医学遗传学：分子病与先天性代谢缺陷
分子病
第九章分子病与先天性代谢缺陷病分子病与代谢缺陷病⏹基因突变或基因缺陷可导致其编码蛋白质的结构或合成量异常，引起机体功能障碍而导致疾病。
⏹根据突变基因编码蛋白质的功能及对机体所产生的影响不同，这类疾病分为分子病和先天性代谢缺陷病。
第一节分子病⏹广义分子病⏹狭义分子病⏹指由DNA分子核苷酸改变导致蛋白质分子结构或合成数量异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病。
根据蛋白质功能差异，分子病分为:⏹血红蛋白病⏹血浆蛋白病⏹受体蛋白病⏹膜转运载体蛋白病⏹胶原蛋白病⏹蛋白质构象病。
什么是镰刀形贫血？引起的原因是什么？一、血红蛋白病⏹血红蛋白病:由于珠蛋白基因变异或缺陷引起血红蛋白分子结构异常或合成速率降低所导致的遗传性血液病。
(一)血红蛋白的分子结构及遗传控制1.血红蛋白的分子组成血红蛋白的分子结构:血红蛋白（hemoglobin）是一种复合蛋白，由珠蛋白和血红素辅基组成。
每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四聚体。
每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血红素辅基构成。
2.人类血红蛋白的类型及肽链组成人类正常血红蛋白的组成和发育变化3.血红蛋白的遗传控制(1)α珠蛋白基因簇(2)β珠蛋白基因簇(二)珠蛋白基因突变1.单个碱基替换2.移码突变3.密码子缺失或插入4.融合基因(三)异常血红蛋白症⏹异常血红蛋白症:由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构或功能异常所致的疾病。
⏹全世界已发现681种异常血红蛋白。
⏹国内发现67种，20种世界首次报道。
⏹仅约40％的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。
1.镰形细胞贫血症发病机制: 血红蛋白β6谷氨酸→缬氨酸,导致正常HbA变成异常HbS 。
遗传方式：AR2.Hb Bristol不稳定血红蛋白病发病机制: 血红蛋白β67缬氨酸→蛋氨酸, 导致血红蛋白分子稳定性减低, 形成Heinz小体。
遗传方式：AD不完全显性3.血红蛋白M（HbM）病发病机制:珠蛋白链中与血红素铁原子连接的组氨酸被其他氨基酸替代,使Fe2+变成Fe 3+,形成高铁血红蛋白。
遗传
一. 单基因遗传病1、单基因遗传病：如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。
分子病：指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。
先天性代谢缺陷（遗传性酶病）：指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白分子结构和数量异常所引起的疾病。
血红蛋白病：血红蛋白分子合成异常引起的疾病。
包括：血红蛋白病——珠蛋白结构异常珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）——珠蛋白合成速率改变血友病：是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。
血友病A（甲型血友病或第Ⅷ因子缺乏症）遗传学与发病机制：XRFⅧ缺乏所致凝血缺陷临床表型：重型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少血友病B发病机制：凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低所致临床表现：大片段基因缺失→血浆中FⅨ抗原水平甚低或完全没有→严重的血友病B点突变：无义突变→重型血友病B错义突变→不同程度的血友病血友病C是血浆第Ⅺ凝血因子缺乏引起的凝血障碍疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，基因定位于15q11。
本病症状较血友病A和血友病B轻。
受体病：受体是位于细胞膜、细胞质或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质，由于这类蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体病。
2、单基因遗传病的分子病可分为几类？五类：一、血红蛋白病二、血浆蛋白病三、结构蛋白缺陷病四、受体病五、膜转运蛋白病3、何谓血红蛋白病？可分为几类？血红蛋白病：血红蛋白分子合成异常引起的疾病包括：血红蛋白病——珠蛋白结构异常珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）——珠蛋白合成速率改变4、血红蛋白病发病的分子机理有哪些？异常血红蛋白的产生：珠蛋白基因突变→肽链（α链、β链）结构异常异常血红蛋白的主要遗传效应：血红蛋白稳定性改变，多肽链构象改变，血红素所在位置的构象改变。
血红蛋白带氧能力降低。
突变类型：点突变错义突变：镰状细胞贫血，β链N端6Glu→Val无义突变：HbMckeesRorks变异型，β链145UAU→UAA，C端少了2个氨基酸终止密码子突变：Hb seal Rock变异型，α链UAA→GAA，多31个氨基酸移码突变碱基缺失或插入：HbTakβ链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC密码子缺失和插入：组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子→肽链缺少或增加了部分氨基酸→结构和功能异常融合突变：HbLepore变异型，基因δ和β发生错误联合和不等交换→δ链N端和β链的C端部分融合→δβ链5、先天代谢病引起疾病的途径有哪些？举例说明一、糖代谢障碍半乳糖血症蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）糖原贮积症（GSD）粘多糖贮积症（MPS）二、氨基酸代谢障碍苯丙酮尿症（PKU）白化病尿黑酸尿症三、核酸代谢障碍次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症着色性干皮病（XP）四、脂类代谢遗传病Gaucher病Tay-Sachs病二. 染色体病、线粒体病1、染色体病：染色体数目或结构异常引起的疾病常染色体病：由常染色体数目或结构异常引起的疾病性染色体病：性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病Down综合征：唐氏综合征即21-三体综合征，又称先天愚型或Down综合征，是由染色体异常（多了一条21号染色体）而导致的疾病。
