先天代谢性缺陷病的临床表现及诊断
先天性遗传代谢缺陷病(IEM)诊治策略
Metabolites (decreased)
Theoretical consequences of an enzyme deficiency.
3/31 IEM概述
PROTEIN
AMINO ACIDS
GLYCOGEN
FAT
FRUCTOSE GALACTOSE
AMMONIA
ORGANIC ACIDS
越来越多的疾病成为可治可防的疾病。
6/31 不同类型的遗传性疾病需要依赖相应的诊断与治疗技术
诊断技术 方法
细胞遗传学 染色体分析
荧光原位杂交 分子生物学 基因分析
生化分析
氨基酸分析 酯酰肉碱谱分析
疾病举例
唐氏综合症 Tnrner综合征 Prader-Willi综合征 遗传性肾病 脊肌萎缩症 苯丙酮尿症 原发性肉碱缺乏症
1934年，挪威Fölling发现“苯丙酮尿症智力发育不全”。解读了苯丙氨酸 →苯乙 酸→苯丙酮酸的代谢通路。
1953年，德国Bickel研发“低苯丙氨酸饮食治疗”，结束了遗传病为“不治之症” 的历史。
1963年，美国开始采用足跟血进行苯丙酮尿症新生儿筛查，扩展到越来越多的遗 传病筛查。
1981年，我国左启华教授、陈瑞冠教授开始苯丙酮尿症筛查、诊断与治疗研究。 2010年，全国新生儿筛查覆盖率达到了60%。
儿； 出生缺陷率是5.6% 出身缺陷约有100万/年。
霍金——渐冻人；
犹太人黑朦痴呆综合征；
林肯——马凡综合征；
一般四周岁之前死亡；
维多利亚女王——血友病； 广泛的婚前、孕前筛查；
梵高——卟啉病；
2000年北美犹太人发病率
……
降低了90%
2003 年 全 美 诊 断 出 10 例
遗传代谢病
遗传代谢病天津市中心妇产科医院新生儿科郑军一、定义遗传病代谢病（inherited metabolic disorders IMD)又称先天性代谢缺陷病(inbornerror of metabolism IEM), 是遗传性生化代谢缺陷的总称。
是因维持机体正常代谢的某种酶、载体蛋白、膜或受体等的编码基因发生突变，导致其编码的产物功能发生改变，而出现相应的病理床症状的一类疾病。
大多数为常染色体隐性遗传。
在父母有同宗病史、曾有不明原因新生儿死亡、家族中有同样严重疾病史时，临床医师应警惕IEM可能。
某些IEM如尿素循环病-鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏为X连锁疾病。
先天代谢病(IEM)患儿一般出生时表现正常。
新生儿期发病者一般在出生后数小时或数天出现症状。
因新生儿应急反应和代偿能力有限，先天代谢病常与感染、严重心肺功能不良等疾病的临床表现类似。
当出现有这些非特异表现时高度怀疑先天代谢病很重要，因大多数疾病如果不及时诊治会很快导致死亡。
即使某些代疾病目前尚无法治疗，但明确诊断对以后妊娠的产前诊断会有关键作用。
二、发生率虽然每一种先天代谢病都比较罕见，但因其种类繁多，故其总发生率可高达1/2000。
约有100种先天代谢病在新生儿期会出现临床表现。
三、临床特点1、孕期孕有长链3-羟辅酶A脱氢酶缺乏(LCHADD)及其它脂肪酸氧化疾病胎儿的孕妇可在孕期发生急性脂肪肝及溶血、肝酶升高、血小板减少（HELLP综合征）。
但大多数IEM孕期正常。
2、发病时间、方式根据新生儿期出现时间及方式划分二组。
中毒型典型病程是出生时表现健康、无症状，随后临床进行性恶化。
首发症状一般是喂养困难、呕吐、继而神经症状恶化，有嗜睡、呼吸暂停、惊厥、昏迷。
典型疾病为有机酸中毒、尿素循环病（UCD）。
能量缺乏型，最常见表现为势不可挡的神经系统表现，呼吸暂停、惊厥、昏迷，没有无症状期。
此组疾病有线粒体、微体病，非酮性高甘氨酸血症(NKH)，钼辅助因子缺乏，原发乳酸酸中毒。
苯丙酮尿症
未经治疗PKU患者所生子女
10
患儿初生时正常，通常在生后3～6个月开始 出现症状，以后症状渐趋典型。
（一）神经系统：生后4-9个月开始有明显的 智力发育迟缓，语言发育障碍尤甚，近半数 合并有癫痫发作，其中约1/3为婴儿痉挛症， 多在生后18个月以前出现。约80%有脑电图 异常，可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等， 癫痫发作可随年龄增长而变换发作形式，绝 大多数患儿有抑郁、多动、孤独症倾向等精 神行为异常，如不进行及时合理的治疗最终 将造成中度至极重度的智力低下。
27
4.酶学诊断
PAH仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内PAH活性， 临床少用．
经典型PKU： PAH活性仅为正常0~4.4%； 高苯丙氨酸血症： PAH活性为正常1.5%~34.5%；
非经典型PKU：DHPR、6-PTS、GTP-PH等酶活 性的检测可采用外周血红细胞、 白细胞或皮肤成纤维细胞测定。
原则：确定诊断立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸 的摄入，为保证儿童正常生长发育需要，可按30～ 50mg/(kg·d)给予苯丙氨酸。
低苯丙氨酸奶粉：为PKU婴儿特制奶粉；随访血 phe正常后可逐渐引入天然饮食，首选母乳。 引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食 物为主。
32
