中氮茚类化合物合成新方法的研究
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山 东 化 工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１９年第 ４８卷
中氮茚类化合物合成新方法的研究
洪 毅，周象勤，张 志，李 曦，王少印
（皖南医学院，安徽 芜湖 ２４１０００）
摘要：采用一种新的方法合成中氮茚结构。以 ２－（（叔丁氧基羰基）氧基）（吡啶 －２－基）甲基）丙烯酸甲酯和硝基苯乙烯为原料在温和 条件下（９０℃）进行，无需催化剂参与合成目标化合物中氮茚结构。合成了一系列带有不同取代基的中氮茚化合物。 关键词：硝基苯乙烯；中氮茚；无催化剂 中图分类号：Ｏ６２１．３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１９）１３－００３２－０２
１ 实验部分 １．１ 仪器与试剂
核磁共振仪采用 ＢｒｕｋｅｒＡＶ－３００ＭＨＺ超导核磁共振仪， 以 ＴＭＳ为内标，ＣＤＣｌ３ 为溶剂；ＩＲ仪采用 ＳｈｉｍａｄｚｕＦＴ－８４００ｓ 红外光谱测定仪，使用 ＫＢｒ压片处理；本文所用药品试剂均使 用国产分析纯试剂。
１．２ 合成（以 ３ａ为例）
图 １ 中氮茚 ３ａ的合成
图 ２ 中氮茚产物 ３ａ的 Ｘ－ｒａｙ单晶衍射图 在 ２５ｍＬ的 Ｓｃｈｌｅｎｋ反 应 试 管 中 加 入 丙 烯 酸 甲 酯 １ａ（１
收稿日期：２０１９－０３－１５ 作者简介：洪 毅（１９９４—），男，安徽黄山人，硕士研究生，研究方向：生物有机合成；通讯作者：王少印。
第 １３期
洪 毅，等：中氮茚类化合物合成新方法的研究
中氮茚类化合物是发现于自然界中的具有重要作用的有 机物。从二十世纪八十年代开始就有大量的文献报道中氮茚 及其 衍 生 物 的 抗 痉 挛、消 炎、抗 菌、杀 螨 虫、抗 高 血 压 和 抗 癌 活性［１－２］。
自从 １８９０年 Ａｎｇｅｌｉ发现中氮茚以来，中氮茚的合成引起了 广泛的关注。中氮茚的合成方法很多［３－４］，主要包括：（１）吡啶 叶立德与缺电子的炔烃或者烯烃 １，３－偶极环加成反应。１９６１ 年，Ｂｏｅｋｅｌｈｅｉｄｅ等利用吡啶叶立德和丁炔二酸二甲酯发生 ｌ，３ －偶极环加成反应，再脱氢芳构化合成了中氮茚衍生物。由于 炔烃价格较烯烃昂贵，不容易得到，因此在氧化剂作用下，活泼 烯烃作为亲偶极体合成中氮茚的方法研究得更为广泛。王炳 祥等报道了吡啶类化合物与丙烯腈反应得到盐，再在碱和氧 化剂［Ｃｏｐｙ４（ＨＣｒＯ４）２］（ＴｐＣＤ）作用下与缺电子烯烃进行 １，３ －偶极环加成反应，可以得到中氮茚 －３－酞胺类化合物。接 着活泼烯烃作为亲偶极体合成中氮茚的更多文献被报道。（２） 分子间的缩合反应。１９１２年，Ｓｃｈｏｌｔｚ用 α－甲基吡啶同乙酸酐 反应，首次 合 成 中 氮 茚 的 母 核。 Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ小 组 报 道 了 利 用 Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ缩合，合成 １－乙基 －２－（４＇－苄氧基）苯基中氮 茚。（３）过 渡 金 属 催 化 的 分 子 内 环 化 反 应。 Ｇｅｖｏｒｇｙａｎ小 组 利 用 ＣｕＣｌ在 １３０℃下，２－炔基吡啶经分子内环化、异构化反应得 到 ３－丙基中氮茚。Ｙａｎ小组报道了 ＮａＡｕＣｌ４·２Ｈ２Ｏ催化下，α －吡啶甲醛、胺、炔烃先经过 ３ａ反应生成炔丙基吡啶，再经过分 子内环化合成中氮茚衍生物。（４）过渡金属催化的碳氢活化反 应。碳氢活化以其原子经济性受到化学家的广泛关注，张玉红 小组最近 α－烷基吡啶与 α，β－不饱和羧酸反应，合成中氮茚 衍生物。（５）多组分串联反应。Ｚｏｕ小组用吲哚 －２－甲醛，取 代的甲基溴化物和活泼炔，“一锅法”串联合成取代中氮茚衍生 物。尽管中氮茚衍生物的合成方法很多，但文献中报道的方法 往往需要高温、无水无氧等苛刻的反应条件，昂贵的催化剂，或 者产率低等，使合成中氮茚受到一定的限制。本文介绍了一种 新的方法，使得中氮茚骨架可以在温和条件下以较高的产率合 成，而且本方法无需催化剂帮助。所合成的产物经过１Ｈ ＮＭＲ 和１３ＣＮＭＲ表征。
＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝ ６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｔ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４～５．１３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１６５．８１，１３６．６５，１３２．２７，１２９．０６，１２７．６０， １２７．１０，１２３．６３，１２２．０９，１２０．７２，１１８．１２，１１７．８５，１１２．９１， １０２．３８，５１．７１，３９．３１。
Ａ Ｎｅｗ ＭｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＩｎｄｅｎｅｓ
ＨｏｎｇＹｉ，ＺｈｏｕＸｉａｎｇｑｉｎ，ＺｈａｎｇＺｈｉ，ＬｉＸｉ，ＷａｎｇＳｈａｏｙｉｎ
（ＷａｎｎａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｗｕｈｕ ２４１０００，Ｃｈｉｎａ）
Biblioteka Baidu
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｏｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｍｅｄｉｕｍａｚｉｎｄｅｎｅｂｙａｎｅｗｍｅｔｈｏｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｗｉｔｈ２－（ｕｎｃｌｅｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙｇｅｎｒａｄｉｃａｌｓ）（ｐｙｒｉｄｉｎｅ －２－）ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ（ｍｍａ）ａｎｄｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｅｔｈｙｌｅｎｅａｓｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｓｕｎｄｅｒｍｉｌｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ（９０℃），ｗｉｔｈｏｕｔｃａｔａｌｙｓｔｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔａｒｇｅｔｃｏｍｐｏｕｎｄｓｉｎｎｉｔｒｏｇｅｎｉｎｄｅｎｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ａ ｓｅｒｉｅｓｏｆｉｎｄｅｎｅｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓｗｅｒｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎｉｔｒｏｓｔｙｒｅｎｅ；ｉｎｄｅｎｅ；ｎｏｃａｔａｌｙｓｔ
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ｍｍｏｌ，２９３ｍｇ）、硝基苯乙烯 ２ａ（１ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）和 ５ｍＬ１，２－ 二氯乙烷（ＤＣＥ）作为溶剂，在 ９０℃条件下反应 ２４ｈ后，停止反 应，将溶剂 １，２－二氯乙烷（ＤＣＥ），负压旋干，石油醚 －乙酸乙 酯（５∶１）为 洗 脱 剂，残 留 物 经 硅 胶 柱 色 谱 分 离 得 黄 色 固 体 （图 １），产品 ２６２ｍｇ，产物 ３ａ进行了 Ｘ－ｒａｙ单晶衍射表征如图 ２， 收率 为 ８１％。ＩＲ （ＫＢｒ） ｖ３４１２．１，２９６１．０，１７０５．１，１２４６．０， １２３４．４，７６７．７，７０７．９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３～７．０５（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ
山 东 化 工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１９年第 ４８卷
中氮茚类化合物合成新方法的研究
洪 毅，周象勤，张 志，李 曦，王少印
（皖南医学院，安徽 芜湖 ２４１０００）
摘要：采用一种新的方法合成中氮茚结构。以 ２－（（叔丁氧基羰基）氧基）（吡啶 －２－基）甲基）丙烯酸甲酯和硝基苯乙烯为原料在温和 条件下（９０℃）进行，无需催化剂参与合成目标化合物中氮茚结构。合成了一系列带有不同取代基的中氮茚化合物。 关键词：硝基苯乙烯；中氮茚；无催化剂 中图分类号：Ｏ６２１．３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１９）１３－００３２－０２
１ 实验部分 １．１ 仪器与试剂
核磁共振仪采用 ＢｒｕｋｅｒＡＶ－３００ＭＨＺ超导核磁共振仪， 以 ＴＭＳ为内标，ＣＤＣｌ３ 为溶剂；ＩＲ仪采用 ＳｈｉｍａｄｚｕＦＴ－８４００ｓ 红外光谱测定仪，使用 ＫＢｒ压片处理；本文所用药品试剂均使 用国产分析纯试剂。
１．２ 合成（以 ３ａ为例）
图 １ 中氮茚 ３ａ的合成
图 ２ 中氮茚产物 ３ａ的 Ｘ－ｒａｙ单晶衍射图 在 ２５ｍＬ的 Ｓｃｈｌｅｎｋ反 应 试 管 中 加 入 丙 烯 酸 甲 酯 １ａ（１
收稿日期：２０１９－０３－１５ 作者简介：洪 毅（１９９４—），男，安徽黄山人，硕士研究生，研究方向：生物有机合成；通讯作者：王少印。
第 １３期
洪 毅，等：中氮茚类化合物合成新方法的研究
中氮茚类化合物是发现于自然界中的具有重要作用的有 机物。从二十世纪八十年代开始就有大量的文献报道中氮茚 及其 衍 生 物 的 抗 痉 挛、消 炎、抗 菌、杀 螨 虫、抗 高 血 压 和 抗 癌 活性［１－２］。
自从 １８９０年 Ａｎｇｅｌｉ发现中氮茚以来，中氮茚的合成引起了 广泛的关注。中氮茚的合成方法很多［３－４］，主要包括：（１）吡啶 叶立德与缺电子的炔烃或者烯烃 １，３－偶极环加成反应。１９６１ 年，Ｂｏｅｋｅｌｈｅｉｄｅ等利用吡啶叶立德和丁炔二酸二甲酯发生 ｌ，３ －偶极环加成反应，再脱氢芳构化合成了中氮茚衍生物。由于 炔烃价格较烯烃昂贵，不容易得到，因此在氧化剂作用下，活泼 烯烃作为亲偶极体合成中氮茚的方法研究得更为广泛。王炳 祥等报道了吡啶类化合物与丙烯腈反应得到盐，再在碱和氧 化剂［Ｃｏｐｙ４（ＨＣｒＯ４）２］（ＴｐＣＤ）作用下与缺电子烯烃进行 １，３ －偶极环加成反应，可以得到中氮茚 －３－酞胺类化合物。接 着活泼烯烃作为亲偶极体合成中氮茚的更多文献被报道。（２） 分子间的缩合反应。１９１２年，Ｓｃｈｏｌｔｚ用 α－甲基吡啶同乙酸酐 反应，首次 合 成 中 氮 茚 的 母 核。 Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ小 组 报 道 了 利 用 Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ缩合，合成 １－乙基 －２－（４＇－苄氧基）苯基中氮 茚。（３）过 渡 金 属 催 化 的 分 子 内 环 化 反 应。 Ｇｅｖｏｒｇｙａｎ小 组 利 用 ＣｕＣｌ在 １３０℃下，２－炔基吡啶经分子内环化、异构化反应得 到 ３－丙基中氮茚。Ｙａｎ小组报道了 ＮａＡｕＣｌ４·２Ｈ２Ｏ催化下，α －吡啶甲醛、胺、炔烃先经过 ３ａ反应生成炔丙基吡啶，再经过分 子内环化合成中氮茚衍生物。（４）过渡金属催化的碳氢活化反 应。碳氢活化以其原子经济性受到化学家的广泛关注，张玉红 小组最近 α－烷基吡啶与 α，β－不饱和羧酸反应，合成中氮茚 衍生物。（５）多组分串联反应。Ｚｏｕ小组用吲哚 －２－甲醛，取 代的甲基溴化物和活泼炔，“一锅法”串联合成取代中氮茚衍生 物。尽管中氮茚衍生物的合成方法很多，但文献中报道的方法 往往需要高温、无水无氧等苛刻的反应条件，昂贵的催化剂，或 者产率低等，使合成中氮茚受到一定的限制。本文介绍了一种 新的方法，使得中氮茚骨架可以在温和条件下以较高的产率合 成，而且本方法无需催化剂帮助。所合成的产物经过１Ｈ ＮＭＲ 和１３ＣＮＭＲ表征。
＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝ ６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｔ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４～５．１３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１６５．８１，１３６．６５，１３２．２７，１２９．０６，１２７．６０， １２７．１０，１２３．６３，１２２．０９，１２０．７２，１１８．１２，１１７．８５，１１２．９１， １０２．３８，５１．７１，３９．３１。
Ａ Ｎｅｗ ＭｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＩｎｄｅｎｅｓ
ＨｏｎｇＹｉ，ＺｈｏｕＸｉａｎｇｑｉｎ，ＺｈａｎｇＺｈｉ，ＬｉＸｉ，ＷａｎｇＳｈａｏｙｉｎ
（ＷａｎｎａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｗｕｈｕ ２４１０００，Ｃｈｉｎａ）
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Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｏｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｍｅｄｉｕｍａｚｉｎｄｅｎｅｂｙａｎｅｗｍｅｔｈｏｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｗｉｔｈ２－（ｕｎｃｌｅｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙｇｅｎｒａｄｉｃａｌｓ）（ｐｙｒｉｄｉｎｅ －２－）ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ（ｍｍａ）ａｎｄｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｅｔｈｙｌｅｎｅａｓｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｓｕｎｄｅｒｍｉｌｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ（９０℃），ｗｉｔｈｏｕｔｃａｔａｌｙｓｔｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔａｒｇｅｔｃｏｍｐｏｕｎｄｓｉｎｎｉｔｒｏｇｅｎｉｎｄｅｎｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ａ ｓｅｒｉｅｓｏｆｉｎｄｅｎｅｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓｗｅｒｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎｉｔｒｏｓｔｙｒｅｎｅ；ｉｎｄｅｎｅ；ｎｏｃａｔａｌｙｓｔ
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ｍｍｏｌ，２９３ｍｇ）、硝基苯乙烯 ２ａ（１ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）和 ５ｍＬ１，２－ 二氯乙烷（ＤＣＥ）作为溶剂，在 ９０℃条件下反应 ２４ｈ后，停止反 应，将溶剂 １，２－二氯乙烷（ＤＣＥ），负压旋干，石油醚 －乙酸乙 酯（５∶１）为 洗 脱 剂，残 留 物 经 硅 胶 柱 色 谱 分 离 得 黄 色 固 体 （图 １），产品 ２６２ｍｇ，产物 ３ａ进行了 Ｘ－ｒａｙ单晶衍射表征如图 ２， 收率 为 ８１％。ＩＲ （ＫＢｒ） ｖ３４１２．１，２９６１．０，１７０５．１，１２４６．０， １２３４．４，７６７．７，７０７．９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３～７．０５（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