医学遗传学—名词解释
形遗传病 genetic disease ：发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础、并按一定的方式 传于后代发育形成的疾病医学遗传学 medical genetics ：应用遗传学的理论与方法研究遗传因素在疾病的发生、流行、 诊断、预防、治疗和遗传咨询等中的作用机制及其规律的遗传学分支学科再发风险率 recurrence risk ：病人所患的遗传性疾病在家系亲属中再发生的风险率 基因 gene ：编码蛋白质或 RNA 等具有特定功能产物的遗传信息的基本单位，是染色体或基 因组的一段 DNA 序列割裂基因 split gene ：真核生物的结构基因由编码序列与非编码序列两者间隔排列组成城断 裂状，称割裂基因基因组 genome ：单倍体细胞核、细胞器或病毒粒子所含的全部 DNA 分子或 RNA 分子 假基因 pseudogene ：一种畸变基因，核苷酸序列与有功能的正常基因有很大的同源性，但 由于突变、缺失或插入以至不能表达，因而没有功能的基因基因家族 gene family ：从已克隆的基因来看，它们并不都是单拷贝，有的是重复的多拷贝， 这一部分基因属于两个或多个相似基因的家族，称为基因家族基因突变 gene mutation ：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变称为基因突变 诱变剂 mutagen ：凡是能够诱发基因突变的各种内外环境因素，均被称之为诱变剂 静态突变 static mutation ：生物世代中基因突变的发生，总是以相对稳定的一定频率发生， 并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递动态突变 dynamic mutation ：又称不稳定三核苷酸重复序列突变。
突变是由基因组中脱氧三 核苷酸串联重复拷贝数增加，拷贝数的增加随着世代的传递而不断扩增分子病 molecular disease ：是由遗传基因突变或获得性基因突变是蛋白质的分子结构或合成 的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病遗传性酶病 hereditary enzymopathy ：指由于基因突变导致酶蛋白缺失或酶活性异常所引起 的遗传性代谢紊乱重组修复 recombination repair ：发生在 DNA 复制过程之中和复制完成之后的一种不完全的 修复形式移码突变 frame shift mutation ：基因组 DNA 链中插入或缺失一个或多个碱基对，从而使该点 之后的部分或所有三联体遗传密码子组合发生改变的基因突变形式体细胞突变 somatic mutation ：发生在体细胞中的基因突变，虽然不会传递给后代个体，但 是却能够通过突变细胞的分裂增殖而在所产生的各代子细胞中进行传递， 成突变的细胞克 隆先天性代谢缺陷 inborn errors of metabolism ：指由于基因突变导致酶蛋白缺失或酶活性异常 所引起的遗传性代谢紊乱，又称遗传性酶病单基因病 monogenic disease ：指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这对等位基因称 为主基因系谱分析 pedigree analysis ：对具有某种性状的家系成员的性状分布进行观察，通过对改性 状在家系后代的分离或传递方式来先证者 proband ：家族中第一个就诊或被发现的患病成员不完全显性 incomplete dominance ：也称为半显性（semi-dominance ）遗传，它是杂合子Aa 的表型介于显性纯合子 AA 和隐性纯合子 aa 表型之间的一种遗传方式，即在杂合子Aa 中显 性基因 A 和隐性基因 a 的作用均得到一定程度的表现延迟显性 delayed dominance ：带有显性致病基因的杂合子在生命的早期，因致病基因并不 表达或表达尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病 表现度 expressivity ：在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异多效性pleiotropy：一个基因可以决定或影响多个性状遗传异质性genetic heterogeneity：一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变引起遗传印记genetic imprinting：一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异，因此当他们发生相同的改变时，所产生的表型却不同外显率penetrance：在一定环境条件下，群体中某一基因型个体表现出相应表型的百分比拟表型phenocopy：由于环境因素的作用使个体产生的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型从性遗传sex-influenced inheritance：位于常染色体上的基因，由于性别差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异限性遗传sex-limited inheritance：位于常染色体上的基因，由于基因表型的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现数量性状quantitative character：在群体中的分布是连续变异的形状，不同个体之间的差异只是量的变异，邻近的两个个体间的差异很小多基因遗传polygenic inheritance：由多对基因共同决定，性状的遗传不受孟德尔遗传规律所制约，而且环境因素对性状的表现程度产生较大影响，这种遗传方式称为多基因遗传易患率liability：在多基因遗传病中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性，称为易患性微效基因minor