低苯丙氨酸饮食：是目前治疗经典型PKU的惟一方 法。饮食疗法的原则是使苯丙氨酸的摄入量能保证 生长和代谢的最低需要量。苯丙氨酸是必须氨基酸， 供应不足也会导致生长发育迟缓，严重会导致死亡。 所以，苯丙氨酸既不能摄入太多，也不能摄入太少， 由于天然蛋白质中均含有4～6%的苯丙氨酸，所以 必须控制天然蛋白质的摄入，而以低或无苯丙氨酸 的奶粉、蛋白粉作为PKU患儿蛋白质的主要来源。 总蛋白质摄入量中80%来自人工蛋白质，20%来自 天然蛋白质，还要保证给予足够的热量。以维持血 清苯丙氨酸浓度在0.12～0.6mmol/L （2～ 10mg/dl）为宜。饮食控制至少需持续到青春期以 后。
遗传性代谢病-精品医学课件
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【发病机制】
苯丙氨酸（Phe）代谢途径
主要途径受阻 PAH缺陷
BH4
苯丙氨酸
酪氨酸
多巴
次
转要 氨途 酶径
增
强
BH4 3、DHPR BH2
二氢生物蝶呤还原酶
辅酶11 还原辅酶1
甲状腺素
多巴胺
黑色素
苯丙酮酸 6－丙酮酰四氢蝶呤（合成酶）
次 要
2、PTPS
去甲肾上腺素
途 径 增
三磷酸二氢新蝶呤 苯乳酸
1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小 儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸
1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高
1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将 苯丙氨酸转变为酪氨酸， PKU病人肝组织不能代 谢
2020/3/17
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苯丙酮尿症的历史(2)
发现了一些晚发型、变异性、甚至成人型的IEM,一些过去不属于IEM的疾病由于与 该病相关的酶、受体、转运蛋白缺陷的发现而需要重新归类
IEM疾病谱还在迅速而显著地扩大
研究已成为最热门和具有挑战的领域之一
越来越多的IEM得到了早期诊断 治疗效果也越来越好除饮食治疗外 酶制剂、基因治疗、器官移植的开展使预后大为改观.生存率及生存质量明显提高
首选低苯丙氨酸奶方治疗, 控制血苯丙氨酸浓度
待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天然饮食， 首选母乳（含苯丙氨酸少为牛乳的三分之一）
重者停止母乳
2020/3/17
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【PKU的治疗】
年龄较大者可添加低苯丙氨酸饮食
主食：甘薯、土豆、南瓜、茄子、红枣、藕、胡萝卜 粥、面低蛋白食物
小儿遗传代谢缺陷病的检查诊断
［］ Ｊ ．中国医药 导刊， ０ ９ １ ６ ：９ ． ２ ０ ，１ （ ）８ ７
４０ ００余种 。 此类疾病 病种 繁多 ， 涉及 到各种 生化 物质 在体
内的 合 成 、 谢 、 运 和 储 存 等 方 面 的先 天缺 陷 。其 病 理 生 理 代 转
共筛 出患者 ７ ６例， 包括先 天性 甲状 腺功能减 退症 ４例 。 苯丙酮尿症 ４例 。酪氨酸血症 ｌ ６例． 先天性肾上腺皮质增生 症１ ， ２例 半乳糖血症 ２ ， ４例 甲基丙 二酸血症 ４例 ， 高氨血症 ４ 例， 异戊酸血症 ４例 ， 戊二酸血症 ４例 。
４ 讨 论
改变大致可以分为 ３类 ： ①通过该代谢 途径的某些终末 产物 缺乏 ， 如过氧化酶体病 、 溶酶体病等 ， 产生的症状多为持续性 、 进行 性 的， 且与进 食等 因素无关 ； 受累代谢 途径 的中间 和 ② （ 旁路代谢 产物 大量蓄积 ， 苯丙酮尿 症 、 或） 如 甲基丙 二酸 尿 症、 同型胱氨 酸尿症 、 枫糖尿症 、 半乳糖血症等 ， 常都呈现 累 通
儿科医师提高对 Ｉ ＭＤ的认识 ， 及时诊 断此类疾 患 ， 对提 高诊
疗水平 、 促进优 生优 育 有重要 意 义。本文对 ２０ ０ ８年 １月至 ２０ ０ ９年 ７月对我院收治的 ３ ４例危重患儿进行遗传代谢病常 ８
规筛查 ， 报道如下。 现 １ 临 床 资 料
１ １ 一般资料 ．
积物导致的中毒症状 ， 常见者如呕吐 、 嗜睡 、 昏迷 、 生长发育迟
［ ］ 王治 国．新生儿遗传代谢病筛查实验室质 量管理 ［ ］ ２ Ｊ ．广东 医
学 ， ０ ９ ９ ：２５ ２ ０ （ ） １１ ．
先天性免疫缺陷病的基因诊断
先天性免疫缺陷病的基因诊断随着医学科技的不断发展，人们对于疾病的认识和治疗手段越来越先进。
其中，基因诊断技术为许多疾病的诊断、治疗策略的选择和实施提供了重要帮助。
本文主要围绕先天性免疫缺陷病的基因诊断展开讨论。
先天性免疫缺陷病是一类遗传性疾病，主要表现为免疫功能异常，使机体对抗感染的能力降低。
在这类疾病中，免疫系统的一些途径或机制因基因中的突变而某些部分或全部缺失，导致免疫功能的受损。
这类疾病一般分为两类：原发性免疫缺陷病和继发性免疫缺陷病，其中原发性免疫缺陷病是由遗传突变引起的，而继发性免疫缺陷病则是由其它原因引起的。
先天性免疫缺陷病是一类罕见的疾病，发病率较低，但对于患者的影响却十分严重。
治疗手段较为单一，大多数患者需要长期以来接受免疫替代治疗。
因此，对于该类疾病的早期诊断和遗传咨询显得尤为重要。
目前，基因诊断技术已经成为先天性免疫缺陷病的基本诊断手段。
该技术主要是通过对患者的基因进行测序，以查找其中存在的突变，从而确定疾病的类型和诊断。
