流化床技术及国内的应用

流化床技术及国内的应用

从流化床在国内制药工业应用的情况出发，分析了流化床在干燥、制粒、制丸、包衣方面的各自特点，同时也阐明了流化床技术发展方向。

流化床技术的应用较为广泛，其中最为广泛的应用技术为流化床干燥，流化床干燥又称沸腾干燥，使颗粒等物料呈沸腾状态，并在动态下进行热交换。流化床技术因气—固两相大面积接触，其快速传热传质、温度梯度小的特性而被广泛运用于工业生产。然而，制药工业运用流化床技术进行粉(粒)状物料干燥已有数十年的历史，20世纪末，由德国、日本、瑞士引进的流化床一步制粒机为我国固体制剂生产作出了革命性贡献。近年来，流化床技术已溶入至干燥、制粒、药物包衣等领域。

1.流化床干燥机

1.1间隙式流化床

随着制药厂GMP改造工作的开展，带搅拌的流化床干燥机得到广泛的运用。

其特点：(1)床内设置搅拌，避免了死角及“沟流”现象；(2)设备结构简单，成本低，得以快速推广。

缺点：间隙式操作，批处理能力低。同时，对粉尘含量高的干燥操作，过滤器阻力损失大，不能连续操作。

1.2连续式流化床干燥

GMP改造促进了间隙式搅拌流化床的运用，但也在相当程度上将连续式流化床带入了误区，将其定位在清洗死角和交叉污染上，而几乎被遗忘。

连续式流化床却具有间隙式流化床无法比拟的优点：(1)连续进出料，适合大规模生产操作，同使用多台间隙式流化床相比，其无需移动料车，布局面积小；(2)动态下进料，避免了加料引起的压实、结块死角。(3)易于与制粒机、振荡筛、整粒机构成连续生产线，实现封闭操作的物流系统。

随着GMP的深入，连续式设备会得以发展，但需要制药厂、药机工程设计人员向如下方向去深入研究：

(1)湿粒加料，现行的压板加料伴随密封不严的现象，而星形加料未解决对粒的挤压、变形甚至粘连的问题。由此看来，开发密闭性良好的分散加料装置势在必行；

(2)清洗死角的问题，传统的过滤角以圆弧过度，舌形多孔板代替直孔板，不积料视窗应得以贯彻；

(3)CIP方面，在设备可扩展分离室，流化床进风系统设置CIP清洗，避免交叉污染。

2.流化床制粒机

2.1顶喷式流化床制粒机

顶喷式流化床制粒机是目前运用最为广泛的机型，由于它集粉体混合—制粒—干燥于一体，俗称一步制粒机，其工艺已经成熟。

2.1.1目前顶喷式流化床制粒机的差距

但与国外先进技术相比，目前顶喷式流化床制粒机尚存很大的差距，主

要表现在几个方面：

(1)应用推广的偏差。在我国误以为“一步机”就是好，由于欧美药厂所生产的品种单一，生产量大，品种互不交叉，这是我们无法相比的。而国内生产的一步制粒机仅为国外一、二种机型而已，未形成按工艺设计的非标状态。其主要原因是缺乏“中试”手段和对“流态化”技术未从根本上消化吸收，大部分厂商至今尚处于形状模仿状态。

(2)GMP概念。现在一提起一步制粒机的圆形结构就符合GMP，这是药机厂普遍宣传的概念，从某种意义是不完善的。以德国Glatt WSG120同类产品为例，其设备内壁连接平整，分布板快卸清洗，升降圈气密封，国内大部分设备设计制作远未达到。

2.1.2顶喷流化床制粒机研究方向

笔者认为，顶喷流化床制粒机应从如下角度去与国际先进技术接轨：

(1)介质的处理上，室外采风带来的湿度问题必须考虑，中药制剂、泡腾片等对空气介质相对湿度要求严格，进风必须除湿处理。

(2)介质的过滤，目前国内大多流化床制粒机的终端过滤均安放在换热器前，难以确保设计所需的空气洁净度要求，必须选用耐高温的高效或亚高效过滤器，同时应确保进风无短路，并要求加装压差仪监测积尘状态，并应按可拆装式密闭设计。

(3)安全操作：1)静电处理，设备过滤布袋处于高粉尘浓度区域，应选择嵌有导静电纤维丝，并不能因清灰操作折断。同时，各个部件应有效的接地，绝缘零部件必须设置导静电针；2)“跑粉”的拦截，设备中布袋过滤器是易损件，工作时破裂将导致药品被风机抽走，造成损失并污染环境，设置捕集装置，一般可在主机出风口至风机段设置旋风分离器或二级布袋除尘器；3)参数的可追溯性，可重演的工艺参数是cGMP的基本特点，流化床制粒机应考虑：a进风湿度的监测，并可记录打印；b过滤器压差监测，并可记录打印；c进风温度——供液的反馈；d物料温度监测；e布袋过滤器压差——清灰频率的反馈。