gene：多基因性状中，每一对控制基因的作用是微小的，故称微效基因遗传度heritability：在多基因疾病形成过程中，遗传因素的贡献大小线粒体DNA mtDNA：独立于细胞核染色体外的又一基因组，被称为人类第25号染色体，遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传母系遗传maternal inheritance：在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传，即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代异质性heteroplasmy：在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，称为异质性阈值效应threshold effect：超越阈值，打破原有均衡引起的改变，称之为阈值效应染色质chromatin：和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式同源染色体homologous chromosome：是在二倍体生物细胞中，形态、结构基本相同的染色体，并在减数第一次分裂的四分体时期中彼此联会，最后分开到不同的生殖细胞的一对染色体，在这一对染色体中一个来自母方，另一个来自父方核型karyotype：一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像就称为核型核型分析karyotype analysis：将待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征的分析，确定其是否与正常核型完全一致，称为核型分析染色体多态性chromosomal polymorphisms：正常健康人群中，存在着各种染色体的恒定微小变异，这类恒定而微小的变异是按照孟德尔方式遗传的，通常没有明显的表型效应或病理学意义，称为染色体多态性异染色质heterochromatin：指在细胞间期螺旋化程度较高，呈凝集状态，切染色较深，多分布于核膜表面，DNA复制较晚，含有重复DNA序列，很少进行转录或无转录活性的染色质，分为结构异染色质和功能异染色质整倍体euploid：如果染色体的数目变化是单倍体的整数倍，整倍的增加或减少，称为整倍体单倍体haploid：只含一组染色体的细胞或生物体缺失deletion：是染色体片段的丢失，缺失使位于这个片段的基因也随之发生丢失倒位inversion：某一染色体发生两次断裂后，两断点之间的片段旋转180度后重接，造成染色体上基因顺序的重排易位translocation：一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，这种结构畸变称为易位罗伯逊易位Robertsonian translocation：又称着丝粒融合，是发生在近端着丝粒染色体之间的一种特殊的易位形式，即两条近端着丝粒染色体在近着丝粒处发生断裂，两长臂和两短臂个形成一条新的染色体受体病receptor disease：受体是位于细胞膜、细胞质或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质，由于这类蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体病融合基因fusion gene：两种不同基因局部片段的拼接线粒体病mitochondrial disease：以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病线粒体脑肌病mitochondrial encephalomyopathies：一组由于线粒体功能缺陷引起的多系统疾病，以中枢神经和肌肉系统病变为主特徵是呼吸链酶活性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维混合前突变premutation：当脆性X基因的CGG三核苷酸串联重复序列的拷贝数处在60至200时不致病的动态突变阶段染色体病chromosomal disorder：染色体数目或结构异常引起的疾病称为染色体病Down综合征Down syndrome：21三体综合征或先天愚型，是小儿最为常见的由常染色体畸变性所导致的出生缺陷类疾病微小缺失综合征small deletion syndrome：由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病的总称平衡易位携带者balanced translocation carrier：在染色体平衡易位畸变中，一般都没有遗传物质的丢失，所以个体的表型正常，为平衡易位携带者孟买型Bombay type：第十九对染色体上的H基因内遗传了的一对隐性的等位基因（hh），因而不会产生H蛋白。
医学遗传学名词解释(生化遗传学)
医学遗传学名词解释(生化遗传学)1、分子病（molecular disease）分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。
包括血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋自缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。
2、先大性代谢缺陷病（inborn errors of metabolism）先天性代谢缺陷也称遗传性酶病，指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。
3、融合基因（fusion gene）融合基因指由两种不同基因的局部片段拼接而成的DNA片段。
4、血友病（hemophilia）血友病是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括血友病A，血友病B及血友病C。
5、受体病（receptor disease）由于受体蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体病。
6、血红蛋白病（hemoglobinopathy）血红蛋白病是由于红蛋白分子合成异常引起的疾病，习惯上分为血红蛋白病和地中海贫血两类。