目前，基因诊断技术已经涵盖了很多先天性免疫缺陷病的基因突变，能够有效地进行诊断。
在进行基因诊断时，需要从患者的DNA样本中扩增和测序特定基因的所有外显子，以查找其中的突变点。
随着高通量测序技术的不断发展，过去需要花费数周的基因检测现在可以在数天之内完成。
此外，传统的Sanger测序技术已经被较为便捷高效的Next-Generation Sequencing(NGS) 所取代，该技术能够同时检测多个基因，从而通过单次检测大量基因获得丰富的数据，加速疾病的诊断和研究。
随着技术的不断发展，基因诊断已经成为先天性免疫缺陷病的最主要也是十分有效的诊断手段。
然而，在实际应用中，基因诊断技术还面临一些问题。
比如，大规模测序数据处理的复杂性、需要解决其重复效应和不良基因突变的误判问题等。
综上所述，基因诊断技术的日益成熟，对于先天性免疫缺陷病的诊断和治疗策略的确定提供了重要的帮助。
9分子病与先天性代谢缺陷病lsy
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人类珠蛋白基因簇
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α珠蛋白基因簇
16p13.2-pter
5‘
1 2 1
3’
1 31 32 99 100 141
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β珠蛋白基因簇
11p15.4
ε
G A ψ1 δ β
5’
3’
1 30 31 104 105 146
G ：136甘氨酸 A：136丙氨酸
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血红蛋白病
2. 人体血红蛋白的种类
六种正常血红蛋白的肽链组成和正常人血中的浓度
发育阶段
血红蛋白种类 肽链组成 (分子式) 正常成人血中的浓度（%）
血红蛋白（hemoglobin, Hb）是一种复合蛋白，由 四个亚单位构成四聚体。
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人类正常血红蛋白的组成和发育演变
每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红 素辅基构成。
血红素
血红蛋白单体
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人类正常血红蛋白的组成和发育演变
珠蛋白肽链有 6种：α、β、Gγ-Aγ、 δ[`delte] 、 ε [ep`sailen] 、 ζ [ksi] 。
sickle cell RBCs in crisis average cell survival 10-20 days
Linus Pauling
Linus Carl Pauling (February 28, 1901 – August 19, 1994) was an American chemist, biochemist, peace activist, author, and educator. He was one of the most influential chemists in history and ranks among the most important scientists of the 20th century. Pauling was one of the founders of the fields of quantum chemistry and molecular biology. Pauling is the only person to be awarded two unshared Nobel Prizes, one of only four individuals to have won more than one (Marie Curie, John Bardeen and Frederick Sanger are the others) and one of only two people awarded Nobel Prizes in different fields (the Chemistry and Peace prizes), the other being Marie Curie.
遗传代谢病
因
代谢紊乱表现
• 以酸碱平衡紊乱、低血糖、高血氨最为常见 • 正常组织灌注情况下，持续的代谢性酸中毒提示存在潜在的有机酸酸中
毒（如丙酮酸代谢缺陷、线粒体呼吸链功能缺陷等），严重的及常规治 疗难以纠正的代谢性酸中毒多见于有机酸病 • 若低血糖发生于进食后、补充葡萄糖效果不明显、伴有明显的酮中毒及 其他代谢紊乱、反复发作，均提示IMD的可能性：注意排除遗传性碳水 化合物代谢缺陷如Ⅰ型糖原累积病、氨基酸或有机酸代谢病（丙酸血症， 甲基丙二酸血症）等 • 血氨明显升高，特别是不伴有急性肝功能异常表现时，应警惕尿素循环 障碍。
• 金属类代谢障碍 如肝豆状核变性。
• 维生素类等代谢障碍 如生物素缺乏所致的多种羧化酶缺乏症等。
• 核酸代谢障碍
如Lesch-Nyhan 病等。
• 其他
如α-抗胰蛋白酶缺陷病等。
发病特点
• 多在新生儿期、 幼儿或儿童期发病, 往往因为饮食和应激等因素而发病。 • 临床表现无特异性, 多为胃肠道、 呼吸系统、 神经系统症状、 代谢性酸中毒 • 起病急, 症状重, 得不到及时诊断和治疗会导致生长发育落后, 甚至死亡,是新
