《遗传学》第十一章 分子病与先天性代谢缺陷

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正常 (/ )
静止型 (-/ )
标准型 (-/ -) (--/ )
Hb H 病 Hb Barts水肿胎
(- -/-)
(- -/- - ）
β-珠蛋白基因突变
• 点突变 至少300种 启动子突变、3’UTR突变、异常剪接突变 起始密码突变、无义突变、移码突变 显性突变、小缺失
-地贫: Hb A2 < 2.0%
遗传咨询
珠蛋白生成障碍性贫血遗传方式为常染色体隐性遗传 珠蛋白生成障碍性贫血携带者无临床症状，无需治疗 中间型珠蛋白生成障碍性贫血患者的表型变异度大，很难根据基因
型来准确预测疾病的表型，因此，针对此类患儿的产前诊断应十分 慎重 重型珠蛋白生成障碍性贫血为致死性疾病，建议放弃受累胎儿 夫妇双方中一方为-珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者，另一方为珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者时，不需要进行产前诊断 少量-珠蛋白生成障碍性贫血家系中的遗传规律为常染色体显性遗 传
地贫的临床遗传学
遗传检测 血液学表型诊断 临床表型诊断 基因型诊断 人群筛查和产前诊断
治疗 定期的输血和铁螯合剂去铁 干细胞移植
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血液学诊断
α-地贫: MCV < 80 fL, MCH< 27 pg 而且 Hb A2 < 2.5%; （对静止型地贫不适用）
β-地贫: MCV < 80 fL, MCH < 27 pg 而且 Hb A2 > 3.5%;
第十一章 分子病与先天性代谢缺陷
本章重点
• 各类代表性疾病的遗传方式，缺陷基因，致病机制 • 各类代表性疾病的典型临床症状 • 各类代表性疾病的临床处置
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主要内容
• 血红蛋白病 • 血浆蛋白病 • 胶原蛋白病 • 膜通道蛋白病 • 结构蛋白病 • 角蛋白病
氨基酸代谢异常 糖代谢异常 核苷酸代谢异常 脂代谢异常 溶酶体储积症
发病机制 • 临床处置：诊断、治疗和预防
血友病
疾病介绍
➢ 属血浆蛋白病，是一组遗传性凝血因子缺乏的出血性疾病 ➢ 分为血友病A、血友病B、血友病C和血管性假血友病 ➢ 血友病A与血友病B常见，均呈X连锁隐性遗传，分别由FⅧ与FⅨ基
因缺陷导致 ➢ 血友病A是由于FⅧ基因突变导致正常凝血因子Ⅷ活性降低导致的，
地中海贫血的临床体征
➢ 小细胞低色素性溶血型贫血（中、重度） ➢ 黄疸 ➢ 肝脾增大（脾大明显） ➢ 骨髓扩增 ➢ 发育迟缓 ➢ 合并感染
重型地贫
重型地贫
患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部 隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑
浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。
地中海贫血病人带来的家庭和社会负担
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地贫预防策略：婚检、产检
2002-2010年广西婚检率和重型地贫发生率情况比较
婚检率（%）
产前诊断干预使高发区地中海贫血患儿出生率下降
Prenat Diagn,2005；中华医学遗传学杂志,2008；三地实施现场统计资料.
南方医科大学南方医院儿科移植经验
血友病
• 疾病简介：临床体征、流行病学 • 分子和细胞病理学机制：致病基因，常见突变，
地贫的分类：按合成速率降低的珠蛋白类型
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地中海贫血的致病基因：珠蛋白基因
α-珠蛋白基因突变
• 缺失型突变 基因簇发生大片段缺失 80%~85%
• 非缺失型突变 突变导致生成无功能的mRNA 突变导致mRNA加工障碍 突变导致生成不稳定的珠蛋白链
α-珠蛋白基因缺失突变
地贫临床表型差异与相关基因型的关系
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Garrod(1908)提出先天性代谢缺陷 的概念
Pauling(1949)提出分子病的概念
遗传方式大多数为AR ,少数为XR, 极少数为AD
血红蛋白病
• 异常血红蛋白
Abnormal hemoglobin
• 珠蛋白生成障碍性贫血பைடு நூலகம்地中海贫血 ，地贫）
Thalassemia
• 遗传性持续性胎儿血红蛋白持续存在综合征
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分子病和先天性代谢缺陷
• 分子病（molecular disease）
基因突变导致编码的蛋白质发生结构或数量上的变化，从 而导致机体出现病理变化及功能障碍，由此引起的疾病
• 先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism ）
编码酶蛋白质的基因突变引起酶合成障碍，使机体的代谢 过程不能正常进行，最终导致疾病
FⅧ基因最常见突变类型为内含子22倒位突变
流行病学
➢ 血友病A最常见，发病人数约占血友病总数的85%，血友病B占 15%～20%
➢ 中国和日本患病率较低（3.0/10万），美国患病率较高（10/10万） ➢ 血友病A的男性发病率约为1/5000，血友病B的男性发病率为1/30
000，女性均罕见，血友病C较为罕见
• 缺失突变 我国发现5种
β-珠蛋白基因点突变
地贫临床表型差异与相关基因型的关系
临床表型
链 / 非链（ or ）
轻型 (TT)
基因型
+ / N 0 / N
修饰基因
中间型 (TI)
+ / + 0 / +
基因型
重型 (TM)
0 / + 0 / 0
HbF调 节基因
Hematology Am Soc.2005.
血友病A、B、C的共同特征是：凝血活酶的促凝活性降低，凝血 时间延长，轻微外伤后就有终身出血倾向
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血友病A的临床体征
根据患者FⅧ的促凝成分活性（FⅧ：C，1ml 正常血浆的因子水平定为1U/ml，正常活力 假设为100%，但实际不患血友病的正常个体 的下限为50%）与症状的严重程度，血友病 A可分为4型
重型α地贫
中晚孕期死胎，孕妇并发重度妊高症， 每例人均误工费和治疗费5万元以上。
重型β地贫 每年须花5万元以上治疗费来维持生命。
中间型α和β地贫
终生贫血，大部分没有正常劳动力，每 例人均年治疗费和生活费5万元以上。
地中海贫血的地域分布
Thalassemia
中国南方不同高发地
区人群携带率 1 % ~ 23%
Hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH)
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人类正常血红蛋白的组成
血红蛋白
血红素
血红蛋白单体
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异常血红蛋白
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地中海贫血
• 疾病简介：临床体征、地域分布 • 分子和细胞病理学机制：致病基因，常见突变，
发病机制 • 临床处置：诊断、治疗和预防