7、结构蛋白病（structural of protein disease）结构蛋自缺陷病是构成细胞的基本结构和骨架的蛋白的遗传性缺陷引起的疾病，主要包括胶原蛋自病、肌营养不良症等。
8、膜转运蛋白病（membranous transmitted protein disease）由于膜转运蛋白的遗传缺陷导致的疾病称为膜转运蛋白病。
如胱氨酸尿症、囊性纤维样变及先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症等。
9、地中海贫血（tha1assemia ）地中海贫血是指由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，而导致的溶血性贫血10、镰状细胞贫血（sick1e cel1 anemia）镰状细胞贫血是因β珠蛋白基因缺陷而引起的一种疾病，呈常染色体隐性遗传。
医学遗传学名词解释
1先天性代谢缺陷( inborn errors of metabolism) 也称遗传性酶病，指由于遗传上的原因(通常是基因突变)而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。
根据酶缺陷对机体代谢的影响不同，将先天性代谢缺陷分为糖代谢缺陷、氨基酸代谢缺陷、脂类代谢缺陷、核酸代谢缺陷、内分泌代谢缺陷、溶酶体沉积病、药物代谢缺陷和维生素代谢缺陷等。
2遗传异质性( genetic heterogeneity)-种遗传性状可以由多个不同的基因控制//某一种遗传疾病或表型可以由不同的等位基因或者基因座突变所引起的现象。
与之相对反的是基因多效性，是由某一个基因突变引显的神疾有或表型。
速传异质性分为等位基因异质性和基因座异质性。
基因座异质性病是由不同基因座的基因突变引起的；等位基因异质性是指某一遗传病是由同一基因座上的不同突变引起的.遗传印记( genetic imprinting)一基因组印记(genomicimprinting)是一种DNA甲基化介导的表观遗传调节形式，是指两个亲本等位基因的差异性甲基化造成了一个亲本等位基因的沉默,另一个亲本等位基因保持单等位基因活性( monoallelice activity)。
是生殖细胞系的一种表观遗传修饰，与DNA甲基化调节作用有关。
这种修饰有一整套分布于染色体不同部位的印记中心来协调。
基因组特定区域有成簇排列的富含CpG岛的基因表达调控元件动态突变( dynamic mutation)：串联重复的三核苷酸的重复次数可随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加突变效应，称为动态突变。
（1）延迟显性(delayeddomi-nance )：一些带有显性致病基因的杂合子(Aa)在生命的早期，因致病基因并不表达或表达不足没有引起明显的临床表现，只有达到一定的年龄后才表现出相应的疾病临床症状，称为延迟显性（2）外显率( penetrance)是在一定环境条件下，群体中某一基因型个体表现出相应表型的百分率，外显率等于100%时称为完全外显，低于100%时则为不完全外显或外显不全。
第九章-分子病与代谢缺陷病
染色体16：
胎儿和成人
ψζ ψα1 α α θ 3′
α 蛋白质： ζ蛋白(dànbái)（类α蛋白）
α 蛋白
染色体16 5′
量少可忽略。
出生后
αα
3′
第五页，共二十四页。
(2)β(或β)珠蛋白基因簇位于(wèiyú)11p15.5-pter。
胚胎期
5′ ε 染色体11：
胎儿期
成人期
Gγ Aγ ψβ δ β 3′
第十八页，共二十四页。
第二节 先天性代谢(dàixiè)缺陷病
由于基因突变(jī yīn tū biàn)导致酶蛋白结构异常或酶蛋
白数量异常，导致代谢紊乱引起机体的功能障碍。 氨基酸代谢(dàixiè)病 糖代谢病
嘌呤代谢病
第十九页，共二十四页。
……
一、氨基酸代谢(dàixiè)病 苯丙酮尿症
蛋白质
①
苯丙氨酸
蛋白质
②
黑色素
酪氨酸
多巴
儿苯酚胺
苯丙酮酸
苯乳酸(rǔ suān)
苯乙酸
尿黑酸
③
乙酰乙酸(yǐ suān)
CO2+H2O
第二十页，共二十四页。
甲状腺素
①苯丙氨酸羟化酶， ②酪氨酸酶
③尿黑酸氧化酶
苯丙酮尿症：由苯丙氨酸羟化酶（PAH）遗传性缺乏引起。
典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至3－4个月时，渐出现智能发育 不全，患儿步伐小，姿似猿猴，90％以
%
100
αγ
肽 80 ζ
链
（ 60
） 40
α β
20
ε
0
2
4
妊娠月龄
δ
6 8 出生 2
教学目标知识目标能力目标思想目标
泰山护理职业学院教案课程名称：遗传学授课班级：授课人：教案编号：授课题目: 分子病及代谢性缺陷授课类型：讲授授课时数： 2一、教学目标知识目标：1.掌握：分子病和先天性代谢缺陷的概念。
2.熟悉：常见的分子病和常见的先天性代谢缺陷的发病机制。
3.了解：常见分子病和先天性代谢缺陷的临床表现。
能力目标:能知道代表性的分子病及先天代谢缺陷的发病机制及遗传特点情感目标：进一步理解现象和本质的辨证关系。
二、教学重点、难点重点: 1. 分子病和先天性代谢缺陷的概念。
2.常见的分子病和常见的先天性代谢缺陷的发病机制。
难点: 2.常见的分子病和常见的先天性代谢缺陷的发病机制。
三、教学资源教材：《医学遗传学》第1版王英南主编中国医药科技出版社教具：多媒体四、教法与学法教法：1.理论讲授为主，结合人类常见的分子病和先天性代谢缺陷的典型案例，提高学生对遗传病的认识。
2.利用多媒体课件展示，使学生掌握分子病和先天性代谢缺陷的发病机理和遗传特点。
学法：1.加强学生理论联系实践，分析分子病和先天性代谢缺陷的遗传，提高学生的综合实践能力。
2.做一些相关的课后练习，通过做练习巩固已学过的知识，发现薄弱环节及时查缺补漏，增强学习效果。
五、教学过程（一）检查复习单基因病的概念的主要类型。
（二）导入新课《中国优生与遗传杂志》1997年第02期陈扶持、蔡达煌报道了一个病例。
一名汉族6岁男孩第3胎足月顺产，出生后即发现尿布黑染，年长后发现尿呈酱油色，放置时间较长渐变黄褐色，最后变黑色，新鲜尿液色泽正常，吃肉类、蛋类食物变黑较快，吃清淡食物则尿色浅，感冒时尿色加深。
伴身体矮小，智能发育正常。
你想知道男孩得的是什么“怪病”吗？这个男孩长大后还会有哪些变化？通过本章的学习，你将找到答案。
（三）讲授新课（板书设计）第七章分子病和先天性代谢缺陷基因突变引起基因所编码的多肽链发生相应的改变，从而引起蛋白质在质和量上发生改变。