度紊乱时，可出现急性锥体束外病变和皮质脊髓束被 累及情况
3. 伴有肝肿大、肝功能受损的肝性昏迷： 考虑呼吸链功能障碍、脂肪酸氧化障碍和尿素循环障碍
消化系统症状
• 主要表现为拒食、呕吐、肝功能异常（凝血障碍、肝大、黄疸）。 • 多见于糖原累积病、半乳糖血症、遗传性果糖不耐症、酪氨酸血症Ⅰ
型以及脂肪酸氧化缺陷等
肌肉症状
• 表现 为肌 力和 肌张 力 低下、 进 行 性肌 病等。 • 多见于尿素循环障碍、 有机酸尿症、 线粒 体呼吸链功能障碍、 脂肪酸
苯丙酮尿症
苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症（phenylketonuria, 简称PKU）是先天代谢性疾病的一种，为常染色体隐性遗传，由于基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷从而引起苯丙氨酸（Phe）代谢障碍所致，引起中枢神经系统的损伤。
其发病率随地区和种族而异，美国约为1/14000，日本1/60000，中国1/16500。
•小孩嗷嗷帅中国医学科学院教授黄尚志称，我国对苯丙酮尿症的筛查覆盖率仅20%，官方公布的PKU发病率约为1/11000，群体总人数约4万人。
一个NGO组织获知的不完全统计数据显示，国内约有12万此类患儿，在治群体约2万人，近10万儿童已经或濒临瘫痪边缘。
苯丙酮尿症- 概述苯丙酮尿症，又称苯酮尿症是一种可遗传的氨基酸代谢缺陷，患者肝脏中缺乏苯丙氨酸羟化酶，使得食物中的苯丙氨酸无法转化为酪氨酸，结果导致大脑内苯丙氨酸聚集，经转氨酶的作用转化为苯丙酮酸，从而影响患者的大脑发育，引起智力障碍和癫痫，并使患者出现皮肤白化、头发变黄、尿液有鼠臭味等症状。
由于阿斯巴甜含有苯丙氨酸，所以含有这种甜味剂(E950及E951)的饮品(例如：可口可乐z ero)皆不适宜苯丙酮尿症患者饮用。
苯丙酮尿症- 发病原因患者苯丙酮尿症是由于体内苯丙氨酸代谢异常引起的。
苯丙氨酸是人体生长和代谢所必需的氨基酸，食入体内的苯丙氨酸一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸，发挥功能。
苯丙氨酸羟化酶发挥作用需要四氢生物喋呤作为辅酶才能达到更好的效果。
苯丙氨酸羟化酶活性降低或四氢生物喋呤缺乏，均可导致苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，从而导致苯丙氨酸及其旁路代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸显著增加，引起脑损伤而发病。
苯丙氨酸羟化酶和四氢生物喋呤的产生是由遗传基因决定的。
若父母带有异常的苯丙氨酸羟化酶或四氢生物喋呤代谢相关的基因，既父母是苯丙氨酸羟化酶或四氢生物喋呤代谢相关的异常基因的杂合子，但因只带有1个异常基因，所以不发病。
先天性免疫缺陷病的临床表现
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导语：可能有一些读者朋友们会听说过先天性免疫缺陷病这种疾病吧，但是真正了解先天性免疫缺陷病的朋友肯定是不多的，毕竟先天性免疫缺陷病并不是
可能有一些读者朋友们会听说过先天性免疫缺陷病这种疾病吧，但是真正了解先天性免疫缺陷病的朋友肯定是不多的，毕竟先天性免疫缺陷病并不是我们常见的一种疾病，我们周边也很少发现先天性免疫缺陷病的患者，但是由于先天性免疫缺陷病的危害性很大，所以我们还是有必要多了解一些关于先天性免疫缺陷病的知识。
1.感染
对各种感染的易感性增加是免疫缺陷最主要、最常见和最严重的表现和后果，感染也是患者死亡的主要原因。
患者年龄越小，感染频率越高，病情也越重。
感染可表现为反复的或持续的，急性的或慢性的。
两次感染之间无明显间隙。
感染的部位以呼吸道最常见。
感染的性质主要取决于免疫缺陷的类型，如体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷时的感染主要由化脓性细胞如葡萄球菌、链球菌和肺炎双球菌等引起，临床表现为气管炎、肺炎、中耳炎、化脓性脑膜炎和脓皮病等。
细胞免疫缺陷时的感染主要由病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫等引起。
免疫缺陷者体内正常菌群及空气、土壤和水中无致病力或致病力很弱的微生物，如大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等均十分易感，这种类型的感染称为机会性感染。
2.恶性肿瘤
世界卫生组织(WHO)报告，原发性免疫缺陷病以T细胞免疫缺陷者恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高100～300倍，以白血病和淋巴系统肿瘤等居多。
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出生缺陷和先天性代谢异常及其新生儿疾病筛查PPT教案
主要内容
1
出生缺陷
2 细胞遗传学和分子细胞遗传学诊断方法
3
新生儿疾病筛查及遗传代谢病
细胞遗传学检查诊断染色体病
· 染色体的形态和类型 · 染色体的显带技术 · 染色体的异常
数目的改变和结构的畸变
染色体的形态和类型
染色体的形态和类型
染色体核型：46，XY
染色体显带技术
