续性胎儿血红蛋白持续存在综合征
Hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH)
6
人类正常血红蛋白的组成
血红蛋白
血红素
血红蛋白单体
7
8
地中海贫血
疾病简介：临床体征、地域分布
分子和细胞病理学机制：致病基因，常见突变， 发病机制
临床处置：诊断、治疗和预防
分子病与先天性代谢缺陷
1
分子病和先天性代谢缺陷
分子病（molecular disease） 基因突变导致编码的蛋白质发生结构或数量上的变化，从
而导致机体出现病理变化及功能障碍，由此引起的疾病
先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism ） 编码酶蛋白质的基因突变引起酶合成障碍，使机体的代谢
分型 重型
FVIII凝血因子活性
比例
小于1IU/dl（小于1％） 30％～40 ％
临床表现
自幼频繁发生自发出血，出血部位多，程度重，常 见关节肌肉出血和关节畸形
中型 轻型
亚临床 型
1至5IU/dl （1％～5％） 约15％ 少见自发性出血，程度轻，少见关节畸形
5至25 IU/dl（5％～25 ％）
25至50 IU/dl（25％～ 50％）
地贫临床表型差异与相关基因型的关系
2 1
2 1 2
2 1 2 1
2 1 2 1
2 1 2 1
正常 (/ )
静止型 (-/ )
标准型 (-/ -) (--/ )
Hb H 病 Hb Barts水肿胎
(- -/-)
(- -/- - ）
β-珠蛋白基因突变
点突变 至少300种 启动子突变、3’UTR突变、异常剪接突变 起始密码突变、无义突变、移码突变 显性突变、小缺失
过程不能正常进行，最终导致疾病
2
Garrod(1902)提出先天性代谢缺 陷的概念
Pauling(1949)提出分子病的概念
遗传方式大多数为AR ,少数为XR, 极少数为AD
重点提示
各类代表性疾病的遗传方式，缺陷基因，致病机制 各类代表性疾病的典型临床症状 各类代表性疾病的临床处置
4
中国南方不同高发地
区人群携带率 1 % ~ 23%
地贫的分类：按合成速率降低的珠蛋白类型
14
地中海贫血的致病基因：珠蛋白基因
α-珠蛋白基因突变
缺失型突变 基因簇发生大片段缺失 80%~85%
非缺失型突变 突变导致生成无功能的mRNA 突变导致mRNA加工障碍 突变导致生成不稳定的珠蛋白链
α-珠蛋白基因缺失突变
主要内容:
血红蛋白病 血友病 胶原蛋白病 膜通道蛋白病 结构蛋白病 角蛋白病
氨基酸代谢异常 糖代谢异常 核苷酸代谢异常 脂代谢异常 溶酶体储积症
5
血红蛋白病
• 异常血红蛋白
Abnormal hemoglobin
• 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血 ，地贫）
Thalassemia