如果蛋白质的改变是无害的，这种改变只会形成人体遗传的差异性；如果蛋白质的改变是异常的，就会引起各种疾病。
分子病
分子病与先天性 代谢缺陷病
川北医学院
分子病与代谢缺陷病
基因突变或基因缺陷可导致其编码蛋 白质的结构或合成量异常，引起机体 功能障碍而导致疾病。
根据突变基因编码蛋白质的功能及对 机体所产生的影响不同，这类疾病分 为分子病和先天性代谢缺陷病。
川北医学院
分子病与代谢缺陷病
第一节 分子病
川北医学院
川北医学院
58组→酪） HbM (α Boston 分子病与代谢缺陷病
HbMMilwaukee(β63组→谷） HbMHydepark(β92组→酪） HbMSakatoon(β58组→酪） HbMIwate(α87组→酪）
川北医学院
分子病与代谢缺陷病
4.血红蛋白C病 发病机制：血红蛋白分子β6谷→赖 遗传方式：AR
全世界已发现681种异常血红蛋白。
国内发现67种，20种世界首次报道。
仅约40％的异常血红蛋白对人体有不同程
度的功能障碍。
1.镰形细胞贫血症
发病机制: 血红蛋白β6谷氨酸→缬氨酸, 导致正常HbA变成异常HbS 。
遗传方式：AR
川北医学院
分子病与代谢缺陷病
HbS HbS
HbA HbS
川北医学院
蛋白质构象病。
川北医学院
分子病与代谢缺陷病
什么是镰刀形贫血？ 引起的原因是什么？
川北医学院
分子病与代谢缺陷病
一、血红蛋白病
血红蛋白病:由于珠蛋白基因变异 或缺陷引起血红蛋白分子结构异常 或合成速率降低所导致的遗传性血 液病。
(一)血红蛋白的分子结构及遗传控制
1.血红蛋白的分子组成
α β
ε
δ
教学目标知识目标能力目标思想目标-泰山护理职业学院
泰山护理职业学院教案课程名称：遗传学授课班级：授课人：教案编号：授课题目: 分子病及代谢性缺陷授课类型：讲授授课时数： 2一、教学目标知识目标：1.掌握：分子病和先天性代谢缺陷的概念。
2.熟悉：常见的分子病和常见的先天性代谢缺陷的发病机制。
3.了解：常见分子病和先天性代谢缺陷的临床表现。
能力目标:能知道代表性的分子病及先天代谢缺陷的发病机制及遗传特点情感目标：进一步理解现象和本质的辨证关系。
二、教学重点、难点重点: 1. 分子病和先天性代谢缺陷的概念。
2.常见的分子病和常见的先天性代谢缺陷的发病机制。
难点: 2.常见的分子病和常见的先天性代谢缺陷的发病机制。
三、教学资源教材：《医学遗传学》第1版王英南主编中国医药科技出版社教具：多媒体四、教法与学法教法：1.理论讲授为主，结合人类常见的分子病和先天性代谢缺陷的典型案例，提高学生对遗传病的认识。
2.利用多媒体课件展示，使学生掌握分子病和先天性代谢缺陷的发病机理和遗传特点。
学法：1.加强学生理论联系实践，分析分子病和先天性代谢缺陷的遗传，提高学生的综合实践能力。
2.做一些相关的课后练习，通过做练习巩固已学过的知识，发现薄弱环节及时查缺补漏，增强学习效果。
五、教学过程（一）检查复习单基因病的概念的主要类型。
（二）导入新课《中国优生与遗传杂志》1997年第02期陈扶持、蔡达煌报道了一个病例。
一名汉族6岁男孩第3胎足月顺产，出生后即发现尿布黑染，年长后发现尿呈酱油色，放置时间较长渐变黄褐色，最后变黑色，新鲜尿液色泽正常，吃肉类、蛋类食物变黑较快，吃清淡食物则尿色浅，感冒时尿色加深。
伴身体矮小，智能发育正常。
你想知道男孩得的是什么“怪病”吗？这个男孩长大后还会有哪些变化？通过本章的学习，你将找到答案。
（三）讲授新课（板书设计）第七章分子病和先天性代谢缺陷基因突变引起基因所编码的多肽链发生相应的改变，从而引起蛋白质在质和量上发生改变。
如果蛋白质的改变是无害的，这种改变只会形成人体遗传的差异性；如果蛋白质的改变是异常的，就会引起各种疾病。
医学遗传学试题及答案(二)
《医学遗传学》答案第1章绪论一、填空题1、染色体病单基因遗传病多基因遗传病线粒体遗传病体细胞遗传病2、突变基因遗传素质环境因素细胞质二、名词解释1、遗传因素而罹患的疾病成为遗传性疾病或遗传病，遗传因素可以是生殖细胞或受精卵内遗传物质结构和功能的改变，也可以是体细胞内遗传物质结构和功能的改变。
2、主要受一对等位基因所控制的疾病，即由于一对染色体（同源染色体）上单个基因或一对等位基因发生突变所引起的疾病。
呈孟德尔式遗传。
3、染色体数目或结构异常（畸变）所导致的疾病。
4、在体细胞中遗传物质的改变（体细胞突变）所引起的疾病。
第2章遗传的分子基础一、填空题1、碱基替换同义突变错义突变无义突变2、核苷酸切除修复二、选择题 1、A三、简答题1、⑴分离律生殖细胞形成过程中，同源染色体分离，每个生殖细胞中只有亲代成对的同源染色体中的一条；位于同源染色体上的等位基因也随之分离，生殖细胞中只含有两个等位基因中的一个；对于亲代，其某一遗传性状在子代中有分离现象；这就是分离律。
⑵自由组合律生殖细胞形成过程中，非同源染色体之间是完全独立的分和随机，即自由组合定律。
⑶连锁和交换律同一条染色体上的基因彼此间连锁在一起的，构成一个连锁群；同源染色体上的基因连锁群并非固定不变，在生殖细胞形成过程中，同源染色体在配对联会时发生交换，使基因连锁群发生重新组合；这就是连锁和交换律。
第3章单基因遗传病一、填空题：1、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传、X连锁显性遗传2、系谱分析法3、具有某种性状、患有某种疾病、家族的正常成员4、高5、常染色体、无关6、 1/4、2/3、正常、1/27、半合子8、 Y伴性遗传 9、环境因素 10、基因多效性11、发病年龄提前、病情严重程度增加 12、表现型、基因型二、选择题——A型题1、B2、A3、C4、D5、D6、A7、D8、BB型题1、A2、D3、B4、C5、D6、C7、B8、C三、名词解释：1、所谓系谱（或系谱图）是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布资料绘制而成的图解。
医学遗传学名词解释
医学遗传学名词解释1. 断裂基因（split gene）：真核生物基因的编码程序被非编码基因所分割所呈现出断裂状。
2. 基因表达（gene expression）：mRNA链上每三个相邻的核苷酸被翻译成蛋白质多肽链上的一个氨基酸。
3. 基因突变（gene mutation）：是指基因内部核苷酸的改变，最小可是一个碱基对的置换、插入或缺失。
4. 移码突变（frame shift mutation）：一个或少数几个碱基对的插入或缺失所引起的突变，使插入点或缺失点后的三联体密码组合都发生了改变。
