EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》中文译稿

EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》

原文：European Medicines Agency: Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities.

CPMP/SWP/5199/02。EMEA/CHMP/QWP/251344/2006。London, 28 June 2006

摘要

遗传毒性杂质的毒理学评估和原料药中此类杂质的可接受限度确定是一个难题，现有ICHQ3X指南中未充分说明。常用遗传毒性杂质数据库差异很大，而数据库是决定可接受限度评估所用方法的主要因素。当运用已建立的风险评估方法所需资料缺乏时，包括致癌性长期试验资料或提供遗传毒性阈值机制证据的资料等，建议采用毒理学担忧阈值(TTC)所定义的普遍适用方法。对大部分药物，遗传毒性杂质摄入量为1.5µg/天的TTC值时，认为相关的风险可接受(终身癌症风险<1/100000)。根据该阈值，原料药中遗传毒性允许水平可根据预计每日剂量计算得到。短期给药等特定情况下可能有理由提高限度。

1.介绍

在原料药（Q3A，新原料药中的杂质）和药物制剂（Q3B，新药物制剂中的杂质）的指导原则中描述了杂质限度确定的一般概念，将限度确定定义为获得和评价特定水平下单个杂质或特定杂质谱的生物学安全性资料。对于有潜在遗传毒性的杂质，确定可接受剂量水平通常被认为是特别重要的问题，尚未被现有专门指导原则涵盖。

2. 适用范围

本指导原则阐述了如何处理新原料药中遗传毒性杂质的一般框架和实践方法。该指导原则也适用于已有原料药的新申请，如果其合成路线、过程控制和杂质研究尚无法确保不会产生新的或更高含量的遗传毒性杂质（与EU目前批准的相同原料药相比）。该指导原则同样适用于已上市原料药有关合成方面的变更申请。不过，除非有特殊原因，本指导原则不适用于已批准药品。

本文中，将化合物(杂质)归类为遗传毒性物质，一般指在主要着重于检测有直接损伤DNA潜力的DNA反应物质的既定体外或体内遗传毒性试验中有阳性结果。单个体外结果可在充分的后续试验中评估体内相关性。缺乏此类信息的体外遗传毒性物质通常被认为是可能的体内致突变物和致癌物。

3. 法律基础

阅读本指导原则应结合指令2001/83/EC(修订)和所有相关CHMP指南文件，尤其着重于：

杂质检测指导原则：新原料药中的杂质。[Impurities Testing Guideline: Impurities in New Drug Substances (CPMP/ICH/2737/99, ICHQ3A(R))]

新药物制剂中的杂质指南。[Note for Guidance on Impurities in New Drug Products (CPMP/ICH/2738/99, ICHQ3B (R))]

杂质指南：残留溶剂。[Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents

(CPMP/ICH/283/95)]

遗传毒性指南：药物遗传毒性试验管理的特殊方面指南。[Note for Guidance on Genotoxicity: Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals (CPMP/ICH/141/95, ICHS2A)]

遗传毒性指南：药物遗传毒性试验标准组合。[Note for Guidance on Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals (CPMP/ICH/174/95, ICHS2B)]

4.毒理学背景

按目前的管理实践，认为具有（体内）遗传毒性的化合物在任何暴露水平下都有可能对DNA产生损伤，而这种损伤可能引发肿瘤。因此，对于遗传毒性致癌物，应谨慎认为不存在明确的阈值，任何暴露水平都存在风险。

不过，人们逐渐认识到存在产生生物学意义阈值效应的机理，包括遗传毒性事件。对于与非-DNA靶标相互作用的化合物和在与关键靶标得以接触之前就快速解毒的潜在致突变剂，更是如此。这些化合物的管理方法可依据确定关键的未观察到效应水平(NOEL)和采用不确定因子。

即使对于能与DNA分子反应的化合物，由于低剂量下多种保护机制有效运作，将高剂量试验的效应线性外推至极低水平(人类)暴露时也可能不合理。不过，目前极难用实验证明给定致突变剂的遗传毒性存在阈值。因而，缺乏支持遗传毒性化合物存在阈值的适当证据，使得难以确定安全剂量，故有必要采用可接受风险相应暴露水平的概念。

5. 建议

如Q3A指导原则所述，应根据对合成中涉及的化学反应、可能影响新原料药杂质谱的原料中的相关杂质、可能的降解产物的完整科学的评估，鉴别在新原料药合成、纯化和贮存期间最可能出现的实际和可能杂质。此种讨论可限于那些根据涉及的化学反应和条件的信息可合理预测的杂质。应依据已有遗传毒性数据或是否存在可能引起遗传毒性的结构来鉴别潜在遗传毒性杂质。当一个潜在杂质含有可能引起遗传毒性的结构时，应考虑进行杂质遗传毒性试验，尤其是细菌复原突变试验(Dobo et al. 2006, Müller et al. 2006)。尽管按Q3A指导原则，此类试验通常可用含所需控制杂质的原料药实施，但采用分离的杂质进行试验更合适，也是高度推荐的方法。

对于确定遗传毒性致癌物的可接受暴露水平，可能的作用机制和剂量-效应关系的考量是重要环节。根据以上考量，遗传毒性杂质可分为以下两类：

-有充分阈值相关机制证据（实验）的遗传毒性化合物

-无充分阈值相关机制证据（实验）的遗传毒性化合物

5.1 有充分阈值相关机制证据的遗传毒性化合物

可能证明导致非线性或有阈值的剂量-效应关系的遗传毒性机制包括与细胞分裂纺锤体相互作用导致非整倍体、拓扑异构酶抑制、DNA合成抑制、防御机制过度、代谢过度及生理性干扰(如，诱导红细胞生成、高或低体温)。

对于有遗传毒性阈值明确证据的化合物(类别)，可按照Q3C“杂质指南注释：残留溶剂”中对二类溶剂描述的方法确定无可察觉的遗传毒性风险的暴露水平。该方法在大部分相关(动物)实验中采用“不确定因子”(UF)计算由未观察到的起效水平（NOEL）或观察到效应最低水平(LOEL)导出的“允许每日暴露”(PDE)。

5.2 无充分阈值相关机制证据的遗传毒性化合物

对于无阈值机制的遗传毒性杂质的可接受性评估应包括药学和毒理学评价。总之，如果杂质无法避免，药学方面的控制应遵循“合理可行的最低限量”(ALARP原则)。经药学评估认为符合ALARP原则的水平，应再从毒理学角度评估其可接受性(见决策树和下文)。

5.2.1药学方面评估

申请中应提供有潜在遗传毒性的杂质的专项讨论，作为对杂质全面讨论(见Q3A(R))的一部分。

应根据现有处方选择和技术提供拟用处方和制备工艺的基本原理。申请者应在合成工艺和杂质研究部分分析所有的化学物质，包括用到的试剂、中间体、副产物，已知遗传毒性和