2.2连续式造粒设备

德国Glatt公司的Continuous Fluid-bed AT、AG两种机型的连续式造粒设备，均已是成熟的连续流态化设备，并广泛运用于生化制药等行列。

根据国外先进经验和国情，常州佳发制粒干燥设备有限公司首推的LFL 机型是连续进出料造粒机。其特点：(1)连续喷雾，成粒以喷涂方式长大，少粘连，产品为球形；(2)细粉连续返料；(3)出料口设有风选装置，成粒率≥90%。

3.流化床包衣机

3.1顶喷流化床包衣机

用顶喷流化床来进行包衣是流态化工作者梦寐以求的事，这是由于喷雾方式不必约束，容易放大的特点决定的。国内有选用该方式，但技术均不成熟。其包衣时，耗用包材量大，成本高，膜层厚薄不均匀，粘连严重。

笔者就顶喷包衣技术作过一定的研究工作，并成功地设计了1000kg/h 顶喷包衣装置，在用户生产中得到成功运用，其基本要求有：(1)非平衡流态化，标准流态化亦称全混式流化，物料随机运动，不宜用于精确包衣（肠溶、缓控释）。而采用截面非等速流化，促使物料形成规则动态，是顶喷包衣的关键；(2)在喷雾区形成快速运动，衣材雾粒以喷涂方式接触物料而不产生架桥粘连；(3)雾粒在极短的行程喷射至颗粒表面而不产生喷雾干燥。

3.2底喷流化床包衣机

1959年美国Dale. Wurster博士发明底喷包衣机是流态化技术的重大突破，并得名于Wurster系统(如图7所示)，与顶喷一步制粒机相比，国内流化床包衣技术尚属起步阶段，尽管国内亦有近十家制造厂推向市场，但却忽略了包衣精确的工艺重复性和低成本要求，仅定义为“包住”是包衣所不能接受的。

常州市佳发制粒干燥设备有限公司1999年首推底喷包衣机，并获得专利授权，至今已形成150g～1500kg/批的实际运用经验。包衣产品覆盖中药颗粒剂薄膜掩味、防潮、西药胃溶、肠溶、缓控释粒丸、氨基酸类、活性酶及复合肥等，并具备膜材配制、辅料选配初步技能。

Wurster系统所形成的“喷泉”式流态化，使物料具有可述的运行轨迹，雾粒接触每个粒子机会均等，同时粒子表面任一部位亦保证有均等机会与雾粒相遇，所以，物料包衣均匀、衣膜厚度均、包衣增重比低，是目前最为理想的包衣工艺。

喷泉流是由正对较大开孔率的导向筒来形成，但其同时也约束了雾化，单喷嘴工业化放大受到限制，目前要将其放大尚需从以下角度去深入研究：(1)多喷泉流，在同一块分布板上设置多个喷泉，并确保其“包衣柱”一致性；(2)进风均布，流化床空气分布板截面风速严格一致，克服紊流所造成的分布不均；

(3)安全问题，高分子聚合物包衣材料多选用有机溶媒作为介质，操作不安全，设备防爆是一个不容忽视的课题；(4)低成本，薄膜化、低增重比是评价包衣设备的主要指标，同时，由于有机溶剂的使用也大大增加了操作费用，设计尾气溶剂的回收亦是科技工作者所应面对的课题。

3.3侧喷流化床包衣机

侧喷流化床包衣机是将流化床的分布板演变为一个旋转的转盘(如图8所示)，并与床体形成一狭小的环隙，热风由此通过。物料在转盘上由于受离心力、自身重力和热空气的重力作用形成环周的螺旋转运动，从而实现可述的流化状态，因而，侧喷流化床是一种良好的精确包衣设备。

较Wurster系统而言，侧喷流化床的运用受到相当的局限，原因如下：(1)物料物料高度密集区，对微粒包衣时会伴随粘连；(2)通过狭缝的热风量少，因而，喷雾速度较慢，包衣时间较长；(3)因旋转结构的原因，工业化放大困难；

尽管有以上问题，但侧喷流化床它却以如下原因表现出其优越之处：(1)对高剂量药物包衣可采用撒粉放大方式，快速；(2)扩大机型，只需在床体上增加喷嘴的设置，十分便捷。

4.流化床制丸

4.1底喷流化床制丸

底喷制丸流化床表现与Wurster相似，但其设计机理主要依据喷动流态化模型。

其特点：(1)物料形成快速运动，喷涂时不易产生粘连；(2)喷雾不必加于约束，喷液速度快；(3)大风量对流干燥对高剂量药物并要求以溶液、悬浮液喷涂放大制丸操作，具有快速高效。

底喷制丸流化床制丸要点是底喷喷涂放大制丸的技术，关键在于：(1)母粒，以30～40目的蔗糖结晶体或颗粒作为母粒是形成均匀制丸的关键；(2)粘结剂，粘结剂的作用是确保雾粒与母丸接触时良好的铺展、附着，粘度太高会导致母丸粘连，粘连低则出现膜层脱落。