5. 动态突变（dynamic mutation）：指突变DNA随着亲代向子代的传递过程中重复序列拷贝数的增加的突变。
6. 先天性代谢缺陷|遗传性酶病（inborn errors of metabolism）：由于基因突变导致酶蛋白分子结构或数量异常所引起的代谢性疾病。
7. 分子病（molecular disease）：基因突变导致蛋白质合成异常引起的疾病。
8. 单基因遗传病（monogenetic disease）：是指某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，遗传方式符合孟德尔遗传定律。
9. 系谱（pedigree：是表明在某个家庭中某种遗传病发病情况的一个图解。
10. 先证者（proband：指在该家庭中第一个被医生或遗传研究者所确认的遗传病患者。
11. 近亲婚配(consanguineous marriaga)：通常将3-4代内有共同祖先的一些个体称为近亲，近亲个体间的婚配即为近亲婚配。
12. 亲缘系数（coefficient of relationship）指有共同祖先的两个个体在某一位点上具有相同等位基因的概率。
13. 表现度(expessivity：是指基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，基因所表现的程度可有显著的差异。
14. 遗传早现（anticipation）：指一些遗传病，通常是显性遗传病在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。
第五章-分子病与先天性代谢病-4h
22
镰状细胞病
遗传方式：AR
形成原因：链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形 成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状 聚合物，使细胞镰变，引起血粘度增高，导致 血管梗阻性继发症状。
HbSHbS 镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状 HbAHbA 正常人
第五章 分子病与先天性代谢病
中国医科大学 基础医学院医学遗传学教研室
2
本章重点内容提示
1、概念：分子病、血红蛋白病 2、血红蛋白的类型、发育演变及遗传控制 3、异常血红蛋白病发病的分子基础 4、地中海贫血的基因型及临床类型 5、地中海贫血发病的分子基础 6、先天性代谢病：病名，酶缺陷，遗传方式 7、LDL受体基因突变的功能类型
Hb A Hb McKees-Rock
PROTEIN 144 145 146 147
赖氨酸 酪氨酸 精氨酸 （终止） 赖氨酸（终止）
37
单个碱基置换
☆ 终止密码突变
DNA
139 140 141 142 143
Hb A
AAA UAC CGU UAA GCU
Hb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU
29
杂合子优势 → 疟疾
30
不稳定血红蛋白病
遗传方式：AD（不完全显性）
临床表现：
Hb不稳定容易自发变性，形成的珠蛋白小体（Heinz小 体）粘附在细胞膜导致阳离子通透性增加，同时红细胞变 形性降低，通过微循环时导致血管内、外溶血。
代表疾病：Hb Bristol
形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代 临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大
医学遗传学名词解释
医学遗传学名词解释(必考31 个)1. genetic disease 遗传病——因遗传因素而罹患的疾病称为遗传性疾病，简称遗传病。
2. gene family 基因家族——从已克隆的基因来看，它们并不都是单拷贝，有的是重复的多拷贝，这一部分基因属于两个或多个相似基因的家族，称为基因家族。
3. split gene 割裂基因——真核生物的结构基因由编码序列与非编码序列两者间隔排列组成城断裂状，称割裂基因。
4. frame shift mutation移码突变-------- 基因组DNA链中插入或缺失一个或多个碱基对，从而使该点之后的部分或所有三联体遗传密码子组合发黄色呢个改变的基因突变形式。
5. genetic imprinting 遗传印记——一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异，因此当它们发生相同的改变时，所形成的表型却不同，这种现象称为遗传印记，也称基因组印记 (genomic imprinting )或亲代印记( parentalimprinting )。
6. gene mutation 基因突变——基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变称为基因突变。
7. dynamic mutation 动态突变——又称不稳定三核苷酸重复序列突变。
突变是由基因组中脱氧三核苷酸串联重复拷贝数增加，拷贝数的增加随着世代的传递而不断扩增。
8. monogenic disease 单基因病——指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这对等位基因称为主基因。
9. incomplete dominance 不完全显性——也称为半显性( semi-dominance )遗传，它是杂合子Aa的表型介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa表型之间的一种遗传方式，即在杂合子Aa中显性基因A和隐性基因a的作用均得到一定程度的表现。
10. liability 易患性——在多基因遗传病中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性，称为易患性( liability )。
分子病
α珠蛋白肽链基因中缺失了1个C
b.整码突变:
指密码子的三个碱基或其 倍数同时缺失或插入
例： Hb Gun Hill 病 loss
89
AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG
89
98
正常
..丝..谷….亮….组..半胱…门冬.赖…亮….组….缬..