• G-显带（胰酶处理后，Giemsa染色） 常规染色体分析 高分辨染色体分析
• 特点： 结果容易判读。然而，整条染色体涂染探针不能 分辨同一染色体臂间易位及染色体倒位
• 应用: （a）染色体数目和结构异常分析 （b）白血病及其它肿瘤的染色体诊断和研究
Identification of a Balanced Translocation
t (6;7)
24 colour karyotype
21-三体综合征
“先天愚型”或“唐氏综合征（Downs syndrome） ” ，在新生儿中的发病率 约为1/600。 临床上有明显的智力和生长发育障碍、 特殊面容和多发畸形，其共同的典型特 征： 眼距宽、外眼角上斜、鼻根低平、 伸舌等痴呆面容和特异的皮肤纹理(通贯 手等)。
Down氏综合征
• 全国约有60万以上 • 每年新增2.66万例 • 每个患者医疗支出45.4万元 • 每年用于抚养、治疗和护理
选择筛查的疾病一般符合以下几个 标准
• 疾病危害严重 • 有一定的发病率 • 疾病早期无特殊症状，但有
实验室指标能显示阳性 • 有可靠的、适合于大规模进行
的筛查方法 • 筛查疾病可以治疗 • 筛查费用低廉
我国新生儿疾病筛查疾病谱
• 先天性甲状腺功能减低症（CH） • 苯丙酮尿症（PKU） • 先天性肾上腺皮质增生症（CAH） • 半乳糖血症 • G-6-PD缺乏症 • 听力筛查 • 其他遗传代谢性疾病
新生儿急性发病的先天性代谢缺陷性疾病
表65-1 在新生儿期和婴儿期发病的IEMs
• • • • 尿素循环异常 鸟氨酸-氨甲酰基转移酶缺乏 氨甲酰磷酸合成酶缺乏 新生儿暂时性高氨血症（原因不明 ） 瓜氨酸合成酶缺乏（瓜氨酸血症） 精氨琥珀酸裂解酶缺乏 精氨酸酶缺乏 N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏 • • • • • • • • • 溶酶体贮存异常 GM1 Ⅰ型神经节苷脂贮积病（ß半乳糖苷酶缺乏） 高雪氏病（葡糖脑苷脂酶缺乏） A型和B型尼曼匹克病（鞘磷脂酶缺 乏） 沃尔曼氏症（酸脂肪酶缺乏） Ⅶ型粘多糖病（ ß葡萄糖醛酸酶缺 乏） I-细胞病（Ⅱ型粘多糖症） Ⅱ型唾液酸沉积症（神经氨酸酶缺 乏） 岩藻糖苷贮积病
Inborn Errors of Metabolism With Acute Neonatal Onset
新生儿急性发病的先天性代谢缺陷性疾病
• 先天性代谢缺陷(IEMs)
• 其及时的诊断和恰当的治疗直接与患儿的预 后甚至死亡和不可逆的脑损伤有关 • 本章节主要讲解IEMs的症状表现，实验室检 查及其意义，治疗方法 • IEMs的治疗通常由受过专业培训的遗传学家 指导进行
• IEMs的症状与其他新生儿状态存在交叉。例如，IEM的婴儿可能有暂 时性呼吸暂停，或存在败血症的高风险。少数例外情况下，两种情况 可能互成原因而存在。典型的例子就是经常被引用但仍未解释清楚的 半乳糖血症患儿患大肠杆菌败血症的发生率增加。
临床表现，症状和体征
• 以下情况需要高度怀疑IEM： • 家族中存在不能解释的新生儿死亡病例。（之前的同胞兄 弟或母亲家族中的男性婴儿）。 • 近亲结婚所生之子女。（由于常染色体隐性遗传发生率较 高，IEMs常见为常染色体隐性遗传）。 • 身体健康一段时期后出现临床症状和体征，可能短至几小 时内发生。 • IEM婴儿在出现临床症状之前的产前和新生儿期都保持正 常，这并非罕见。 • 临床症状也可能与开始和持续肠内喂养有关。
新生儿遗传代谢疾病的早期临床症状与诊断探析
【 中图分类号】 Ｒ ７ ２ ２ ． １
【 文献标识码】 Ａ
［ 文章编号】 １ ６ ７ ４ — ０ ７ ４ ２ （ ２ ０ １ ３ ） １ ０ （ ａ ） － ０ ０ ６ １ － ０ ２
通气 。 并运用甘露醇等进行 降低颅压等相关治疗 ， 可是患者在持 续机械通气 的治疗 下 ， 其病情 并没有明显的改善 ， 且头 围开始增
该研 究资料选取该 院共 收治的新生儿遗传代 谢病高危 患者 共２ ０例 ， 其 中， 被 确诊为遗传代谢病 的患者共 ３例 ， 属于枫糖 尿
明显的升高 ， 血乳酸水平 出现轻度 的升 高 ， 其血肝 肾功 能受 到损
病患者共 １ 例， 属于戊二酸血症患者共 １ 例， 属于 ３ 一 甲基 巴豆酰
流感嗜血杆菌以及肺炎链球菌等细菌混合感染应该针对这些病原选择抗生素支气管扩张剂能在一定程度上减少阻塞这类病状阿奇霉素除了有抗菌活性的作用还具有抵抗炎症的特性长期使用肾上腺皮质激素是为了减少过敏的支气管狭窄继发于病毒感染以及气道高反应性而不是为了逆转病情较为严重的气道阻塞这些抗生素对改善患者的低氧血症有着很大的作用7
张力异 常等主要临床表现 的遗 传代谢病高危患者 ２ Ｏ 例， 对 其进行血 串联 质谱分析或 者尿气相 色谱 和质谱 的分析 ， 并进行
血乳酸和血氨等指标 的检验 ， 以此来进行新生儿患者的遗传代谢病的诊断。结果 该 ２ ０例高危患者中确诊 是遗传代谢病患 者共有 ３ 例， 分别 是戊二酸血症患者 １ 例， 枫糖尿病 １ 例和 ３ 一 甲基巴豆酰 Ｃ ｏ Ａ羧化酶缺乏症患者 １ 例 。 结论 掌握新生儿 遗传代谢病 患者的的 临床特点 ， 并充分利用技 术手段来提高患者 的早期诊 断率 ， 可以有效地降低新 生儿的死亡率 ， 并减轻 或者避免 患者出现的神经 系统 的损 伤等 严重 的后遗症 ， 真正实现优生优育 。
先天代谢缺陷病合并癫痫临床特点分析
痫 临床 特 点 分 析
彭 晓音 朱彦 丽 王 立 文 李 尔珍 杨健 陈倩
