化学原料药中试放大ppt课件
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（7）提出“三废”的处理方案；（8）提出整个合成 路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。一般来
说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产 时一致。
化学原料药中试放大
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3.2 FDA于2004年1月公布的关于原料药的 指导原则中对原料药的制造部分要求提供
3.2.1流程图：要求写出进行相关试验的详细 地址；列出关键的过程控制及控制点等
化学原料药中试放大
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化学原料药中试放大
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4.4、反应釜传热面积的调整
对热敏反应或对升温、降温时间要 求苛刻的反应按中试实际情况，如反应 釜釜体传热面积不能满足工艺要求时， 则需用反应釜内置排管或蛇管的方式来 调整传热面，使其尽可能满足相关工艺 的要求。
化学原料药中试放大
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化学原料药中试放大
重要环节；
❖是在模型化的生产设备上（设备的设计
要求和操作原理与生产设备相同）：基 本完成由小试工艺向生产操作规程(草案) 的过渡；
❖确保按操作规程（草案）能始终如一地
生产出预定质量标准的产品/中间体。
化学原料药中试放大
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2、进行中试的条件
❖ 产品的合成路线已确定；
❖ 小试的工艺考察已完成：
❖
各部反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加
❖ 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 ❖ 三废处理的方案及措施能为环保部门所接受； ❖ 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受； ❖ 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。
化学原料药中试放大
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3.1指导原则（第二稿）对化学原料药的中 试放大提出了八项主要任务
（1）考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、 原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否 适合工业化生产；（2）确定所用起始原料、试剂或有 机溶媒的规格或标准；（3）验证小试工艺是否成熟合 理，主要经济指标是否接近生产要求；（4）进一步考 核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取 得基本稳定的数据；（5）根据中试研究资料制订或修 订中间体和成品的质量标准、分析方法；（6）根据原 材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核 算；
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4.5、精制、结晶、分离、干燥等 单元操作设备的选择与确定
设备选择和确定的原则是该设备能满足实施工 艺要求，得到的中间体/产品能符合相应的质量 标准。这一部分设备的选型将在收率、晶型、有 机溶媒残留等方面对质量产生较多的影响。
按FDA相关指导原则的要求下述的任何变动 都要向FDA备案
•原料药制备过程中自最后一个中间体以后制造 过程的任何变化
验的规模至少应为10000片（粒）以上”。 •经重庆会议的讨论，会议一致认为应根据不同药物的特点可分别采用下述
之一为中试规模的要求： •以终产品的批量确定：
•单剂量的10000倍以上 确定各步放大系数 适用于小剂量品 种
•终产品产量达到公斤级 确定各步放大系数 适用于大剂量品 种如头孢类
•以规模化生产设备的要求来确定： •单元反应器体积不小于20立升，但对步骤长的反应对前面的
要求很苛刻，一般不小于50-100倍
化学原料药中试放大
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4.2、设备材质与形式的选择与确定
❖按小试验中对各步单元反应及单元操作的内容
物所进行的腐蚀试验和对传热的要求；
❖选定各单元反应使用的反应釜的材质，如搪玻
璃（氢氟酸、强碱）不锈钢（H2SO4、HCl 酸类）；
❖反应釜或个单元操作所需的热传导的要求，配
ຫໍສະໝຸດ Baidu
料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提
取、分离、结晶、过滤、干燥等）；
❖ 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确
定（晶型、溶残）；
❖ 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定；
❖ 必要的材质腐蚀性试验已经完成；
❖ 已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。
成熟的小试是进行中试/生产的最主要的基础
置相应的接口，选择相应的传热、传质、加热 剂或冷却剂的类型；
❖按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜
和各单元操作的设备如结晶釜的型号。
化学原料药中试放大
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4.3、搅拌器类型及搅拌速度的选择与确定
按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应 特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知， 初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌 对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速（推进式、 涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式）
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4.1、中试阶段的研究内容
确定放大系数
•考虑因素：•制剂规格从μg-g •品种大小 •预计的市场容量及生产规模 •难点： •反应物浓度波动范围极大 ，工艺与设备尚有诸多不确定因素
•特殊反应的要求 •单元反应的放大系数？批对批的放大系数? •中国药典2005版附录（草案）要求“药物制剂如片剂、胶囊剂每批放大试
化学原料药中试放大
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3、中试要实现的目标
通过中试制订产品的生产工艺规程（草案）
（含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制细 则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗）。
❖ 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规
定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量 标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性；
化学原料药的中试放大
化学原料药中试放大学习交流
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1、中试—小型生产模拟试验 药品生产申报的一个重要的基础内容
2、进行中试的条件 3、中试要实现的目标 4、中试的研究内容 5、新技术/设备的应用给中试放大赋予新
的内涵 6、小结
化学原料药中试放大
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1、中试——小型生产模拟试验
❖是从小试验过渡到工业生产必不可少的
3.2.2工艺过程和过程控制的描述 除了详细的工艺操作方法外，还要包含：
•每步反应中所使用的起始原料和中间体的质量 标准 •设备类型（含材质） •母液套用，试剂、溶媒、辅料、中间体、原料 等的回收操作方法
化学原料药中试放大
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3.2.3过程控制：含工艺参数、环境控 制、过程测试、在线试验等
化学原料药中试放大
•可能对原料中的杂质或其物理、化学或生理学 性质有影响的任何变化
化学原料药中试放大
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4.5.1、晶型
凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温 控方式、结晶速率，乃至结晶釜的底部的几 何形状等都应进行研究与验证，以确保中试 产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样 品—临床样品/中试样品在晶型上的一致性。
说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产 时一致。
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3.2 FDA于2004年1月公布的关于原料药的 指导原则中对原料药的制造部分要求提供
3.2.1流程图：要求写出进行相关试验的详细 地址；列出关键的过程控制及控制点等
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4.4、反应釜传热面积的调整
对热敏反应或对升温、降温时间要 求苛刻的反应按中试实际情况，如反应 釜釜体传热面积不能满足工艺要求时， 则需用反应釜内置排管或蛇管的方式来 调整传热面，使其尽可能满足相关工艺 的要求。
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重要环节；
❖是在模型化的生产设备上（设备的设计
要求和操作原理与生产设备相同）：基 本完成由小试工艺向生产操作规程(草案) 的过渡；
❖确保按操作规程（草案）能始终如一地
生产出预定质量标准的产品/中间体。
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2、进行中试的条件
❖ 产品的合成路线已确定；
❖ 小试的工艺考察已完成：
❖
各部反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加
❖ 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 ❖ 三废处理的方案及措施能为环保部门所接受； ❖ 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受； ❖ 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。
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3.1指导原则（第二稿）对化学原料药的中 试放大提出了八项主要任务
（1）考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、 原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否 适合工业化生产；（2）确定所用起始原料、试剂或有 机溶媒的规格或标准；（3）验证小试工艺是否成熟合 理，主要经济指标是否接近生产要求；（4）进一步考 核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取 得基本稳定的数据；（5）根据中试研究资料制订或修 订中间体和成品的质量标准、分析方法；（6）根据原 材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核 算；
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4.5、精制、结晶、分离、干燥等 单元操作设备的选择与确定
设备选择和确定的原则是该设备能满足实施工 艺要求，得到的中间体/产品能符合相应的质量 标准。这一部分设备的选型将在收率、晶型、有 机溶媒残留等方面对质量产生较多的影响。
按FDA相关指导原则的要求下述的任何变动 都要向FDA备案
•原料药制备过程中自最后一个中间体以后制造 过程的任何变化
验的规模至少应为10000片（粒）以上”。 •经重庆会议的讨论，会议一致认为应根据不同药物的特点可分别采用下述
之一为中试规模的要求： •以终产品的批量确定：
•单剂量的10000倍以上 确定各步放大系数 适用于小剂量品 种
•终产品产量达到公斤级 确定各步放大系数 适用于大剂量品 种如头孢类
•以规模化生产设备的要求来确定： •单元反应器体积不小于20立升，但对步骤长的反应对前面的
要求很苛刻，一般不小于50-100倍
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4.2、设备材质与形式的选择与确定
❖按小试验中对各步单元反应及单元操作的内容
物所进行的腐蚀试验和对传热的要求；
❖选定各单元反应使用的反应釜的材质，如搪玻
璃（氢氟酸、强碱）不锈钢（H2SO4、HCl 酸类）；
❖反应釜或个单元操作所需的热传导的要求，配
ຫໍສະໝຸດ Baidu
料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提
取、分离、结晶、过滤、干燥等）；
❖ 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确
定（晶型、溶残）；
❖ 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定；
❖ 必要的材质腐蚀性试验已经完成；
❖ 已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。
成熟的小试是进行中试/生产的最主要的基础
置相应的接口，选择相应的传热、传质、加热 剂或冷却剂的类型；
❖按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜
和各单元操作的设备如结晶釜的型号。
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4.3、搅拌器类型及搅拌速度的选择与确定
按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应 特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知， 初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌 对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速（推进式、 涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式）
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4.1、中试阶段的研究内容
确定放大系数
•考虑因素：•制剂规格从μg-g •品种大小 •预计的市场容量及生产规模 •难点： •反应物浓度波动范围极大 ，工艺与设备尚有诸多不确定因素
•特殊反应的要求 •单元反应的放大系数？批对批的放大系数? •中国药典2005版附录（草案）要求“药物制剂如片剂、胶囊剂每批放大试
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3、中试要实现的目标
通过中试制订产品的生产工艺规程（草案）
（含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制细 则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗）。
❖ 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规
定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量 标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性；
化学原料药的中试放大
化学原料药中试放大学习交流
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1、中试—小型生产模拟试验 药品生产申报的一个重要的基础内容
2、进行中试的条件 3、中试要实现的目标 4、中试的研究内容 5、新技术/设备的应用给中试放大赋予新
的内涵 6、小结
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1、中试——小型生产模拟试验
❖是从小试验过渡到工业生产必不可少的
3.2.2工艺过程和过程控制的描述 除了详细的工艺操作方法外，还要包含：
•每步反应中所使用的起始原料和中间体的质量 标准 •设备类型（含材质） •母液套用，试剂、溶媒、辅料、中间体、原料 等的回收操作方法
化学原料药中试放大
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3.2.3过程控制：含工艺参数、环境控 制、过程测试、在线试验等
化学原料药中试放大
•可能对原料中的杂质或其物理、化学或生理学 性质有影响的任何变化
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4.5.1、晶型
凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温 控方式、结晶速率，乃至结晶釜的底部的几 何形状等都应进行研究与验证，以确保中试 产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样 品—临床样品/中试样品在晶型上的一致性。