aa /aa
④ 静止型α地中海贫血
Hbα 遗传基础：
16p13.33→Pter
父母基因型：若干种
静止型 - α 标 准 型 - - - /-α αα - - /αα
受累者基因型：αA/α+ 仅有1个α 基因 缺失 (αα /α -), α链合 成率75%有正常血象,可 无临床症状。
αα
αα /-α
IVS2
3′
100 141
31 32 99
16
α珠蛋白基因簇和α珠蛋白基因的结构
2、β珠蛋白Gene簇6个基因，定位: 11p15
pter
胚胎期
胎儿期
成人期
5ε
Gγ
Aγ ψβ
δ
β 3′
Hbβ 11P15.5
5′
IVS1
IVS2
3′
30 31 104
105 146
正常2倍体有几个β基因 ？
2个
β珠蛋白基因簇β珠蛋白基因的结构
的概念。
一、血红蛋白病（运输性蛋白病）
血红蛋白病（hemoglobinopathy）： 指由于珠蛋白基因变异或缺陷引起血红蛋白分子
结构或合成速率降低所引起的疾病。
（一）正常血红蛋白分子的结构及其遗传控制
１．正常Hb的分子结构：
2 类α 链 血红蛋白分子 球形四聚体
山东大学医学遗传学名词解释
医学遗传学名词解释1、遗传：是指生物繁殖过程中，子代与亲代相似的现象，不仅形态外貌上相似，而且在生物体的结构生理和生化特征等方面都相似一保持世代间的延续，保证物种的相对稳定。
2、变异：是指生物世代间延续的过程中子代与亲代，子代个体之间的差异。
3、单基因病：主要受一对基因所控制的疾病，即由一对染色体（同源染色体）上单个基因或一对等位基因发生突变所引起的疾病。
呈孟德尔式遗传。
4、多基因病：由两对以上（多对或若干对）基因和环境因素共同作用所致的疾病。
5、染色体病：或称染色体异常综合征，是指因为染色体数目异常或结构异常所导致的疾病。
6、基因：基因是特定的DNA片段，带有遗传信息，可通过控制细胞内RNA和蛋白质（酶）的合成，进而决定生物的遗传性状。
7、调空基因：调控基因指可调节控制结构基因表达的基因。
8、结构基因：结构基因指可控制结构基因表达的基因。
9、断裂基因：指编码序列不连续，被非编码序列分隔嵌合排列的断裂形式的基因。
如人类的结构基因。
10、基因组：指生物承受生殖细胞（单倍体细胞）DNA分子的全部基因总和。
11、基因表达：指储存在基因中的遗传信息通过转录和翻译，转变成蛋白质或酶分子，形成生物特定性状的过程。
12、转录：转录指以DNA为膜板，在RNA聚合酶作用下合成RNA的过程，13、翻译：翻译指mRNA指导下的蛋白质生物合成过程。
14、基因突变：基因突变指基因的核苷酸序列或数目发生改变。
15、移码突变：是指DNA链上插入或丢失一、两个或多个碱基时，引起变化点下游的碱基发生位移，密码子重新组合，导致变化点以后多肽的氨基酸种类和序列发生改变。
16、整码突变：指DNA链上密码子之间插入或丢失一个或几个密码子，导致多肽链增加或减少了一个或几个氨基酸，但变化点前后的氨基酸不便。
17、染色质：是一种核蛋白复合体。
呈细丝状。
为细胞间期和中解旋染色体的形态表现。
18、染色体：呈棒状，是有丝分裂期的螺旋化、浓缩了的染色质。
7分子病与先天性代谢病
二、血红蛋白变异与异常血红蛋白症
（一）血红蛋白变异：
编码珠蛋白肽链的基因突变，引起血红蛋白的 结构异常 仅有结构异常，不致病— 异常血红蛋白 结构与功能异常，致病— 异常血红蛋白症
（二）变异机制
1.碱基替换（点突变）
错义突变： 如镰形细胞贫血、不稳定血红蛋白病 无义突变： 突变为终止密码，使肽链合成提前终止 例如，Hb Mckees-Rock 终止密码突变： 指终止密码突变为可读密码而使肽链合成延 长到下一个终止密码。 例如，Hb Constant Spring
3.主要临床表现：
3－4个月开始智力发育障碍。
脑电图异常，骨骼发育异常，门齿疏松。 有较严重的呕吐，皮肤、毛发颜色变浅，虹膜 颜色减退。 尿、汗有特殊腐臭味
4.治疗：
饮食疗法，低苯丙氨酸饮食。
PKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发 和虹膜色素减退，头发呈赤褐色
右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为 患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。
α A/α
α -/α α
α α /α α
75%
100%
（二）β 地中海贫血
• 主要特征 β基因控制的β链合成缺陷，持续产生γ和δ链
• 临床类型 1.重型β地中海贫血 2.中间型β地中海贫血 3.轻型β地中海贫血
患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅 变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷， 两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地 中海贫血的特殊面容。
主要临床表现： 1、溶血性贫血 2、肝脾肿大 3、血管阻塞引起脑血栓、腹痛等
Hb M病(高铁血红蛋白症)
由于取代的氨基酸占据了血红素Fe原子的配 基位置，使Fe原子呈稳定高铁状态，丧失了血红 素与氧结合的能力，导致组织缺氧。 常染色体显性遗传。 高铁血红蛋白：
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Hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH)
6
人类正常血红蛋白的组成
血红蛋白
血红素
血红蛋白单体
7
8
地中海贫血
疾病简介：临床体征、地域分布
分子和细胞病理学机制：致病基因，常见突变， 发病机制
临床处置：诊断、治疗和预防
主要内容:
血红蛋白病 血友病 胶原蛋白病 膜通道蛋白病 结构蛋白病 角蛋白病
氨基酸代谢异常 糖代谢异常 核苷酸代谢异常 脂代谢异常 溶酶体储积症
5
血红蛋白病
• 异常血红蛋白
Abnormal hemoglobin
• 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血 ，地贫）
Thalassemia
50％～55 ％
1％～3％
发病时间较晚，无自发性出血，在拔牙或外科手术 后异常出血 只有大手术后才发生出血
30
血友病A的致病基因
31
血友病A的常见突变
突变类型 倒位突变 无义突变 插入/缺失突变
中国南方不同高发地
区人群携带率 1 % ~ 23%
地贫的分类：按合成速率降低的珠蛋白类型
14
地中海贫血的致病基因：珠蛋白基因
α-珠蛋白基因突变
缺失型突变 基因簇发生大片段缺失 80%~85%
非缺失型突变 突变导致生成无功能的mRNA 突变导致mRNA加工障碍 突变导致生成不稳定的珠蛋白链
α-珠蛋白基因缺失突变
地贫临床表型差异与相关基因型的关系
2 1
2 1 2
2 1 2 1
2 1 2 1
2 1 2 1
正常 (/ )
静止型 (-/ )
标准型 (-/ -) (--/ )
Hb H 病 Hb Barts水肿胎
(- -/-)
(- -/- - ）
β-珠蛋白基因突变
点突变 至少300种 启动子突变、3’UTR突变、异常剪接突变 起始密码突变、无义突变、移码突变 显性突变、小缺失
缺失突变 我国发现5种
β-珠蛋白基因点突变
地贫临床表型差异与相关基因型的关系
临床表型
链 / 非链（ or ）
轻型 (TT)
基因型
+ / N 0 / N
修饰基因
中间型 (TI)
+ / + 0 / +
基因型
重型 (TM)
0 / + 0 / 0
HbF调 节基因
Hematology Am Soc.2005.