摘 要 目的 ： 分析 先 天 代 谢 缺 陷 病 （Ｅ 中继 发 性 癫 痫 的 临床 特 点 ， 临床 诊 治提 供 依 据 。方 法 ： ２ ０ ＩＭ） 为 对 ０ ３年 １ 月至 ２０ ０ ７年 １ ２月收 治 的 先 天代 谢 缺 陷病 患 儿 进 行 回 顾 性 分 析 ， 包括 一 般 情 况 、 史 、 床 症 状 、 电 图检 测 结 果 病 临 脑
厥表 现为 多种形式发作 ： 无癫痫组 ５例 （ ６１ 患儿脑 电图异常 ， １ ．％） 表现为慢波 背景 及节律 失调。 结论 ： Ｅ 引起的 ＩＭ
继发 性 癫 痫 ・ 出现 早 、 搐 形 式 多样 ， 疗 时要 选 用 对 代 谢 无 影 响 的 抗 癫 痫 药 。 脑 电 图 应 作 为 确诊 ＩＭ 患 儿 的 凉厥 抽 治 Ｅ
１ 统计学处理 ． ４
以例 （ 表 示 。 ％）
２ 结 果
采用描述性统计分析 ，计数资料
２１合 并 癫 痫 的 ＩＭ 种 类 ． Ｅ
本 组 １６例 ＩＭ 患 儿 中 ４ Ｅ
合并 癫 痫 者 ６ 例 ， ４ ．％。涉 及 有 机 酸血 症 、 １ 占 １８ 氨基
酸血症 、 线粒体病 、 金属离子代谢病 、 过氧化 酶体病 、 脂质代谢病 、 ａａａ 病 ７ Ｃｎｖｎ 大类 １ 种疾病 。合并癫痫 １ 构 。其 中 甲基 痫 药 物 以控 制 惊 厥 的发 生 。ＩＭ 引起 的 癫 痫 用 药 后 的 患儿 例数 、 成 比及癫 痫 出现 率 见 表 １ Ｅ 丙 二 酸 尿 症 （ ｅｈｌａｏｉ ａｉｅ ａ， ｍ ｔｙｍ ｌｎｃ ｃｄｍｉ ＭＭＡ） ｓ 合并 癫 痫 发作控制往 往不满 意 ， 部分成 为难治性 癫痫 。本 研 １ 占合并癫痫患儿 总数的 ３ ． ４ ％。线粒体病合并 ４ 究 对 首 都 儿 科 研 究 所 附 属 儿 童 医 院 ５年 间 住 院 治 ２ 例 。 疗 的 ＩＭ 患 儿 合 并 继 发 性 癫 痫 的情 况 进 行 总 结 分 癫痫 １ 例 ， Ｅ ２ 占合并癫痫患儿总数的 １． 这两种疾 ９ ％。 ７ 析 ， 告如下 。 报 病 为 本组 代 谢病 患 儿 中引起 癫痫 的主要 病 种 。 ２２ 癫痫 的起病 年龄 ６ 例患儿根据首 次 出现惊 ． １ １ 资料 与 方法 其 ４例 （ ５７ ， ５ ．％） １１ 般 资 料 自 ２０ ．一 ０ ３年 １ 至 ２ ０ 月 ０７年 １ ２月 在 首 厥 出现 的时 间将 其 归类 。 中 ＜１岁 ３ ３岁 １ （ １３ ， ３例 ２ －％） ～６岁 ６例 （ ．％） ＞６岁 ８例 ９８ ， 都儿 科 研 究所 附属 儿 童 医院 住 院 ．确 诊 为 ＩＭ 的 患 Ｅ （３１ 。本 组 ＩＭ 患 儿并 发 癫痫 于各 年龄 段 均有 起 １．％） Ｅ 儿 １６ 。 中男 ９ 例 ， ５ ４例 其 ６ 女 ０例。 年龄 ７ ～１ ｄ ５岁 ３ 患 少 个月 ， 中位 年 龄 １ ６个 月 。 种 涉 及 ９大 类 ， 括有 病 ． 儿 首 次 抽 搐 大 多 于 婴 幼 儿 时 期 发 生 ， 部 分 在 岁 病 包 机 酸 代 谢 异 常 ５ 例 （５６ ） 线 粒 体 病 ２ ２ ３ ．％ ， ４例 ３ 后 发 生 。 岁 （６ ％）金 属离子代 谢病 １ （ １ ％）溶 酶体病 ２３ 主要 病种 患儿 癫痫 发作 形式及 脑 电 图特 点 １． ， ４ ７例 １ ． ， ６ ． Ｍ １ 例 （ １ ％） 氨基酸代谢病 １ 例 （． ， ６ １． ， Ｏ １ ７ ％）碳水化合 Ｍ Ａ与线粒体脑肌病是合并癫痫患儿例数最多的疾 ５ 两病 种 患 儿共 ６ ５例 ， 中合并 癫痫 组 患 儿 ３ 其 ４例 ， 物 代谢 病 ｌ （．％） 脂 质代 谢 病 ７例 （ ．％） ０例 ６８ ， ４８ 。过 病 。 １ 所 结 氧 化酶 体 病 ３例 （ ．％）其 他 分类 不 明的代 谢 病 ６例 无癫 痫 组 ３ 例 。 有 患 儿均 接 受 视频 脑 电 图检查 ， ２１ ， （ ．％） ４１ 。 果 异 常 者表 现 为痫 样 放 电 、 波 背 景 、 峰 失律 、 波 慢 高 慢 １ 研究方法 对所有患儿 的病历资料进行 回顾性 背景 伴 痫样 放 电 。 ． ２ 对合 并 惊 厥 的患 儿进 行 癫痫 发作 分 分 析 ， 括一 般 情 况 、 史 、 包 病 临床 症 状 、 格 检 查 及 脑 类 ， 体情 况见 表 ２ 脑 电 图结果 见 表 ３ 体 具 ， 。 ．． ４例 患 儿 中 ，人 院 时 已 口服 电图检 测 结果 等 。癫痫 分 类 标 准符 合 １８ ９ １年 国际 抗 ２３１ 癫 痫 组 情 况 ３ 癫痫协会提 出的癫痫发作分类诊断标 准…。 抗癫 痫药物者 １ ３例 ， 药 时 间 １个 月 ～５年 。脑 电 服 １ 脑 电图 分 析 采 用 １ 达 芬 奇 视 频脑 电 图机 ， ． ３ ６导 图异 常 ３ Ｏ例 （８２ ）正 常 ４例 （ １８ ） ８ ．％ ， １．％ 。从 癫 痫 发 １ ２ ．％ ， 按 国际 １ ０～２ Ｏ系统 安放 头 皮 盘状 电极 ，脑 电 图判 断 作 形 式 来 看 ，０例 患儿 表 现 为 全 面 性 发 作 （９４ ） ６例 为 部 分 性 发 作 （７６ ） １ ．％ ，多 种 形 式 发 作 １ ８例 标 准见 参考 文献 ｆ ］ 。 ２
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脏器受损的感染,目前尚无有效的治疗方法,更昔洛韦可以一试,但在动物试验中发现更昔洛韦有致癌和抑制生育的作用,必须小心谨慎!切勿任意扩大使用范围。