24
地贫预防策略：婚检、产检
2002-2010年广西婚检率和重型地贫发生率情况比较
婚检率（%）
产前诊断干预使高发区地中海贫血患儿出生率下降
Prenat Diagn,2005；中华医学遗传学杂志,2008；三地实施现场统计资料.
南方医科大学南方医院儿科移植经验
血友病
疾病简介：临床体征、流行病学
血友病A、B、C的共同特征是：凝血活酶的促凝活性降低，凝血 时间延长，轻微外伤后就有终身出血倾向
29
血友病A的临床体征
根据患者FⅧ的促凝成分活性（FⅧ：C， 1ml正常血浆的因子水平定为1U/ml，正常 活力假设为100%，但实际不患血友病的 正常个体的下限为50%）与症状的严重程 度，血友病A可分为4型
地中海贫血的临床体征
➢ 小细胞低色素性溶血型贫血（中、重度） ➢ 黄疸 ➢ 肝脾增大（脾大明显） ➢ 骨髓扩增 ➢ 发育迟缓 ➢ 合并感染
重型地贫
重型地贫
患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部 隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑
浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。
地中海贫血的地域分布
Thalassemia
过程不能正常进行，最终导致疾病
2
Garrod(1902)提出先天性代谢缺 陷的概念
Pauling(1949)提出分子病的概念
遗传方式大多数为AR ,少数为XR, 极少数为AD
重点提示
各类代表性疾病的遗传方式，缺陷基因，致病机制 各类代表性疾病的典型临床症状 各类代表性疾病的临床处置
4
分子和细胞病理学机制：致病基因，常见突变， 发病机制
临床处置：诊断、治疗和预防
疾病介绍
➢ 属血浆蛋白病，是一组遗传性凝血因子缺乏的出血性疾病 ➢ 分为血友病A、血友病B、血友病C和血管性假血友病 ➢ 血友病A与血友病B常见，均呈X连锁隐性遗传，分别由FⅧ与FⅨ基
因缺陷导致 ➢ 血友病A是由于FⅧ基因突变导致正常凝血因子Ⅷ活性降低导致的，
FⅧ基因最常见突变类型为内含子22倒位突变
流行病学
➢ 血友病A最常见，发病人数约占血友病总数的85%，血友病B占 15%～20%
➢ 中国和日本患病率较低（3.0/10万），美国患病率较高（10/10万） ➢ 血友病A的男性发病率约为1/5000，血友病B的男性发病率为1/30
000，女性均罕见，血友病C较为罕见
地贫的病理生理学机制
22
地贫的临床遗传学
遗传检测 血液学表型诊断 临床表型诊断 基因型诊断 人群筛查和产前诊断
治疗 定期的输血和铁螯合剂去铁 干细胞移植
23
遗传咨询
（1）珠蛋白生成障碍性贫血遗传方式为常染色体隐性遗传 （2）珠蛋白生成障碍性贫血携带者无临床症状，无需治疗 （3）中间型珠蛋白生成障碍性贫血患者的表型变异度大，很难根据基因 型来准确预测疾病的表型，因此，针对此类患儿的产前诊断应十分慎重 （4）重型珠蛋白生成障碍性贫血为致死性疾病，建议放弃受累胎儿 （5）夫妇双方中一方为-珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者，另一方为 -珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者时，不需要进行产前诊断 （6）少量-珠蛋白生成障碍性贫血家系中的凝血因子活性
比例
小于1IU/dl（小于1％） 30％～40 ％
临床表现
自幼频繁发生自发出血，出血部位多，程度重，常 见关节肌肉出血和关节畸形
中型 轻型
亚临床 型
1至5IU/dl （1％～5％） 约15％ 少见自发性出血，程度轻，少见关节畸形
5至25 IU/dl（5％～25 ％）
25至50 IU/dl（25％～ 50％）
分子病与先天性代谢缺陷
1
分子病和先天性代谢缺陷
分子病（molecular disease） 基因突变导致编码的蛋白质发生结构或数量上的变化，从
而导致机体出现病理变化及功能障碍，由此引起的疾病
先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism ） 编码酶蛋白质的基因突变引起酶合成障碍，使机体的代谢