5 参考文献1 吴婉芳.围产期巨细胞病毒感染的诊断和治疗.中华儿科杂志, 2001,39:698～6992 S M K ing,R Superna,W Andrews,et al.Random ized com paris on of ganciclovir plus intravenous immune globulin(IVIG)with IVIG alone for prevention of primary cytomegalovirus disease in children receiving liver transplants.CID,1997,25:1173-11793 L M Frenkel,E V Capparelli,W M Dankner,et al.Oral ganciclovir in children:pharmacokinetics,safety,tolerance and antiviral effects.CID,2000,182:1616～16244 G Nigro,H Scholz,and Uta Bartmann.G anciclovir therapy for sym p2 tomatic congenital cytomegalovirus in fection in in fants:A tw o-regimen experience.The Journal of Pediatrics,1994,124:318-3225 R J Whitley,G Cloud,W G ruber et al.G anciclovir treatment of sym p2 tomatic congenital cytomegalovirus in fection:Results of a phase2study.J ID,1997,15-75:1080-10866 Lazzaeotto T,Varani S,G uerra B,et al.Prenatal indicators of congenital cytomegalovirus in fectious.J Pediatr,2000,137:90-957 Revello IG,G erna G.Diagnosis and management of human cy2 tomegalovirus in fection in the m other,fetus,and newborn in fant.Clin M i2 crobiol Rev,2002,15(4):680-715(2002-10-16收稿 2002-12-08修回)[吕佩斌 编发]先天代谢性缺陷病的临床表现及诊断王 立 文首都儿科研究所(100020) 先天代谢性缺陷病(inborn errors of metabolism)是氨基酸、有机酸、糖、脂肪、激素等先天代谢性异常所导致疾病的总称。
此类疾病多为单基因遗传性疾病,其中以常染色体隐性遗传最为多见,少数为常染色体显性、伴X隐性或显性遗传。
先天代谢性缺陷病最常见的发病机制是由于基因突变,导致酶活性异常,多数是由于酶活性降低所引起。
酶活性降低可通过代谢反应底物的堆积、终产物和(或)中间代谢产物减少、中间产物堆积以及旁路产物增多等4个环节引起机体的代谢和功能紊乱。
先天代谢性缺陷病的种类繁多:有氨基酸、有机酸、碳水化合物、尿素、蛋白、脂质、金属、色素、溶酶体、线粒体、过氧化酶体、激素等数十类、近400余种。
由于遗传的非均一性,临床表现复杂,重者在新生儿期、疾病的急性发作期死亡、存活者多留有神经系统及其他脏器损害的症状及体征。
1 先天代谢性缺陷病的临床表现1.1 神经系统损害的临床表现 据统计大约2/3以上的先天代谢性缺陷病患儿出现神经系统异常的表现。
包括程度不同的脑发育不全、精神发育迟滞、惊厥、对称性的肢体瘫痪或肌张力异常以及感觉运动型神经病等。
其中以智力发育落后、惊厥最为常见。
因此,对于原因不明的神经系统损害的患儿,应考虑到先天代谢性缺陷病的可能。
1.2 其他脏器受累的主要症状及体征1.2.1 肝功能损害或其他脏器受累 如半乳糖血症、肝豆状核变性、粘多糖病等多有肝功能损害及肝脾肿大。
先天性肾上腺皮质增生症患儿多有生殖系统畸形。
同型胱氨酸尿症常伴有晶体脱垂、骨骼发育异常和血管损害。
1.2.2 特殊气味及颜色 部分氨基酸和有机酸代谢异常患儿,蓄积在体内的代谢产物除了引起相关的体征以外,从患儿尿液或汗液中排除,使尿液及汗液中具有特殊气味。
如PK U患儿因尿中苯乙酸的大量排出而有鼠尿味,异戊酸血症患者常有汗脚味,枫糖尿症的枫糖味,尿黑酸尿症的蓝/棕色尿液,Hartnup 病的蓝色尿液等。
1.2.3 皮肤、毛发异常 苯丙酮尿症患者皮肤白、巩膜和毛发黄,先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺脑白质营养不良患者肤色较黑,常有色素沉着。
1.2.4 容貌及五官畸形 如粘多糖病、先天性甲状腺功能低下症、糖原病患者可有容貌异常。
2 先天代谢性缺陷病各发病年龄段的临床表现先天代谢性缺陷病患儿在任何年龄均可发病。
发病年龄不同,临床表型各异。
一般来讲发病年龄越早、预示病情重、病死率高。
下面简介各年龄段发病时的临床特点:2.1 新生儿期 病情重、死亡率高,由于新生儿对疾病的反应能力弱,临床主要表现为拒奶、呕吐、腹泻、脱水、嗜睡、肌张力异常、惊厥、呼吸困难等非特异性的表现。
主要症状归纳以下几方面。
2.1.1 神经系统症状 嗜睡、肌张力改变(肌张力降低或增高)是先天代谢性缺陷最先呈现的症状。
表现为喂养困难,继而出现嗜睡、呼吸异常、呃逆、心律缓慢、体温不升等,肌张力增高,重症可见角弓反张或伴有震颤、肌阵挛、惊厥或昏迷,部分患儿肌张力降低。
脑电图常可呈现棘慢波或棘慢综合波。
2.1.2 消化系统症状 拒食、呕吐、腹泻等症状常在进食后不久发生;持续性黄疸,生长缓慢亦是代谢性疾病早期症状。
其他症状有肝肿大伴低血糖和惊厥,肝功能衰竭等。
持续黄疸伴有生长迟缓者常见于Crigler-Najjar综合征、过氧化酶体病、胆汁酸代谢障碍;Reye综合征样症状常见于脂肪酸氧化障碍、尿素循环缺陷;肝功能衰竭(黄疸、出血、转氨酶增高)出现时应考虑半乳糖血症、果糖不耐症、I型酪氨酸血症和呼吸链功能障碍性疾病。
2.1.3 循环系统症状 呼吸链功能衰竭、脂肪酸氧化功能障碍、Ⅱ型糖原累积症发生心功能衰竭症状。
2.1.4 代谢紊乱的临床表现 任何代谢异常的原发病,患儿临床发作都是由于中间或旁路代谢产物积累的毒性作用所致。
这些代谢产物从尿液排除时尿液的气味及颜色发生改变及低血糖、高血氨、代谢性酸中毒等代谢紊乱,同时产生临床症状。
(1)尿液色、味异常:黑尿,老鼠尿味(苯丙酮尿症)、枫糖味(枫糖尿症)、脚汉味(戊二酸血症、异戊酸血症)。
(2)新生儿低血糖:临床表现为高音调哭闹、发绀、肌张力减低、体温不升、呼吸节律不整、呕吐、惊厥、昏迷等。
低血糖多由摄入食物中的某些成分诱发或体内代谢缺陷不能保持血糖水平而导致的。
主要的疾病有:胰高血糖素缺乏、原发性肾上腺皮质或髓质功能低下、胰岛细胞增多症;Ⅰ型糖原累积病、果糖不耐症、半乳糖血症;枫糖尿症、丙酸血症及甲基丙二酸血症等。
(3)高血氨症:患儿出生时正常、喂奶数日后发病。
表现为嗜睡、拒奶、呕吐、肌张力低下、哭声低弱、交替性肢体强直或异常动作,惊厥或昏迷,死亡。
疾病:尿素循环障碍、支链氨基酸代谢紊乱。
主要疾病为:尿素循环障碍、支链氨基酸代谢紊乱。
(4)代谢性酸中毒、乳酸酸中毒、酮中毒:由于新生儿肾功能不成熟,当体内酸性产物生成超过三羧酸循环的氧化能力时,乙酰辅酶A将还原成丙酮、乙酰乙酸、3-羟基丁酸等,造成酮症酸中毒和酮尿。
其临床表现为呼吸深快、嗜睡(睡眠时间延长)、烦躁、拒奶、惊厥和昏迷。
2.2 婴幼儿期反复发作的急性症状 约1/3先天代谢性缺陷病的患儿在出生数月后发病,亦有晚至青春发育期或成人期始发病。
感染发热、摄食大量蛋白质等可能为发病诱因。
2.2.1 昏迷 昏迷是先天代谢性缺陷病急性发作的主要症状,多由于代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖所导致。
其中有机酸血症(丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症)和线粒体脑病乳酸中毒卒中样发作综合征的急性发作时易被误诊为病毒性脑炎、中毒性脑病及糖尿病酮症酸中毒等儿科急症。
2.2.2 高乳酸血症多伴有酮症酸中毒 主要的疾病有果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症、葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症、线粒体脑病、丙酮酸脱氢酶缺乏症等。
2.2.3 低血糖发作(1)伴肝脏肿大低血糖发作:呼吸链功能障碍患儿多在肝功能受损基础上合并低血糖发作。
多数遗传代谢性疾病的肝肿大特点为不伴有肝功能异常:如Ⅰ、Ⅲ型糖原累积病、果糖-1,62二磷酸酶缺乏症。
呼吸链功能障碍患儿可以呈现肝功能受损和低血糖发作。
(2)无肝脏肿大的低血糖发作:有机酸血症、甘油激酶缺乏症、脂肪酸氧化障碍、3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症等。
2.3 慢性、渐进性症状 部分先天代谢异常的患儿在新生儿期表现正常,随着异常代谢产物在体内蓄积,在生后数月才出现症状,多为非特异性的神经系统及其他系统的症状,易被误诊为围生期脑损害后遗症。
归纳如下:2.3.1 神经系统症状(1)智力运动发育迟缓、倒退、停滞、惊厥发作;嗜睡以及与外界交流困难等非特异性症状。
主要疾病有:有机酸、氨基酸代谢异常(甲基丙二酸血症、苯丙酮尿症),铜代谢异常(肝豆状核变性、Menke病)及其他酶代谢异常(异染性脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良)线粒体脑病等。
(2)肌张力异常(增高或降低):主要的疾病有尿素循环障碍、有机酸尿症、线粒体呼吸链功能障碍、先天性高氨血症、脂肪酸氧化障碍、过氧化物酶体病、肌糖原累积病及溶酶体病等。
(3)共济失调发作:表现为周期性共济失调和行为异常。
主要疾病有枫糖尿症、鸟氨酸氨甲酰基转移酶部分缺乏症。
2.3.2 消化系统症状 喂养困难、发作性呕吐和腹泻,并可导致慢性营养不良、体重不增,生长发育缓慢、容易感染和骨质疏松等情况是常见症状。
免疫缺陷为偶见症状。
3 先天代谢性缺陷病的诊断3.1 详细的病史、个人生长发育史、家族史、胎次及母亲孕期情况。
3.2 临床症状、神经系统体征。
3.3 一般实验室检查3.3.1 尿液常规检查及筛查 尿液颜色及气味:如蓝色、黑色、红棕色、红色等特殊尿色;特殊气味有鼠尿味、枫糖浆味、汗脚气味、猫尿味等。
尿液常规:酸碱度、酮体。
还原物检测包括半乳糖、果糖、葡萄糖、同型尿黑酸、尿酸、抗坏血酸等的检测。